В последние годы в связи с существенным прогрессом, достигнутым в основных отраслях биомедицины, сформировалось целое направление науки, занимающееся поиском т. н. биомаркеров, т. е. веществ, появление (или изменение концентрации) которых может быть диагностическим критерием какого-либо заболевания или имеет прогностическое значение.
Известно, что повышение уровня воспалительных биомаркеров ассоциируется с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. Один из таких маркеров – липопротеинассоциированная фосфолипаза A2 (Лп-ФЛA2). Особенностями Лп-ФЛA2, привлекающими к ней внимание исследователей, являются специфичность в отношении сосудистого воспаления, минимальная биоизменчивость и стабильность при ишемии миокарда [8–12]. Количество доказательств, подтверждающих ключевую роль Лп-ФЛA2 в развитии атеросклероза и его осложнений, увеличивается [3–7]. Цель настоящего обзора – освещение современного состояния проблемы.
Биология Лп-ФЛA2
Липопротеинассоциированная фосфолипаза A2 является членом суперсемейства фосфолипаз A2, принадлежащего к таковому ферментов, гидролизирующих фосфолипиды. Впервые Лп-ФЛA2 клонирована в 1995 г. Секретируемая изоформа Лп-ФЛA2 была идентифицирована на основании ее способности разрушать фактор активации тромбоцитов (ФАТ), поэтому также известна под названием “ФАТ-ацетилгидролаза”. Лп-ФЛA2 представляет собой Ca2+-независимую фосфолипазу (ФЛ) с молекулярной массой 50 кДа, которая отличается от другого продукта макрофагов – секреторной ФЛA2, Ca2+-зависимомого фермента с молекулярной массой 14 кДа. При попадании в кровоток до 80 % Лп-ФЛA2 транспортируется преимущественно в связанном с липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) состоянии. В отличие от других ФЛA2 Лп-ФЛA2 действует преимущественно на водорастворимые полярные фосфолипиды с усеченными в процессе окисления sn-2 цепями, не проявляя при этом энзиматической активности в отношении длинноцепочечных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран [13, 14].
Роль Лп-ФЛA2 в атерогенезе состоит в гидролизе окисленных ЛПНП, что приводит к образованию побочных провоспалительных проатерогенных продуктов – лизофосфатидилхолина (ЛФХ) и окисленных неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК). Лизофосфатидилхолин играет ключевую роль в атерогенезе. Он действует как хемоаттрактант для моноцитов, ухудшает эндотелиальную функцию, вызывает смерть клеток путем нарушения целостности плазматических мембран и индуцирует апоптоз в клетках гладкой мускулатуры и макрофагах. Уровень Лп-ФЛA2 повышен в атеросклеротических бляшках, кроме того, она интенсивно экспрессируется в макрофагах, находящихся в фиброзной капсуле в месте разрыва [14].
У липопротеинассоциированной фосфолипазы A2 предполагают наличие как про-, так и антиатерогенных свойств. Антиатерогенные свойства Лп-ФЛA2, вероятно, обусловлены процессом ферментативного катаболизма биологически активных окисленных фосфолипидов в ЛПНП и деградации ФАТ. К тому же описана способность Лп-ФЛA2 изменять биологические свойства минимально модифицированных ЛПНП путем аннулирования способности ЛПНП стимулировать миграцию моноцитов в эндотелий. В некоторых работах показано, что минимально модифицированные ЛПНП, содержащие окисленные фосфолипиды, индуцируют хемотаксис и адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам. В то же время другие исследователи приписывают окисленным фосфолипидам противовоспалительные свойства, что иллюстрирует запутанность данного вопроса.
Кроме того, утверждение, что Лп-ФЛA2 деградирует ФАТ in vivo, остается недоказанным. Учитывая тот факт, что ФАТ вовлечен в протромботические, аллергические и воспалительные ответы, блокирование его деградации у пациентов с ССЗ может быть вредным. Однако назначение экспериментальным животным Лп-ФЛA2 – мощного обратимого ингибитора, не влияет на плазменные концентрации ФАТ. Более того, внутривенное назначение рекомбинантной человеческой Лп-ФЛA2, приводящее к 10-кратному увеличению ее концентрации в плазме, не смогло изменить ФАТ-опосредованные ответы у пациентов с астмой или септическим шоком. Эти на первый взгляд противоположные наблюдения между чувствительностью ФАТ к Лп-ФЛA2 in vitro и вышеупомянутые наблюдения in vivo могут объясняться наличием других ферментных систем, таких как ЛПВП (липопротеиды высокой плотности)-ассоциированная параоксаназа, лецитин-холестерин ацилтрансфераза или другие ФАТ-ацетилгидролазы [14].
