Псориатический артрит (ПА) относится к основным воспалительным заболеваниям суставов и позвоночника и является типичным представителем серонегативных спондилоартритов. Это заболевание, ассоциированное с псориазом, характеризуется хроническим системным прогрессирующим течением с преимущественной локализацией патологического процесса в тканях опорно-двигательного аппарата, включая костную ткань и энтезы. Такая локализация патологического процесса создает клиническое своеобразие ПА, проявляющееся развитием деструктивного артрита, сакроилиита и спондилита с формированием синдесмофитов и параспинальных оссификатов, параартикулярных явлений, дактилита, периоститов, различных типов костной деструкции, прежде всего внутрисуставного остеолиза [1]. По широте различных проявлений суставной синдром при ПА не имеет себе равных среди других нозологических форм.
Распространенность ПА в популяции колеблется от 0,056 до 0,28 % [3], а в некоторых регионах она составляет 1,00 %. Что же касается заболеваемости, то она варьируется в пределах от 3 до 23 случаев на 100 тыс. человек. По тяжести течения и исходам ПА не уступает ревматоидному артриту [4, 5]. По данным Sokoll К.В. и соавт., инвалидизация и степень нарушения качества жизни при ПА такие же, как и при ревматоидном артрите [6]. Осложненный псориаз характеризуется увеличением смертности по сравнению с популяционной (у мужчин – на 59, у женщин – на 65 %) [7]. Основными причинами летальных исходов являются метаболические нарушения и вызванные ими обструктивные заболевания сосудов сердца и мозга, хроническая почечная недостаточность как следствие амилоидой нефропатии, болезни системы дыхания, злокачественные опухоли, а также осложнения проводимой терапии. Следует отметить и огромные социально-экономические потери, которые несет общество в связи с этим заболеванием. Так, в США в 1997 г. только прямые затраты, связанные с псориазом и ПА, составили 650 млн долл. [8].
Клинические проявления ПА
Основными параметрами патологического процесса при ПА являются клинико-анатомические варианты суставного синдрома, характер течения заболевания и характер псориаза. Первостепенное значение принадлежит вариантам суставного синдрома (дистальный, моноолигоартритический, полиартритический, остеолитический и спондилоартритический), которые диагностируются по преобладанию того или иного симптомокомплекса в клинической картине заболевания. Помимо основных вариантов при ПА выделяют особые варианты суставного синдрома. К ним относятся синдром SAPHO (Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis), изолированный энтезит, синдром передней грудной клетки, онихо-пахидермопериостит, спондилодисцит, хронический мультифокальный рецидивирующий остеомиелит [2]. Определение в каждом конкретном случае клинико-анатомического варианта суставного синдрома, характера течения заболевания и его воспалительной активности, функциональной способности опорно-двигательного аппарата наряду с учетом особенностей системных проявлений и кожного синдрома является основой для проведения дифференцированной терапии этого заболевания. Представленные параметры патологического процесса определяют объем и содержание необходимых лечебных мероприятий при осложненном псориазе, а точками приложения медикаментозной терапии являются хронический синовит пролиферативного типа, сакроилиит и анкилозирующий спондилит, распространенная энтезопатия, остит, дерматит, висцериты (аортит, кардит, гепатопатия, хронический гломерулонефрит и амилоидоз), воспалительные заболевания глаз.
Патогенез ПА
В патогенезе ПА и его клинической презентации принимают участие различные факторы, как врожденные, так и приобретенные. Хорошо известно значение антигенов большого комплекса гистосовместимости, MICA и CARD, предрасполагающих к развитию как псориаза, так и ПА. В развитии осложненного псориаза доля генетических факторов составляет 60 %, а приобретенных – 40 %. В патогенезе ПА помимо генетических факторов принимают участие внешнесредовые (инфекция, травма, стресс), сосудистые (ангиопоэтины, трансформирующий фактор роста-b, металлопротеиназы) и, конечно, иммунологические факторы. Патогенетической основой этого заболевания является активация клеточного и в меньшей степени гуморального иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью. Иммунные нарушения проявляются гиперпродукцией циркулирующих иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулин (Ig) A, поликлональной гаммапатией, преобладанием СD8+ Т-лимфоцитов в пораженных синовии, коже и воспаленных энтезах. В покровном и подпокровном слоях синовиальной оболочки обнаруживают фиксированные иммуноглобулины и комплемент; синовиальная оболочка инфильтрирована иммунокомпетентными клетками; в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке отмечается высокий уровень провоспалительных цитокинов. Важную роль при этом играет дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов [9–11].
