C момента появления информации о том, что действие статинов у больных, имеющих повышенный риск инфаркта миокарда или инсульта, увеличивает продолжительность жизни, вопрос о выборе наиболее эффективного и безопасного средства из этой группы стал весьма актуальным. Поводом для настоящей статьи стали публикация результатов во многом уникального исследования PROVE-IT, а также данные, полученные в исследовании REVERSAL.
Многообразие статинов
К настоящему времени разработано достаточно большое число различных статинов. До стадии клинического применения дошли ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин и розувастатин. Церивастатин отозван по соображениям безопасности. Эти лекарства ингибируют 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктаза), снижая синтез мевалоната и, соответственно, всех веществ, синтезируемых с его участием. В основе действия статинов лежит их взаимодействие с активным центром фермента. Наиболее очевидным и легкорегистрируемым результатом является снижение синтеза холестерина (ХС). Все статины имеют в своем составе структуру, напоминающую ГМГ-КоА, однако более массивную и гидрофобную. В то же время, у представителей этой группы лекарств имеются и существенные различия.
Статины по структуре делят на 2 класса. К первому из них относятся правастатин и симвастатин. В их составе, кроме структуры, подобной ГМГ-КоА, содержится декалиновое кольцо. Розувастатин, аторвастатин, церивастатин и флувастатин относятся ко второму класссу, имеют в своем составе фторфенильную и метилэтильную группы [1].
Ловастатин, симвастатин и правастатин – вещества, первоначально выделенные из Aspergillus terreus, при этом ловастатин – естественный продукт (дериват мевинивой кислоты), тогда как симвастатин и правастатин – частично модифицированные. Аторвастатин, флувастатин, церивастатин и розувастатин – полностью синтетические лекарства.
Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами, остальные статины представляют собой активно действующие формы.
Два сравниваемых статина имеют ряд существенных отличий в фармакокинетике (см. табл.). Правастатин – самый гидрофильный из статинов и существенно гидрофильнее аторвастатина.
Тот факт, что аторвастатин (как и большинство остальных статинов) метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, свидетельствует о том, что при совместном применении его с другими лекарствами, метаболизируемыми этим цитохромом (циклоспорин, эритромицмин и т. п.), риск побочных эффектов может возрастать. С участием CYP3A4 метаболизируется около 47 % наиболее часто используемых лекарственных средств.
Правастатин
На сегодняшний день одним из наиболее изученных статинов является правастатин (дериват нафтален-гептановой кислоты). В 2003 г. были опубликованы результаты 28 исследований, в которых участвовали 57 тыс. пациентов. По этому показателю правастатин превосходит только симвастатин, в исследованиях которого приняли участие более 78 тыс. человек.
Среди исследований эффективности правастатина, проведенных у больных ИБС с высоким риском неблагоприятного исхода, наиболее значимым представляется исследование LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease), в которое были включены 9014 больных в возрасте 31–75 лет [2]. При этом у 5754 пациентов поводом для включения был перенесенный инфаркт миокарда, у 3260 – нестабильная стенокардия. Правастатин в дозе 40 мг применяли в сравнении с плацебо. Средний срок наблюдения составил 6,1 лет. Основным результатом исследования было снижение в группе лечения риска смерти от ИБС на 24 % (р < 0,001) и общей смертности на 22 % (р < 0,001). Также в группе правастатина ниже была частота нефатального инфаркта миокарда, инсульта и меньше потребность в реваскуляризации. Действие правастатина регистрировали как у больных, перенесших инфаркт миокарда, так и включенных в исследование в связи с нестабильной стенокардией (рис. 1).
В исследовании Ishikava К и соавт. [3], опубликованном в 2003 г., обнаружено, что под действием правастатина через 6 месяцев достоверно умень-шается объем атеросклеротической бляшки, измеренный в ходе трехмерного внутрисосудистого ультразвукового исследования. Степень уменьшения объема бляшки достоверно коррелировала с изменениями в уровне липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и не коррелировала с изменениями в уровне липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) или общего ХС.
Аторвастатин
Аторвастатин достоверно в большей степени снижает уровень ЛПНП. Это полностью синтетический статин – дериватом пиролл-гептановой кислоты. По сравнению с симвастатином и правастатином данный препарат изучен несколько меньше. Наибольший резонанс вызвали данные, показавшие, что действие аторвастатина может наступать достаточно быстро. Наиболее показательными оказались результаты исследования MIRACL.
