Мы, кажется, становимся свидетелями беспрецедентной борьбы за лидерство среди антибактериальных средств эмпирического выбора для лечения инфекций дыхательных путей, развернувшейся в последние годы между бета-лактамными антибиотиками и макролидами. Инициированная критическими замечаниями ведущих ученых в адрес макролидов [1], подкрепленная данными о нарастающей резистентности к ним основных бактериальных патогенов [2,3], умело использованная фирмами-производителями бета-лактамов эта борьба уже не может оставить равнодушной медицинскую общественность, так как она перешла в плоскость принятия решений в отношении лечения синуситов, отитов, обострений хронического бронхита и нетяжелых внебольничных пневмоний [4]. В ряде рекомендаций, опубликованных отечественными специалистами, выдвигается тезис, согласно которому макролиды могут быть лишь альтернативой бета-лактамам в случае их непереносимости или должны назначаться в случаях, когда предполагается наличие внутриклеточно расположенных возбудителей [5,6]. Некоторое преуменьшение значения макролидов в терапии респираторных инфекций может быть и справедливо для таких препаратов, как эритромицин, но кажется неоправданным по отношению к азитромицину, о чем свидетельствуют результаты многих исследований и на наш собственный достаточно большой опыт применения Сумамеда [7-9]. Это делает необходимым проведение объективного анализа имеющихся на сегодняшний день научных данных по указанной проблематике, на основании которого мы попытаемся сделать свои выводы.
Согласно данным различных авторов, бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей занимают ведущее место среди всех диагностируемых инфекционных процессов [10,11]. До настоящего времени все еще высока смертность от пневмоний, обусловленная не только их поздней диагностикой, но и неадекватным лечением [12,13]. Вместе с тем следует признать, что имеются объективные трудности при терапии таких больных. В частности, в обычных условиях практически невозможно провести быструю микробиологическую диагностику. У 30% больных кашель имеет непродуктивный характер, что делает затруднительным получение мокроты для исследования, имеются сложности в разграничении патогенных и резидентных возбудителей. В то же время наилучшие результаты достигаются при возможно раннем начале антимикробной терапии, желательно, – в течение нескольких часов от манифестации заболевания [14].
Учитывая вышеуказанные (далеко не все) сложности выбора антибиотика для лечения, можно утверждать, что назначаться должны, в первую очередь, препараты, максимально соответствующие инфекции по спектру противомикробного действия, и с учетом локализации процесса. Одними из таковых (при инфекциях дыхательных путей) являются макролидные антибиотики. К их числу относится традиционно используемый по этим показаниям в нашей стране азитромицин (Сумамед) – 15-членный азалид, отличающийся от других макролидов активностью в отношении актуальных респираторных патогенов и необычными фармакокинетическими свойствами.
Общими патогенами внебольничных пневмоний, инфекций верхних дыхательных путей и среднего уха считаются пневмококк, гемофильная палочка, моракселла; в последнее время все более актуальным становится вопрос о роли микоплазм, легионелл, хламидофил и др. [15]. Азитромицин обладает высокой бактериологической активностью в отношении пневмококков и гемофильной палочки [8,16]. Он создает высокие концентрации в инфицированных тканях (в т.ч. в легких, миндалинах, жидкости максиллярных синусов), намного превышающие его содержание в крови. Азитромицин связывается со структурами микробной клетки, ответственными за синтез белка – 50S субъединицей рибосом. Обладая большим объемом распределения (более 200 л/кг), он активно проникает через мембраны эукариотических клеток, пораженных внутриклеточными микробами [17]. В то же время хорошо известно, что бета-лактамы не способны проникать внутрь клеток и поэтому неактивны в отношении ряда респираторных патогенов. Следовательно, азитромицин в этом отношении имеет более широкий спектр действия, по сравнению с любым пенициллином или цефалоспорином.
Рассмотрим ключевой вопрос – резистентность пневмококков к макролидам. Если механизм их резистентности к бета-лактамам связан с модификацией пенициллин-связывающих белков и формированием эффлюкса, то к макролидам пневмококк становится резистентным при метилировании аденина в рибосомальной РНК (ermAM-штаммы) и в результате того же самого эффлюкса (mefE-штаммы) [18]. Не исключено, что неоднократно обнаруживаемая корреляция между устойчивостью этого микроорганизма к пенициллину и макролидам во многом определяется именно эффлюксом. В этом убеждают данные канадских исследователей [19,20]. Они обнаружили, что уменьшение потребления пенициллинов, ко-тримоксазола и доксициклина снизило число нечувствительных к макролидам mefE-штаммов пневмококка, причем уровень применения макролидов при этом возрос в течение 5 лет почти на 25%. Существуют и иные мнения относительно параллелизма между потреблением макролидов и увеличением резистентности к ним [21]. В любом случае установлено, что азитромицин проявляет самую высокую активность среди всех макролидов в отношении mefE-штаммов пневмококка, что позволяет во многих случаях преодолевать резистентность [22].