При осложненном псориазе наблюдается преобладание провоспалительных цитокинов в биологических средах и тканях организма, в частности в очагах псориаза, синовиальной оболочке, энтезах, синовиальной жидкости и крови. При этом заболевании наблюдается корреляция активности воспалительного процесса с содержанием цитокинов. Показано, что экспрессия провоспалительных цитокинов в синовиальной оболочке, включая фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), интерлейкин-2 (ИЛ-2), интерферон-g и особенно
ИЛ-10 при ПА выше, чем при ревматоидном артрите [9]. ФНО-a принимает непосредственное участие в развитии кожного псориаза, вызывая активацию Т-лимфоцитов, воспалительную инфильтрацию и пролиферацию кератиноцитов в очагах поражения.
Роль ФНО-a в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний
В каскаде провоспалительных цитокинов ключевое значение имеет ФНО-a, который обладает воспалительной и иммунорегуляторной активностью. Этот цитокин синтезируется моноцитами, макрофагами и Т-клетками и обладает широким спектром биологических эффектов. Он повышает экспрессию клеточных и сосудистых молекул адгезии-1, участвующих в миграции лимфоцитов в зону воспаления, активирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов, стимулирует синтез простагландинов, лейкотриенов, оксида азота и матриксных металлопротеиназ, в частности коллагеназы, стромелизина и желатиназы. Этот цитокин путем активации факторов транскрипции (прежде всего ядерного фактора kВ) регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-g и провоспалительные хемокины (ИЛ-8 или RANTES – Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted), а также других медиаторов воспаления. Кроме того, воздействуя на гепатоциты, он регулирует острофазовый ответ, повышая содержание С-реактивного (СРБ) и других острофазовых белков. ФНО-a индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток. Он принимает активное участие в костном ремоделировании, усиливая RANKL-зависимый остеокластогенез, и, возможно, ответствен за развитие внутрисуставного остеолиза у больных ПА. Подавление синтеза ФНО-a ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментального артрита.
Таким образом, ФНО-a оказывает следующие биологические эффекты [9–14]:
- экспрессирует клеточные и сосудистые молекулы адгезии эндотелиальными клетками и лейкоцитами;
- активирует ядерный фактор транскрипции kB;
- индуцирует провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, интерферон-g);
- увеличивает миграцию лейкоцитов за счет увеличения проницаемости эндотелия;
- активирует нейтрофилы и эозинофилы;
- стимулирует синтез простагландинов и лейкотриенов;
- активирует пролиферацию фибробластов и синовиоцитов;
- стимулирует синтез металлопротеиназ;
- тормозит синтез тканевых ингибиторов металлопротеиназ;
- индуцирует синтез свободных кислородных радикалов;
- индуцирует образование в печени белков острой фазы (СРБ, серомукоида, a1-антитрипсина);
- стимулирует симптомы эндотоксемии (лихорадку, похудание, лейкоцитоз);
- индуцирует экспрессию HLA (human leucocyte antigens) II класса на нейтрофилах;
- тормозит апоптоз воспалительных клеток.
Биологические агенты – ингибиторы ФНО-a
Признание важной роли ФНО-a в патогенезе иммуновоспалительных заболеваний привело к разработке моноклональных антител, направленных на ингибицию этого цитокина. Их характеризует высокая специфичность, что обеспечивает селективное действие на определенные звенья патогенеза иммуновоспалительных заболеваний и минимальное влияние на физиологические механизмы функционирования иммунной системы [13]. Эти свойства позволяют существенно снизить риск побочных эффектов при применении иммуноактивных препаратов.
