В современном мире депрессия относится к числу наиболее широко распространенных патологий. Согласно данным эпидемиологического исследования National Comorbidity Survey (1994), примерно 17 % американцев страдали депрессивными расстройствами на протяжении жизни, а 10 % испытывали эпизод депрессии в последние 12 месяцев [1, 2]. Среди женщин распространенность депрессии достигает 21,3 % [1]. У лиц, страдающих хроническими заболеваниями, депрессия встречается чаще, чем у населения в целом. Среди больных соматического профиля частота депрессий достигает 22–33 % и превышает частоту артериальной гипертензии (АГ) [3].
Большие депрессивные расстройства встречаются у 15–23 % пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [4, 5]. Риск развития депрессии особенно высок у лиц, недавно перенесших инфаркт миокарда (ИМ), а также страдающих коронарной болезнью сердца (КБС), кардиомиопатией и сердечной недостаточностью (СН) [4–7]. В острый период ИМ симптомы депрессии отмечаются у 65 % больных, причем у 15–22 % из них развиваются большие депрессивные расстройства [8]. В течение 18–24 месяцев после перенесенного ИМ симптомы депрессии выявляются у каждого четвертого пациента [5]. Депрессия разной степени тяжести наблюдается примерно у 30 % госпитализированных больных с КБС [9].
В свою очередь, депрессия является независимым фактором риска развития ИМ и приводит к снижению порога желудочковых аритмий [10]. У пациентов, страдающих депрессией, повышена вероятность возникновения КБС и смерти от кардиальных причин [11, 12].
Депрессия ассоциируется с увеличением частоты осложнений и летальности у кардиологических больных [1]. Диагноз больших депрессивных расстройств у больных ИМ перед выпиской из больницы является предиктором значительного (более чем 4-кратного) увеличения риска смерти от кардиальных причин [11]. Согласно данным мета-анализа 22 клинических исследований, депрессия в постинфарктном периоде в 2–2,5 раза повышает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов [13], а смертность в течение 6 месяцев после перенесенного ИМ у пациентов с депрессией в 3,5 раза превышает таковую у больных без депрессии [11].
Депрессия сопряжена с повышенным риском летальных исходов и при других кардиоваскулярных заболеваниях, в частности КБС и СН [4, 12, 14–16].
Патофизиологические механизмы, лежащие в основе высокой частоты депрессии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не известны. Высказывалось предположение, что значительное число случаев депрессивных расстройств у кардиологических пациентов обусловлено применением бета-адреноблокаторов, однако ухудшение настроения, вызываемое препаратами этой группы, как правило, выражено не столь сильно, чтобы подпадать под категорию депрессий [11]. Депрессия является побочным эффектом и ряда других лекарственных средств (табл. 1).
Лекарственный анамнез может играть важную роль в развитии депрессии у лиц, перенесших ИМ или коронарное шунтирование [17, 18]. К факторам риска развития депрессии в постинфарктном периоде относятся также тяжелые сопутствующие соматические заболевания, наличие депрессии в анамнезе и тип личности А [19].
Увеличение заболеваемости и смертности под влиянием депрессии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями диктует императивную необходимость ее лечения. В мета-анализе 37 клинических исследований показано, что ослабление симптомов депрессии, наряду со снижением других факторов риска, приводит к уменьшению кардиальной смертности у больных инфарктом миокарда на 34 % и снижению частоты повторных инфарктов на 29 % [20]. Однако при разработке плана лечения депрессивного пациента с заболеванием сердца клиницисту следует тщательно взвешивать соотношение риск/польза любого вмешательства [21]. При этом выбор антидепрессантов осложняется тем, что многие из них могут вызывать кардиоваскулярные побочные эффекты, такие как ортостатическая гипотензия, гипертензия и нарушение сердечной проводимости (табл. 2). Кроме того, при выборе лечения следует учитывать клинически значимые лекарственные взаимодействия (табл. 3).
К сожалению, количество клинических исследований, специально посвященных изучению безопасности антидепрессантов у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, ограничено, а проведенные исследования, как правило, включали небольшое число пациентов (табл. 3–5).
Антидепрессанты принято подразделять на препараты первого поколения, к которым относятся лекарственные средства трициклической структуры и ингибиторы МАО, и современные препараты II–III поколения.