Первым антибиотиком-макролидом стал эритромицин, который используется в клинической практике с начала 50-х гг. прошлого века. Однако низкая стабильность в кислой среде желудка, вариабельность всасывания, низкая биодоступность при высокой частоте побочных реакций, необходимость многократного назначения в течение суток и отсутствие влияния на гемофильную палочку делают его все менее привлекательным для широкой эмпирической антибиотикотерапии респираторных инфекций.
Вышеперечисленные недостатки были устранены при создании макролидов более поздних поколений, в частности, азитромицина. По данным многочисленных исследований, он обладает не только оптимальными фармакокинетическими свойствами, но и проявляет сопоставимую с бета-лактамами и другими антибиотиками своего класса клиническую эффективность, а в некоторых случаях превосходит их. Как и все макролиды, азитромицин проникает внутрь нейтрофилов, активирует их фагоцитирующую активность и переносится этими клетками в очаг инфекции [23]. Поэтому его концентрация в тканях в десятки раз выше, чем в плазме крови. После приема препарата в суточной дозе 500 мг в течение 3 дней терапевтический уровень концентраций сохраняется в течение последующих 5-7 дней. Подобная кумуляция азитромицина в организме создает предпосылки для максимально короткого курса лечения (3 дня) при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей [24,25]. Можно утверждать, что при 3-дневном приеме Сумамеда фактическое лечение продолжается в течение 10 дней – всего периода сохранения бактерицидных концентраций препарата в тканях. Создание столь высокого уровня азитромицина в тканях не только обеспечивает выраженный бактерицидный эффект, но и способствует проявлению так называемого постантибиотического действия. Чувствительность микроорганизмов к макролидам in vitro всегда несколько меньше, чем in vivo, что определяется их внутриклеточной фармакокинетикой, накоплением в лизосомах фагоцитов, активацией защитных свойств последних. Интересно отметить, что высвобождение азитромицина из фагоцитарного “депо” происходит только в присутствии инфекционного фактора, что делает этот антибиотик безопасным для неинфицированных клеток тканей больного и существенно расширяет возможности его применения в педиатрии, где существуют наиболее жесткие критерии отбора противомикробных средств для терапевтического применения.
Детализированный мета-анализ клинических исследований азитромицина при различных инфекциях позволяет считать, что при лечении респираторных инфекций у взрослых и детей не следует оттеснять этот антибиотик на второй план [26,27].
Эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей подтверждена в 29 крупных рандомизированных исследованиях, включавших 5901 больного, в т.ч. 762 детей. Спектр заболеваний – внебольничная пневмония (рис. 1), обострение хронического бронхита. В качестве препаратов сравнения использовались макролиды, пенициллины (ко-амоксиклав, амоксициллин), цефалоспорины и фторхинолоны. Эффективность азитромицина оказалась сопоставимой с эффективностью препаратов сравнения. Однако, если азитромицин применялся в течение 3-5 дней, то остальные антибиотики – 10-дневным курсом. При этом азитромицин лучше переносился, особенно в отношении воздействия на функции желудочно-кишечного тракта. Было также показано, что этот антибиотик эффективен в качестве средства профилактики при вспышках бронхолегочных инфекций в организованных коллективах (профилактическое действие распространялось на пневмококковую, микоплазменную и хламидийную инфекции). По профилактическому эффекту азитромицин достоверно превосходил бета-лактамы и плацебо.
Эффективность азитромицина при инфекциях верхних дыхательных путей убедительно продемонстрирована в контролируемых исследованиях, включавших более 7 тыс. пациентов, в т.ч. детей различного возраста [28] (рис. 2). При остром синусите (n = 1061) азитромицин обнаружил высокую эффективность, сопоставимую с ко-амоксиклавом. Это тем более важно, потому что ко-амоксиклав является одним из базовых средств для лечения указанного заболевания. Его клиническая эффективность, по данным фармакоэпидемиологического исследования, проведенного в Санкт-Петербурге (n =300), выше, чем у ампициллина, эритромицина, мидекамицина, спирамицина и других антибиотиков [29]. При сравнении эффективности и эрадикационных возможностей ко-амоксиклава и азитромицина нами получены практически тождественные результаты, однако частота побочных эффектов и стоимость лечения были несколько выше при использовании пенициллина. Важно отметить, что после применения азитромицина рецидивы заболевания не отмечаются в течение, по крайней мере, полугода, чего нельзя сказать о других макролидах. Фармакоэкономические расчеты, проведенные нами, свидетельствуют о том, что некоторые макролиды, формально имеющие меньшую, чем азитромицин, стоимость, на поверку оказываются более дорогостоящими из-за дополнительных затрат на лечение рецидивов [30]. К тому же они недостаточно эффективны при лечении рецидивов заболевания, тогда как азитромицин оказывает терапевтический эффект в подавляющем большинстве случаев [31]. Минимизация стоимости лечения, безусловно, важна, однако немаловажно и то, что при лечении азитромицином больным проводится меньше пункционных вмешательств. Особенно актуально это для педиатрической практики, где врачебные манипуляции могут нанести ущерб психическому состоянию ребенка.