Из ингибиторов ФНО-a наибольшее распространение получили этанерсепт, инфликсимаб и адалимумаб. Этанерсепт (Эмбрел) является синтетическим протеином, состоящим из экстрацеллюлярной части связанного с поверхностью клетки рецептора ФНО р75 и Fc-фрагмента молекулы IgG. При введении его в организм (препарат вводится подкожно по 25 мг 2 раза в неделю) он связывается со свободным ФНО-a и лимфотоксином-a, блокируя активацию рецепторов ФНО-a. Что касается инфликсимаба (Ремикейд, Sсhering-Plough), то он представляет собой IgG1 химерные моноклональные антитела, которые на 75 % состоят из человеческого белка и на 25 % – из мышиного [15]. Эти антитела, полученные генноинженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связываются с ФНО-a и тем самым инактивируют его провоспалительную активность. Для нейтрализации антител к вводимому чужеродному белку терапию инфликсимабом при ревматоидном артрите обычно проводят в комбинации с метотрексатом или лефлуномидом. Адалимумаб (Хумира) представляет собой полностью гуманизированные моноклональные антитела.
Применение биологических агентов в лечении ПА
Эффективность применения этанерсепта у больных ПА показана в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором 60 больных активным ПА получали этот препарат или плацебо в течение 12 недель [16]. Этанерсепт вводили в стандартной дозе. Спустя 12 недель индекс тяжести и распространенности псориаза (PASI – Psoriatic Area and Severity Index) снизился до 46 % в основной группе и до 9 % – в контрольной. К концу наблюдения у 23 % больных полностью разрешились экссудативные явления в пораженных суставах, причем 87 % пациентов, получавших этанерсепт, соответствовали критериям ответа на терапию PsARC (Psoriasis Arthritis Response Criteria) по сравнению с 23 % из группы плацебо. За тот же период процент пациентов с терапевтическим эффектом на этанерсепт по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR), а именно АСR20, ACR50 и AСR70, составил 73, 50 и 13, соответственно (в контрольной группе только 13, 3 и 0).
Другое большое многоцентровое исследование этанерсепта включало 205 больных ПА, половина из которых были резистентны к предшествующей терапии метотрексатом. Оценивали не только симптом-, но и болезнь-модифицирующий эффекты препарата [17]. Первая часть исследования, продолжавшаяся 6 месяцев, была плацебо-контролируемой, а вторая – открытой, при этом длительность терапии составляла 24 месяца. Спустя 3 месяца от начала лечения положительный ответ, соответствующий АСR20, был выявлен у 59 % больных, получающих этанерсепт, и только у 15 % в группе плацебо, а по критериям PsARC – у 72 и 31 % соответственно. Достоверно улучшилось и качество жизни, оцениваемое по показателю HAQ (Health Assessment Questionnaire). Но наиболее интересной стороной этого исследования была оценка рентгенологического прогрессирования заболевания по методу Шарпа. У больных контрольной группы прогрессирование костной и хрящевой деструкции достоверно превышало аналогичный показатель, имевший место в основной группе. Двухлетний период лечения не привел к нарастанию рентгенологической симптоматики внутрисуставного остеолиза и периоститов.
Монотерапия этанерсептом также демонстрирует высокую эффективность у больных резистентным ПА [18]. Препарат назначали по 25 мг два раза в неделю в течение 26 недель. Всего в исследование было включено 20 больных. К концу лечения число болезненных и воспаленных суставов уменьшилось на 89 и 85 % соответственно. У 8 больных артрит полностью разрешился, а улучшение качества жизни по показателю НАQ имело место более чем в 70 % наблюдений.
Более широкое применение как при ПА, так и при кожном псориазе получил другой биологический агент – инфликсимаб. При ПА его рекомендуют применять по 5 мг/кг, хотя терапевтический эффект наблюдается и при назначении 3 мг/кг. При этом заболевании целесообразность применения инфликсимаба с метотрексатом остается спорной, и большинство авторов полагают, что он может применяться в качестве монотерапии. Это обстоятельство вызывает несомненный интерес, т. к. метотрексат при ревматоидном артрите выполняет роль ингибитора формирования антител к инфликсимабу и, соответственно, предупреждает развитие вторичной неэффективности при применении антицитокинового препарата. Другой особенностью такой терапии является более выраженное антивоспалительное действие инфликсимаба именно при ПА по сравнению с ревматоидным артритом, сопоставимое с эффективностью при анкилозирующем спондилоартрите. Следует отметить, что полную или частичную ремиссию ПА удается достигнуть за менее короткий период лечения, чем в случае ревматоидного артрита.