Антидепрессанты I поколения
Препараты трициклической структуры являются наиболее хорошо изученной группой антидепрессантов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (табл. 3). Их действие на сердечную ткань сходно с таковым антиаритмических средств I класса А (хинидиноподобные препараты). Блокируя натриевые каналы, трициклические препараты замедляют внутрижелудочковую проводимость, что в случае передозировки может привести к летальным исходам [39]. Нарушение сердечной проводимости ведет к уменьшению частоты преждевременных желудочковых сокращений, обусловливая антиаритмический эффект этих препаратов [40, 41].
Помимо натриевых каналов, трициклические антидепрессанты ингибируют IKr-быстродействующий компонент калиевых каналов в миоцитах [42, 43]. Это вызывает удлинение интервала QT, что предрасполагает к развитию желудочковой аритмии по типу пируэта (torsades de pointes), однако, как правило, чрезмерное удлинение QT наблюдается лишь при одновременном применении трициклических антидепрессантов с препаратами, также увеличивающими указанный интервал.
Накапливаясь в миокарде, трициклические антидепрессанты могут значительно изменять проводимость и сократимость. В частности, они способны вызывать атриовентрикулярную блокаду I и II степени, асистолию и внезапную сердечную смерть [44]. У большинства пациентов, принимающих эти препараты, развивается синусная тахикардия вследствие увеличения концентраций норадреналина в сыворотке крови [24]. Примерно в 20 % случаев наблюдается ортостатическая гипотензия, обусловленная сочетанием центрального и периферического антиадренергического действия и непосредственного угнетающего влияния на миокард [45]. Особенно опасна ортостатическая гипотензия у пациентов пожилого возраста, так как на фоне персистирующей рефлекторной тахикардии у них может развиться ишемия миокарда.
Результаты небольших клинических исследований, в которых трициклические антидепрессанты применялись на протяжении 1–4 недель, свидетельствуют об относительной безопасности кратковременного лечения депрессии препаратами этой группы у пациентов с КБС, СН и ранее перенесенным ИМ. Основным побочным эффектом трициклических антидепрессантов в этих исследованиях была ортостатическая гипотензия, которая наиболее часто развивалась у больных с исходным постуральным снижением АД более чем на 10–15 мм рт. ст. Риск ортостатической гипотензии был также повышен у пациентов, получавших антигипертензивные препараты [10].
Ортостатическая гипотензия зарегистрирована при применении всех трициклических антидепрессантов. Ее связывают с наличием у этих препаратов a-адреноблокирующего эффекта [10]. По данным клинических исследований, среди трициклических препаратов ортостатический эффект наименее выражен у нортриптилина.
До получения результатов исследования the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) [46], в котором было показано значительное повышение смертности под влиянием антиаритмических препаратов I класса, использование трициклических антидепрессантов у больных КБС считалось безопасным. В настоящее время предполагают, что при применении трициклических антидепрессантов у этой категории больных существует тот же риск, что и при использовании морицизина [47]. В последние годы появляется все больше данных о том, что у пациентов с КБС трициклические антидепрессанты могут повышать риск заболеваемости и смертности [48, 49]. При применении достаточно высоких доз (эквивалентных более чем 100 мг амитриптилина) препаратов этой группы повышается риск внезапной кардиальной смерти [50].
Таким образом, на основании имеющихся в настоящее время данных можно сформулировать некоторые рекомендации по применению трициклических антидепрессантов у кардиологических больных. Их использования следует избегать у пациентов с КБС, а также у больных со склонностью к ортостатической гипотонии. Пациентам, получающим антигипертензивные препараты, трициклические антидепрессанты следует назначать с осторожностью. Препараты этой группы не должны применяться длительно, а также в дозах, эквивалентных более чем 100 мг амитриптилина. При лечении трициклическими антидепрессантами необходимо тщательно мониторировать АД и ЭКГ.
Антидепрессанты II поколения
К антидепрессантам II поколения относят амоксапин, мапротилин, тразодон и бупропион [10]. Среди них в клинических исследованиях изучены только два последних препарата (табл. 4).
Тразодон является атипичным антидепрессантом, широко применяемым для лечения аффективных расстройств. Механизм его действия связан с блокадой обратного захвата серотонина, однако по силе этого эффекта он уступает селективным ингибиторам. Тразодон не оказывает стимулирующего действия на катехоламины, что является его преимуществом у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями по сравнению с трициклическими антидепрессантами.