В исследовании MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) изучали эффективность аторвастатина, по сравнению с плацебо, у больных, перенесших острый коронарный синдром (инфаркт миокарда без зубца Q, крупноочаговый инфаркт миокарда или эпизод нестабильной стенокардии). Всего в исследовании участвовали 3086 больных, средний возраст которых составил 65 ± 12 лет [4]. Больных наблюдали в течение 16 недель. В результате было установлено, что частота развития так называемой суммарной конечной точки (смерть, нефатальный инфаркт миокарда, остановка сердца с реанимационными мероприятиями, повторная госпитализация в связи рецидивом ишемии) в группе аторвастатина ниже – 14,8 против 17,4 % в группе плацебо, причем достоверность различия оказалась относительно невысокой: р = 0,048. Снижение риска повторной госпитализации по поводу рецидивирующей ишемии было более значимым: р = 0,02. Частота инсультов в группе аторваститна снижалась на 50 %. Однако риск смерти, нефатального инфаркта или остановки сердца за время исследования достоверно не уменьшался. Уровень ХС ЛПНП под действием аторвастатина статистически значимо падал на 40 % (с 3,3 до 1,9 ммоль/л). Кроме того, на фоне приема аторвастастатина отмечено значимое снижение провоспалительных маркеров (С-реактивный белок, сывороточный амилоид типа А). С-реактивный белок на фоне применения аторвастатина к 16 неделе лечения снизился на 85 % и был на 34 % меньше, чем в группе плацебо [5].В группе аторвастатина отмечено достоверно более частое возрастание уровня трансаминаз (2,5 против 0,6 %, р < 0,001).
Таким образом, к 2000 г., несмотря на то что аторвастатин продемонстрировал более выраженное гиполипидемическое действие, число преимуществ, среди которых можно отметить потенциально меньшее взаимодействие с другими лекарствами, большую гидрофильность и значительное число контролируемых исследований, у правастатина было больше. Назрела необходимость сопоставить действие различных статинов, что и было реализовано в двух исследованиях, о которых пойдет речь ниже.
Исследование REVERSAL
Исследование REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering)проводили с целью сопоставить действие 40 мг правастатина и 80 мг аторвастатина в сутки на динамику коронарного атеросклероза [6]. С июня 1999 по сентябрь 2001 г. из 2163 скринированных больных были рандомизированы и получили исследуемые препараты 654 пациента. В окончательный анализ вошли 502 больных (249 – в группу правастатина и 253 – в группу аторвастатина), которым удалось выполнить внутрисосудистое УЗИ удовлетворительного качества исходно и через 18 месяцев терапии исследуемыми препаратами. Основным оцениваемым параметром была динамика объема коронарной атеромы в течение исследования. Исходный уровень ЛПНП в обеих группах составлял 150,2 мг/дл (3,89 моль/л). В группе леченных правастатином он снизился до 110 мг/дл (2,85 ммоль/л) и до 79 мг/дл (2,09 ммоль/л) в группе леченных аторвастатином. Достоверность различий в динамике липидов оказалась высокодостоверной (р < 0,001). Различным было и действие статинов на уровень С-реактивного белка. На фоне приема правастатина уровень С-реактивного белка снизился на 5,2 %, а на фоне применения аторвастатина – на 36,4 % (р < 0,001).
Степень изменения объема атеромы была достоверно меньшей на фоне лечения аторвастатином (р = 0,02). В ходе применения правастатина атеросклеротическое поражение прогрессировало (на 2,7 %; р = 0,001), тогда как в группе аторвастатина за тот же период прогресса не было.
Отличие результатов исследования REVERSAL от работы Ishikava К и соавт. [3] можно объяснить, по меньшей мере, 3 причинами. Во-первых, работа, цитированная в разделе, посвященном правастатину, была выполнена на небольшом числе больных; во-вторых, срок лечения правастатином в ней достаточно небольшой (всего 6 месяцев против 18 в исследовании REVERSAL); наконец, в-третьих, работа выполнена в Японии, а, как известно, японцы обладают существенно большей чувствительностью к терапии статинами.
Исследование PROVЕ-IT – TIMI-22
Исследование PROV-IT – TIMI-22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) проводили с целью сопоставить 2 режима назначения статинов (а по сути, сопоставить 2 лекарства, назначаемые в максимальных дозировках) [7]. В качестве препарата, приводящего к “стандартному” снижению уровня ЛПНП ниже 100 мг/дл (2,59 ммоль/л), был использован правастатин в дозе 40 мг/сут. В качестве лекарства для более интенсивного снижения уровня ЛПНП – до 70 мг/дл (1,81 ммоль/л) – использовали аторвастатин.