Chaudhari U. и соавт. провели первое многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности монотерапии инфликсимабом у 33 больных со среднетяжелым и тяжелым течением вульгарного псориаза, торпидного к локальным кортикостероидам [19]. Всего больные получали 3 инфузии инфликсимаба (исходно, через 2 и 6 недель). После проведенного лечения больных продолжали наблюдать еще в течение 26 недель. К 10-й неделе хороший и отличный эффект, вплоть до полного разрешения кожных высыпаний, был получен у 82 % больных, принимавших инфликсимаб в дозе 5 мг/кг, у 91 % – 10 мг/кг и только у 18 % – в группе плацебо. За тот же период средние показатели индекса PASI достоверно снизились по сравнению с плацебо (р < 0,0003), что наблюдалось уже через 2 недели после первой инфузии инфликсимаба. К концу наблюдения у 55 % больных сохранялось снижение PASI на 50, у остальных – на 75 %. В этом исследовании монотерапия инфликсимабом обеспечивала выраженный и быстрый клинический эффект.
Убедительные результаты, свидетельствующие о высокой терапевтической активности инфликсимаба, получены при лечении ПА. В нескольких открытых испытаниях продемонстрировано заметное снижение активности воспаления у больных, которые получали инфликсимаб в дозе 3–5 мг/кг на 0-й, 2-й и 6-й неделях терапии. В ряде исследований наблюдался значительный (“драматический”) результат уже в течение 7 дней после первой инфузии инфликсимаба [20]. При ретроспективном 12-месячном наблюдении за больными, у которых после трех инфузий инфликсимаба была достигнута полная или частичная клинико-лабораторная ремиссия, сохранявшаяся в течение всего периода наблюдения.
Наиболее интересным представляется многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование IMPACT (The Infliхimab Multinational Psoriatic Arthritis Controlled Trial) [21]. Эффективность применения инфликсимаба была оценена у 102 больных активным ПА, имеющих 5 и более воспаленных суставов, а также один из следующих признаков: СОЭ (скорость оседания эритроцитов) более 28 мм/ч, уровень СРБ более 15 мг/л и утреннюю скованность более 45 минут. Длительность терапии составляла 50 недель. Первые 16 недель исследование было двойным слепым, а затем до конца – открытым. В основной группе на фоне лечения инфликсимабом критериев АСR20, АCR50 и АCR70 достигли 69, 49 и 29 % больных соответственно, а во второй – 8, 0 и 0 %. К концу 4-го месяца терапии улучшение по критериям PsACR отмечено у 75 % пациентов в группе инфликсимаба и 21 % больных в группе плацебо. Причем этот показатель оставался таким же до конца исследования. DAS (disease activity score) 28 снизился на 46 % при лечении инфликсимабом и на 2,8 % при применении плацебо (р < 0,001).
Инфликсимаб активно влиял не только на основные проявления ПА – синовит и дерматит, но и на другие проявления заболевания. Так, к 50-й неделе число пациентов с дактилитом и энтезопатиями достоверно снизилось (р < 0,001 и < 0, 016 соответственно). Это обстоятельство имеет большое значение, тем более что некоторыми авторами рассматривается с позиций генерализованной энтезопатии. Существенной динамике подвергся и кожный синдром. Положительная динамика индекса PASI в основной группе наблюдалась у 80,7 % больных, в то время как в контрольной этот показатель, напротив, ухудшился у 36 %. Интересно, что результаты терапии статистически не отличались у больных, которые получали инфликсимаб в качестве монотерапии или в сочетании с метотрексатом.