Тразодон был оценен в 6-недельном проспективном обсервационном исследовании, включавшем 46 депрессивных пациентов (средний возраст 57,6 года) с различной кардиоваскулярной патологией (табл. 3) [30]. Результаты исследования позволяют считать, что тразодон не вызывает выраженных кардиоваскулярных побочных эффектов. Однако предполагают, что он может увеличивать частоту преждевременных желудочковых сокращений. Кроме того, тразодон оказывает достаточно выраженный седативный эффект, что ограничивает его прием в дневное время суток.
Показано, что в высоких дозах тразодон может блокировать калиевые каналы HERG в миокарде [51]. Этот эффект может стать причиной сердечных аритмий. Сообщения об аритмиях, связанных с применением тразодона, неоднократно поступали в регуляторные органы разных стран [51].
Бупропион является моноциклическим антидепрессантом, структурно сходным с амфетамином. Его механизм действия окончательно не установлен. Считают, что антидепрессивный эффект препарата обусловлен стимуляцией катехоламинов [10]. Кроме того, он оказывает слабое ингибирующее действие на обратный захват норадреналина и дофамина. Стимуляция выброса катехоламинов может способствовать повышению концентрации норадреналина в крови и, вследствие этого, повышению АД, увеличению ЧСС. Симпатомиметическая активность обусловливает и положительный инотропный эффект препарата.
Изучение бупропиона проводилось в двух небольших клинических исследованиях у пожилых больных (средний возраст 69 лет) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (табл. 3). Их результаты позволяют считать, что у пациентов с нарушением функции левого желудочка бупропион превосходит по безопасности имипрамин. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с исходной АГ.
Бупропион превосходит нортриптилин по широте терапевтического действия, включая кардиоваскулярные эффекты, что особенно важно для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [52]. Препарат может повышать АД в положении лежа, однако не вызывает клинически значимых нарушений сердечной проводимости и желудочковых аритмий, не влияет на ЧСС, редко вызывает ортостатическую АГ. В клиническом исследовании у кардиологических больных побочные эффекты, включая обострение АГ, явились причиной отмены препарата у 14 % пациентов [53]. В Нидерландский центр фармаконадзора поступило 22 сообщения о боли в груди при применении бупропиона с целью прекращения курения, однако происхождение боли остается неясным [54].
Число проведенных исследований антидепрессантов II поколения слишком ограничено и не позволяет в полной мере оценить их безопасность у кардиологических больных. В настоящее время их нельзя рассматривать в качестве более безопасной альтернативы трициклическим антидепрессантам. При лечении препаратами II поколения, так же как и I поколения, рекомендуется мониторировать АД и ЭКГ [10].
Антидепрессанты III поколения
Среди препаратов III поколения наиболее хорошо изучены 3 селективных ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) – пароксетин, флуоксетин и серталин (табл. 6). Сравнение пароксетина с нортриптилином проводилось в двойном слепом рандомизированном исследовании у пациентов (n = 81) c депрессией и КБС [33]. Препараты не отличались между собой по антидепрессивной активности, однако лечение нортриптилином ассоциировалось с более высокой частотой кардиальных осложнений, включая серьезные.
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n = 54) была показана эффективность и безопасность флуоксетина у пациентов с депрессией, перенесших ИМ [35]. У больных, получавших флуоксетин, отмечалось снижение частоты повторных госпитализаций. Таким образом, было показано, что, устраняя депрессию, флуоксетин может снизить риск заболеваемости и смертности в постинфарктном периоде. Исследователи рекомендовали применение флуоксетина для лечения депрессии начиная с 3 месяца после острого ИМ.
В открытом сравнительном исследовании с нортриптилином у пожилых пациентов с СН, нарушениями проводимости и/или желудочковыми аритмиями флуоксетин при применении в дозе 60 мг/кг в течение 7 недель достоверно снижал ЧСС, повышал систолическое АД в положении лежа и фракцию выброса левого желудочка, но не влиял на сердечную проводимость, не вызывал ортостатическую гипотензию и желудочковые аритмии [34]. Нежелательные сердечно-сосудистые эффекты флуоксетина зарегистрированы у 4 % пациентов против 20 % при применении нортриптилина.