С ноября 2000 по декабрь 2001 г. в исследование были рандомизированы 4162 больных (мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет), госпитализированных по поводу острого коронарного синдрома (как с подъемом сегмента ST, так и без него), либо перенесших эпизод нестабильной стенокардии высокого риска в течение 10 дней до включения. На момент рандомизации уровень общего ХС не должен был превышать 240 мг/дл (6,21 ммоль/л), если больные до этого не получали статины. Если статины ранее назначались, уровень ОХ не должен был превышать 200 мг/дл (5,18 ммоль/л). Пациентов, ранее получавших статины в дозе 80 мг, а также получавших лекарства, метаболизируемые CYP3А4, в исследование не включали.
По поводу острого коронарного синдрома больные получали все необходимое лечение, включавшее ацетилсалициловую кислоту, клопидогрель и варфарин. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы лечения аторастатином (80 мг/сут) или правастатином (40 мг/сут). Кроме того, в этом же исследовании изучали эффективность месячного курса антибактериального препарата гатифлоксацина (результаты этой части протокола пока не опубликованы). Больных наблюдали через 30 дней после включения, затем каждые 4 месяца до августа–сентября 2003 г., когда был проведен заключительный визит. Срок наблюдения составил 18–36 месяцев (в среднем – 24). После того как было зафиксировано 925 конечных точек, исследование остановили.
Конечными точками в исследовании были смерть от любых причин; инфаркт миокарда, документированная нестабильная стенокардия, потребовавшая госпитализации; реваскуляризация (ангиопластика или аортокоронарное шунтирование), проведенная позднее, чем через 30 дней после рандомизации; инсульт.
Всего в группу правастатина были включены 2063 больных, в группу аторвастатина – 2099. Группы были полностью сопоставимы по всем основным клиническим характеристикам, за исключением частоты встречаемости периферического атеросклероза, который чаще отмечался среди больных, включенных в группу правастатина (р = 0,03).
С 30 дня исследования между группами отмечено достоверное различие в уровне ЛПНП (рис. 2). В течение исследования в группе леченных правастатином в среднем достигался уровень ЛПНП, равный 95 мг/дл (2,46 ммоль/л), а в группе аторвастатина – 62 мг/дл (1,60 ммоль/л); различия между группами по степени снижения ЛПНП оказались высокодостоверными (р < 0,001). У больных, ранее получавших статины, на фоне приема правастатина уровень ЛПНП дополнительно не снижался, тогда как на фоне аторвастатина он дополнительно снизился на 32 %. Среди больных, ранее не принимавших статины, уровень ЛПНП при лечении правастатином и аторвастатином снизился на 22 и 51 % соответственно. Уровень ХС ЛПВП в группе правастатина возрастал в большей степени (на 8,1 против 6,5 %; р < 0,001).
Также отмечено достоверное снижение уровня С-реактивного белка с 12,3 мг/л в обеих группах до 2,1 мг/л в группе правастатина и до 1,3 мг/л в группе аторвастатина. Различия в степени снижения СРБ оказались высокодостоверными.
Основной результат исследования состоял в том, что на фоне терапии аторвастатином частота развития первичных конечных точек на 16 % ниже, чем в группе правастатина (р = 0,005). При этом в группе правастатина частота развития неблагоприятных исходов в течение 2 лет наблюдения составила 26,3 %, а в группе аторвастатина – 22,4 % (рис. 3).
Различия между группами стали отмечаться на 30 день лечения и сохранялись на всем протяжении исследования (рис. 4).
Если вычленить из суммарного риска отдельные конечные точки, то на фоне лечения аторвастатином достоверно меньшими были частота развития нестабильной стенокардии, требовавшей госпитализации (на 29 %; р = 0,02), а также необходимость в проведении реваскуляризации (на 14 %; р = 0,04). Снижение риска (хотя статистически и незначимое) отмечалось в отношении риска смерти от любых причин (на 28 %; р = 0,07) и суммарной конечной точки – смерть + инфаркт миокарда – на 18 % (р = 0,06). Инсульт в обеих группах встречался редко, и значимого различия в отношении его получено не было.
Наиболее очевидными преимущества аторвастатина оказались у больных с исходным уровнем ЛПНП более 125 мг/дл (снижение риска на 34 %), тогда как у пациентов с исходным уровнем ЛПНП риск первичных конечных точек уменьшался только на 7 % (р = 0,02). Кроме того, более выраженным преимущество аторвастатина было у больных, ранее статины не получавших.