В исследовании IMPACT II лечение инфликсимабом получали 200 больных ПА, которые прекратили терапию метотрексатом, но продолжали принимать какой-либо другой болезнь-модифицирующий препарат [22]. Давность ПА в среднем составляла 5,5 лет. Все больные были рандомизированы на две группы. Больные основной группы принимали инфликсимаб, контрольной – плацебо. Длительность терапии равнялась двум годам. На 14-й неделе терапии АСR20 и РАSI75 составили 58 и 64 % в основной группе и 11 и 2 % соответственно в контрольной. Через 2 года непрерывной терапии 77 % больных основной группы соответствовали критериям PsARC (в контрольной – только 27 %). У 87 % пациентов, леченных инфликсимабом, наблюдалось существенное снижение индекса PASI. Эти данные свидетельствуют о высокой эффективности терапии инфликсимабом в плане подавления основных синдромов ПА, хотя и не всегда разрешение кожного синдрома ассоциировалось со снижением воспалительной активности в суставах. Побочные эффекты, зарегистрированные в этом исследовании, были аналогичны наблюдавшимся при лечении инфликсимабом больных ревматоидным артритом.
Инфликсимаб обладает терапевтическим потенциалом и у больных ПА, рефрактерных к проводимой терапии нестероидными противовоспалительными средствами в высоких дозах, кортикостероидами или болезнь-модифицирующими препаратами. Salvarani C. и соавт. [23] провели 30-недельное лечение инфликсимабом в дозе 3 мг/кг больных ПА. Все больные были резистентными к ранее проводимой терапии преднизолоном (в дозе d 7,5 мг/сут), а также к одному или более базисному противовоспалительному средству (метотрексату, циклоспорину, сульфасалазину, соли золота). Спустя 2 недели от начала лечения 67 % больных соответствовали критериям АCR20 и ACR50. К этому периоду статистически значимой динамике подверглись такие показатели, как число болезненных и воспаленных суставов, интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале, глобальная оценка активности болезни пациентом и врачом, функциональные индексы НАQ и Dougados, а также лабораторные тесты активности воспалительного процесса (СОЭ и СРБ). У больных псориатическим анкилозирующим спондилоартритом полностью разрешились утренняя ригидность и боль в позвоночнике, не возобновляясь на последующих этапах лечения. Достоверному снижению подвергся и индекс PASI.
В другом исследовании [24] лечение рефрактерного ПА инфликсимабом проводилось на протяжении 3 лет. Инфликсимаб назначали по 5 мг/кг на 0-й, 2-й, 6-й неделях и далее каждые 8 недель. При недостаточном терапевтическом эффекте интервалы между инфузиями сокращали до 4–6 недель.
К концу первого года терапии критериям ACR50 и AСR70 соответствовали 70 и 50 % больных ПА, а критериям PsARC – 81 %. PASI70 и PASI90 были зарегистрированы у 84 и 81 % больных соответственно. К концу 3-го года АCR50 и ACR70 отмечены у 63 и 31 % больных, а PsARC – у 72 %, при этом PASI70 и PASI90 выявлены у 75 и 72 % пациентов соответственно. Полученные результаты свидетельствуют о возможности достижения хорошего эффекта – подавления основных синдромов – у больных ПА с рефрактерным течением заболевания при длительной терапии инфликсимабом.
Наибольший интерес представляют исследования, в которых анализируется влияние инфликсимаба на рентгенологическое прогрессирование у больных тяжелым ПА [22, 25]. В открытом 24-месячном исследовании, в котором больным вводился инфликсимаб в дозе 5 мг/кг, оценивали многие параметры патологического процесса, включая рентгенологическое прогрессирование по модифицированному методу Шарпа. К 26-й неделе наблюдалось значительное улучшение практически всех параметров патологического процесса. К концу первого года непрерывной терапии критериям АСR70 соответствовали 66 % больных, а к завершению исследования – 88,7 %. Спустя 2 года от начала терапии у преобладающего большинства пациентов (62,5 %) не наблюдалось увеличения эрозий или дальнейшего сужения суставной щели. Результаты этого исследования продемонстрировали, что инфликсимаб способен не только контролировать клинические проявления ПА, но и приостанавливать его рентгенологическое прогрессирование.