Другой СИОЗС сертралин был изучен в многоцентровом открытом пилотном исследовании The Sertraline Anti-Depressant Heart Attack Trial (SADHAT) [36], в котором участвовали 26 пациентов с ИМ. Сертралин не вызывал значимых изменений ЧСС, АД, продолжительности интервалов PR, QRS и QTc, не влиял на фракцию выброса левого желудочка. Исследователи пришли к заключению, что сертралин является эффективным и безопасным антидепрессантом для пациентов, перенесших ИМ.
Продолжением SADHAT стало исследование The Sertraline Antidepressant Heart Randomized Trial (SADHART) [37]. В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании принимали участие 369 пациентов (средний возраст 57,1 года) с большими депрессивными расстройствами и острым ИМ (294 пациента) или нестабильной стенокардией (75 пациентов). Результаты исследования подтвердили эффективность и безопасность сертралина, в т. ч. тенденцию к снижению смертности при его применении. Однако для окончательного решения вопроса о влиянии сертралина на смертность больных ИМ и стенокардией было рекомендовано проведение более крупных исследований.
Показано, что у пациентов с депрессией повышается активность тромбоцитов [55, 56], поэтому благоприятный эффект СИОЗС в постинфарктном периоде может быть, по крайней мере частично, обусловлен их антитромбоцитарным действием [57]. Высвобождение серотонина из активированных тромбоцитов приводит к усилению их агрегации, которая, в свою очередь, предрасполагает к развитию инфаркта миокарда [58].
СИОЗС угнетают захват серотонина тромбоцитами [59, 60], истощают запасы серотонина в кровяных пластинках [61], блокируют внутриклеточную мобилизацию кальция [62] и увеличивают время кровотечения [36, 63]. Снижение активности тромбоцитов под влиянием СИОЗС было показано у больных КБС [64].
Серталин приводил к угнетению взаимодействия тромбоцитов и эндотелия у больных депрессией, перенесших острое коронарное событие, несмотря на сопутствующее применение антитромбоцитарных препаратов аспирина и клопидогреля [65]. Атипичный антидепрессант миртазапин, механизм действия которого связан с угнетением обратного захвата серотонина и норадреналина, в исследовании, включавшем 25 пациентов, вызывал недостоверное снижение активности тромбоцитов и уровня серотонина в них [58].
Антитромбоцитарное действие антидепрессантов III поколения может обусловливать их профилактический эффект в отношении ИМ. Снижение риска развития острого ИМ у лиц, принимавших СИОЗС, было показано в исследовании типа случай-контроль, включавшем более 3500 пациентов [66]. Снижение риска ИМ под влиянием антидепрессантов у пациентов с сердечной патологией продемонстрировано и в фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном датскими учеными [67].
Таким образом, СИОЗС оказались безопаснее трициклических препаратов у пациентов с различными кардиальными заболеваниями, в т. ч. КБС, нарушениями сердечной проводимости и дисфункцией левого желудочка. Они не вызывали ортостатической гипотензии, практически не влияли на внутрижелудочковую проводимость и интервал QT. В отличие от препаратов I поколения они не обладают аритмогенными свойствами и в клинических исследованиях не влияли на ЭКГ. Более того, можно предположить наличие у пароксетина, флуоксетина и сертралина кардиопротективного действия. Однако предположение о большей безопасности СИОЗС по сравнению с антидепрессантами других групп требует подтверждения в более крупных рандомизированных клинических исследованиях.
На основании имеющихся на сегодняшний день данных доказательной медицины пациентам с КБС, не перенесшим ИМ, можно рекомендовать пароксетин или сертралин [10]. Больным, перенесшим ИМ, можно назначать флуоксетин или сертралин, однако предпочтение в связи с лучшим профилем побочных эффектов следует отдавать последнему препарату [10]. Пациентам с СН можно назначать флуоксетин и сертралин, однако и у этой категории больных сертралин имеет преимущество, так как не влияет на фракцию выброса левого желудочка [10]. Профиль побочных эффектов и потенциальных лекарственных взаимодействий в сочетании с данными клинических исследований позволяет считать наиболее безопасными антидепрессантами для больных с заболеваниями сердца сертралин, пароксетин и флуоксетин.