Ценность полученных в исследовании PROVE-IT данных заключается и в том, что проводила его компания-производитель правастатина, специалисты которой имели достаточно оснований рассчитывать на совершенно другие результаты. Главная гипотеза, лежавшая в основе протокола, состояла в предположении об отсутствии различий между двумя лекарствами, несмотря на различную выраженность их действия на липиды.
Итак, следует констатировать, что мы, наконец, от сопоставлений с плацебо перешли к прямому сравнению эффективности и безопасности статинов. Значение уже полученных результатов складывается из нескольких моментов.
В опубликованном недавно исследовании HPS [8] специально определяли чувствительность к приему стандартной дозы симвастатина. Оказалось, что этот показатель варьируется в широких пределах, и у 1/3 больных после 6 недель терапии симвастатином в дозе 40 мг уровень ЛПНП снизился менее чем на 38 % от исходного уровня, еще у 1/3 – на 38–48 %, а у остальных – более чем на 48 %. В то же время, различий по степени влияния на риск неблагоприятных исходов в этих трех группах отмечено не было. Таким образом, на повестку дня был поставлен вопрос о том, можно ли по степени снижения уровня ЛПНП предсказать эффект статина в отношении твердых конечных точек. Исследование PROVE-IT, кажется, отвечает на этот вопрос положительно. Однако не следует забывать, что в данном протоколе сравнивали не две дозировки одного и того же статина, а два разных лекарства.
Важное значение имеет вопрос, можно ли экстраполировать данные такого сопоставления на другие статины. Этот в первую очередь касается розувастатина – препарата, приводящего к еще более выраженному снижению проатерогенных фракций липопротеидов крови. На наш взгляд, оснований для этого пока нет. Прежде всего, необходимо убедиться в аналогичной безопасности других статинов при таком же снижении уровня ЛПНП. Кроме того, прямые сопоставления необходимы и для того, чтобы окончательно ответить на вопрос, зависит ли эффект от препарата или только от степени воздействия на холестериновый обмен.
Хотя в исследовании PROVE-IT лучший эффект получен при применении препарата, имеющего более выраженное гиполипидемическое действие, исключить тот факт, что более высокая эффективность аторвастатина может быть обусловлена чем-то иным, не представляется возможным. Действительно, блокируя ГМГ-КоА-редуктазу длительнее, чем большинство других статинов, аторвастатин на больший срок снижает синтез мевалоната и, соответственно, всех продуктов, в синтезе которых принимает участие это вещество. Иными словами, и остальные последствия блокады синтеза мевалоната при применении аторвастатина более выраженны.
Получить ответ на вопрос о значимости гиполипидемического эффекта в действии статинов можно было бы, сопоставив в аналогичном протоколе эффективность аторвастатина и комбинации симвастатина (или другого статина) с эзетимибом. Эта комбинация приводит к выраженному снижению уровня ЛПНП, однако механизм такого снижения обусловлен не только уменьшением синтеза мевалоната, но и блокадой обратного всасывания ХС в тонком кишечнике. Одинаковая эффективность этих вмешательств свидетельствовала бы в пользу того, что основным механизмом действия статинов является именно снижение уровня ЛПНП, а все остальное – лишь побочные эффекты, не имеющие клинического значения.
Серьезным является вопрос о применимости данных рассмотренных исследований в повседневной практике. Согласно их результатам, интенсивную терапию статинами при остром коронарном синдроме у поступивших в стационар больных нужно начинать как можно раньше. К сожалению, в нашей стране применять эти данные можно с весьма существенными ограничениями. Во-первых, доступность инвазивных вмешательств у нас весьма ограничена, тогда как до 60 % больных, включенных в PROVE-IT, были подвергнуты такому вмешательству до начала исследования. В нашей популяции многие больные просто не доживут до реализации благоприятного действия статинов. Во-вторых, применение дозировки аторвастатина в 80 мг ограничено отсутствием в России соответствующей лекарственной формы.
Нельзя не остановиться еще на одном моменте. Данные, полученные в исследовании PROVE-IT, имеют отношение к пациентам с наиболее высоким риском развития неблагоприятного исхода ИБС – больным, только что перенесшим обострение ИБС. Таким образом, сделан очередной шаг в выборе оптимальной стратегии ведения больных, перенесших инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию.