В исследовании IMPACT II оценивали динамику структурных изменений за 2-летний период лечения инфликсимабом [22]. Анализ рентгенологических изменений также проводился с использованием метода Шарпа, специально модифицированного для ПА. Прогрессирование структурных изменений в суставах в основной группе было достоверно ниже, чем в контрольной. Однако существенных различий между группами в отношении прогрессирования внутрисуставного остеолиза получено не было.
Адалимумаб (Хумира) представляет собой полностью человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО. Он применяется при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите и ПА. Показана также его высокая терапевтическая эффективность при воспалительных заболеваниях кишечника (болезни Крона и неспецифическом язвенном колите), а также при кожном псориазе.
Высокая эффективность использования адалимумаба при ПА убедительно продемонстрирована в исследовании ADEPT (ADalimumab Effectiveness in Psoriatic ArthriTis) [26, 27]. В этом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах изучалась эффективность применения адалимумаба у больных тяжелым и среднетяжелым ПА, при этом первые 24 недели проводилось двойное слепое исследование, а в последующие 24 недели – открытое контролируемое. При этом основную группу составил 151 больной, получавший адалимумаб по 40 мг каждые 2 недели подкожно, в контрольную группу были включены 162 больных.
На 24-й неделе критериям значительного улучшения (ACR50 и ACR70) соответствовали 39 и 23 % больных в группе адалимумаба и только 6 и 1 % в группе контроля, что свидетельствует о выраженном противовоспалительном эффекте препарата и его влиянии прежде всего на поражение суставов. Наблюдались достоверные положительные сдвиги и в отношении проявлений кожного синдрома. Уже на 12-й неделе терапии PASI75 и PASI90 отмечены соответственно у 49 и 30 % больных при лечении адалимумабом и у 4 и 0 % – в группе плацебо. Еще более впечатляющей оказалась динамика псориаза на 24-й неделе, при этом PASI50 наблюдался у 75 % больных в основной группе и только у 12 % – в контрольной, a критерий PASI90, соответствующий ремиссии дерматоза, – у 42 % больных группы адалимумаба, а в группе плацебо c таким PASI не было ни одного пациента. К концу 48-й недели терапии РASI90 и РASI100 наблюдались у 46 и 33 % больных, что свидетельствует о выраженном сдерживающем действии адалимумаба на кожный псориаз. Менее отчетливым, но также значимым было влияние адалимумаба на суставной синдром. К концу исследования критериям ACR20, ACR 50 и ACR70 соответствовали 56, 44 и 30 % больных соответственно. Существенно улучшалось и качество жизни больных на 24-й и особенно на 48-й неделе по сравнению с исходным уровнем.
Эффективность воздействия терапии адалимумабом на структурные изменения суставов анализировалась двумя независимыми рентгенологами. В работе использовался модифицированный метод Шарпа. На 24-й неделе этот показатель составил -0,2 у больных, леченных адалимумабом, против 1,0 в контрольной группе, при этом у 91 % больных основной группы не наблюдалось рентгенологического прогрессирования. К концу 48-й недели терапии адалимумабом число пациентов с отрицательной рентгенологической динамикой было также выше в контрольной группе. Доля пациентов с положительной рентгенологической динамикой на фоне терапии адалимумабом составила 20,3 %, а при применении плацебо – 9,9 %. Клинический и рентгенологический эффекты, обусловленные адалимумабом, не зависели от его сочетания с метотрексатом.
В литературе имеются единичные работы по анализу иммуноморфологических изменений в органах-мишенях при проведении антиФНО-a терапии. Изучение биоптатов кожи и синовиальной оболочки, полученных от больных активным псориазом и ПА до введения и спустя 48 часов после инфузии инфликсимаба, показало достоверное уменьшение инфильтрации Т-лимфоцитами и макрофагами как эпидермиса, так и синовиальной оболочки, а также апоптоза иммунокомпетентных клеток [28]. При ревматоидном артрите уменьшение инфильтрации Т-клетками и макрофагами также имело место, но при применении более высокой дозы инфликсимаба (10 мг/кг) и только после 2–4 недель после его введения. Этим можно объяснить более выраженный результат терапии ингибиторами ФНО-a у больных осложненным псориазом по сравнению с ревматоидным артритом, так же как и относительно редкое развитие вторичной неэффективности. На особенности ответа на антицитокиновую терапию у больных ПА влияет и полиморфизм гена, кодирующего ФНО-a. Так, при псориазе и ПА наблюдается достоверная ассоциация с полиморфизмом промоутера ФНО-a-238, а развитие ПА в раннем возрасте ассоциируется с ФНО-a-308A и ФНО-b-1B2 аллелями.