В 8 исследованиях, включавших 2735 детей с острым средним отитом, клинические и бактериологические результаты лечения азитромицином и препаратами сравнения в целом были сопоставимы, но азитромицин обеспечивал более быстрый эффект, оценивавшийся по редукции клинических признаков заболевания [26]. Сопоставление профилактического эффекта азитромицина (один раз в неделю) и амоксициллина (ежедневно) при рецидивирующем среднем отите у детей (назначение в течение нескольких месяцев) демонстрирует полную тождественность полученных результатов. Однако, с точки зрения удобства антибиотикопрофилактики для больного ребенка, преимущества значительно реже принимаемого азитромицина совершенно очевидны.
Можно согласиться с первенством пенициллинов при лечении стрептококкового тонзиллофарингита, поскольку пока не обнаружено штаммов пиогенного стрептококка, устойчивого к их действию, а резистентность к макролидам у этого возбудителя в некоторых случаях имеется. Тем не менее, азитромицин также демонстрирует высокую клиническую эффективность и надежность при лечении этого заболевания при минимуме нежелательных реакций. В 8 контролируемых исследованиях (n = 1757) азитромицин действовал не менее эффективно, чем пенициллины и другие макролиды. Поэтому при аллергии на бета-лактамы он может быть средством выбора при стрептококковом поражении миндалин.
Амбулаторное и стационарное лечение азитромицином может быть проведено у больных различного возраста, а также у лиц из “групп риска” по развитию инфекций – беременных, пациентов с ослабленным иммунитетом, сахарным диабетом и др. Пожилые больные, имеющие, как правило, несколько хронических заболеваний, нуждаются в постоянной медикаментозной поддержке. При развитии у них инфекционного процесса врач должен учитывать возможность конкурентных взаимодействий между регулярно принимаемыми лекарствами и назначаемыми антибиотиками. Азитромицин, метаболизирующийся в печени без участия системы микросомального окисления, не оказывает влияния на фармакокинетику большинства лекарственных препаратов в отличие, например, от кларитромицина [32]. Воздерживаться от его назначения следует лишь при выраженных нарушениях функций печени. Азитромицин редко вызывают аллергию, что особенно четко проявляется при сравнении его по этому показателю с бета-лактамами. Он может быть с успехом применен при острых инфекциях у больных с бронхиальной астмой и другими заболеваниями аллергической природы [33].
Таким образом, можно сделать вывод о том, что азитромицин не следует списывать со счетов как одно из средств первого ряда в эмпирической антибиотикотерапии инфекций респираторного тракта. Он не должен конкурировать с эффективными аминопенициллинами и, тем более, подменяться ими. У врача должна быть возможность рассматривать альтернативные варианты лечения, исходя из собственных представлений о тактике лечения (основанных на стандартах или руководствах по ведению больных с соответствующей патологией), а также фармакоэкономических предпосылок и возможностей соблюдения больным врачебных рекомендаций. С нашей точки зрения, которую мы уже высказывали ранее [34], азитромицин создает наиболее благоприятные условия для наиболее полного выполнения предписанного режима дозирования. Следует, по-видимому, не конкурировать за место на фармацевтическом рынке, а чаще задумываться над вопросом, как обеспечить возможность приобретения для медицинских нужд высококачественных, надежных и безопасных антибиотиков, к числу которых относятся современные бета-лактамы и азитромицин. Это позволит достичь:
- выздоровления с хорошими отдаленными результатами;
- экономии материальных ресурсов, которые не будут тратиться на коррекцию осложнений, полученных в результате применения некачественных лекарств;
- уменьшения общественных затрат на компенсационные выплаты в связи с наступлением нетрудоспособности, обусловленной как основным заболеванием, так и проблемами, связанными с нерациональным использованием антибиотиков;
- повышения престижа врачебной профессии, поскольку терапевтический эффект будет достигнут у большинства больных, что, в итоге, формирует доверие к врачу и его программе лечения.
;){kind=link}
;){kind=link}