Показания к применению ингибиторов ФНО-a
Ингибиторы ФНО-a отличаются от базисных противовоспалительных средств, которые широко используются в ревматологии, по многим параметрам. Во-первых, диапазон их биологического действия намного шире, а лечебный потенциал выше. Существенным отличием препаратов биологического действия является быстро наступающий терапевтический эффект, сопоставимый с аналогичным эффектом кортикостероидов. Но в отличие от последних ингибиторы ФНО-a способны не только активно воздействовать на клинические проявления основных синдромов, но и тормозить рентгенологическое прогрессирование ПА, причем независимо от выраженности клинического эффекта.
Основным показанием к назначению ингибиторов ФНО-a при ПА является максимальная активность воспалительного процесса, которую не удается снизить высокими дозами нестероидных противовоспалительных средств и системных кортикостероидов, или упорный артрит, резистентный к локальной терапии бетаметазоном. Применение биологических агентов показано при торпидном течении тяжелых вариантов суставного синдрома, рефрактерном кожном синдроме, быстро прогрессирующем ПА, когда патологический процесс не удается контролировать с помощью метотрексата, лефлуномида или сульфасалазина. Кроме того, ингибиторы ФНО-a назначают при ассоциации ПА с атипичным характером кожного синдрома, проявляющегося генерализованным экссудативным, пустулезным или эритродермическим псориазом, т. е. теми вариантами дерматоза, при которых, как правило, наблюдается особенно тяжелое поражение суставов и позвоночника.
Таким образом, показаниями к применению биологических агентов у больных ПА являются:
- максимальная активность заболевания на протяжении трех и более месяцев;
- неэффективность или непереносимость терапии не менее чем двумя базисными противовоспалительными средствами;
- полиартритический, остеолитический и спондилоартритический варианты суставного синдрома;
- неэффективность локальной терапии кортикостероидами активного артрита и/или энтезопатий;
- быстропрогрессирующее течение;
- злокачественная форма;
- рефрактерный к терапии суставной или кожный синдром;
- генерализованный вульгарный, экссудативный, пустулезный или эритродермический псориаз;
- значительное нарушение функциональной способности суставов и позвоночника, обусловленное текущим воспалением.
Показания к проведению такого вида терапии в каждом конкретном случае могут быть расширены, тем более что ранняя терапия биологическими агентами позволяет ставить вопрос не только об индукции глубокой клинико-рентгенологической ремиссии, но и о выздоровлении больных.
Заключение
Таким образом, ингибиторы ФНО-a при ПА обладают высокой терапевтической активностью как при краткосрочном, так и при длительном применении. Они позволяют контролировать течение основных синдромов ПА, активно подавляя воспалительный процесс в суставах, энтезах и позвоночнике, быстро обрывая прогрессирующую стадию псориаза и наиболее тяжелые его варианты. Эти фармакологические агенты способны прервать рентгенологическое прогрессирование ПА или существенно его замедлить. Необходимы дальнейшие исследования для разработки индивидуальных программ лечения биологическими агентами больных с этим своеобразным заболеванием в зависимости от активности заболевания и ответа организма на конкретный препарат. Так же как и при ревматоидном артрите, необходимо назначение ингибиторов ФНО-a на ранней стадии заболевания, что будет способствовать не только задержке костной и хрящевой деструкции, но и развитию стойкой и длительной клинико-рентгенологической ремиссии, а, возможно, и выздоровлению больных. Высокая эффективность терапии ингибиторами ФНО-a еще более подчеркивает участие иммунных механизмов в инициации и хронизации воспалительного процесса как при псориазе, так и при ассоциированном с ним артрите.