Наоборот, проатерогенная функция Лп-ФЛA2 вытекает из формирования воспалительных медиаторов, являющихся продуктами окисленных фосфолипидов. Эта точка зрения подтверждена экспериментальными данными, свидетельствующими, что продукты, образующиеся в результате действия Лп-ФЛA2 на окисленные фосфолипиды (ЛФХ и окисленные НЭЖК), являются потенциально проатерогенными. Селективное ингибирование этого фермента предотвращает образование ЛФХ и НЭЖК в окисленных ЛПНП, приводя к ингибированию хемотаксиса моноцитов и защите макрофагов от апоптоза. Недавнее открытие высокоаффинного рецептора G2A к ЛФХ в макрофагах, лимфоцитах и богатых липидами атеросклеротических бляшках предоставило дополнительные данные относительно механизма, при помощи которого молекулы, образующиеся вследствие гидролиза окисленных ЛПНП, осуществляют биологическую активность. Взаимодействие этого рецептора с ЛФХ активирует внутриклеточный каскад сигнальной передачи и индуцирует миграцию воспалительных клеток [14].
Интересные данные касательно экспрессии Лп-ФЛA2 в коронарных бляшках, в т. ч. нестабильных, получены Kolodgie F.D. и соавт. Сегменты коронарных артерий (n = 30) в проспективном порядке собраны у 25 больных, умерших от острого коронарного синдрома.
Классификация морфологии бляшек:
- патологическое утолщение интимы;
- фиброатерома;
- тонкокапсульная фиброатерома (толщина фиброзной капсулы < 65 mм);
- разрыв бляшки.
Экспрессия Лп-ФЛA2 определена с использованием специфических антител. Апоптоз идентифицирован с помощью меченой по концам ДНК, при этом использована терминальная дезоксинуклеотидтрансфераза. Окрашивание Лп-ФЛA2 в “молодых” фиброатеромах отсутствовало или определено в минимальной степени, в то время как в тонкокапсульных фиброатеромах и поврежденных бляшках отмечена интенсивная экспрессия Лп-ФЛA2 в некротизированном ядре и окружающих макрофагах, в т. ч. в фиброзной капсуле. Степень апоптоза в макрофагах была выше в случаях тонкокапсульной фиброатеромы и поврежденной бляшки по сравнению с менее развитыми бляшками [15].
Генетический полиморфизм
Ген Лп-ФЛA2 (PLA2G7) имеет 12 экзонов и лоцируется в хромосоме 6p21-p12. Несколько полиморфных маркеров описано в кодирующем регионе гена PLA2G7, при этом некоторые варианты встречаются только в определенных этнических группах.
Исследования показывают высокую встречаемость ССЗ у лиц – носителей полиморфного маркера Val279Phe гена PLA2G7, хотя некоторые из них были недостаточно мощными и не показали различий между гетеро- и гомозиготами. Этот полиморфный маркер встречается в Японии, Турции и Киргизии, но отсутствует в популяции лиц белой расы [14]. Считается, что наличие данного полиморфизма связано с потерей функциональных свойств фермента. В исследовании Yamada Y. и соавт. [16] его частота была значительно выше у лиц с инфарктом миокарда (ИМ) или инсультом, а также у пациентов с окклюзирующей атеромой по сравнению с контролем [17]. Самое большое исследование с участием 4152 японцев не смогло выявить ассоциации между полиморфизмом Val279Phe и риском ИМ.
Однако второй полиморфный вариант маркера, встречающийся преимущественно у лиц белой расы, Ala379Val, также функциональный, приводит к 2-кратному уменьшению аффинности Лп-ФЛA2 к ее субстрату ФАТ, уменьшая его деградацию [18]. Гомозиготы по аллелю Val 379 (около 5 % популяции) имеют меньший риск ИМ. Это изменение функции, по-видимому, также лежит в основе ассоциации Ala379Val с атопией в немецкой и астмой в британской популяциях.
Abuzeid A.M. и соавт. изучали ассоциацию полиморфного маркера Ala379Val с риском ИМ в большом европейском исследовании типа случай–контроль, в котором сравнивались жители северной и южной Европы: 527 мужчин, перенесших ИМ, и 566 лиц, подобранных по возрасту и составивших группу контроля [19]. Гомозиготность по аллелю Val379 ассоциировалась с более низким риском ИМ (отношение шансов (OШ) – 0,56; 95 % доверительный интервал (ДИ) – 0,32–0,98), что сохранялось и после учета образа жизни и уровня воспалительных факторов риска (С-реактивного белка – СРБ, фибриногена, интерлейкина-6) (OШ – 0,46; 95 % ДИ – 0,22–0,93). Так как гомозиготность по аллелю Val379 отмечена только в 5–6 % случаев, был сделан вывод, что этот генотип не является главной детерминантой популяционного генетического риска ишемической болезни сердца (ИБС). Однако ассоциация этого генотипа с низкими уровнями Лп-ФЛA2 в данном исследовании подтвердила его провоспалительные свойства и косвенно – роль Лп-ФЛA2 в развитии ИБС.
Таким образом, клинические особенности, ассоциирующиеся как с полиморфным маркером Val279Phe, так и с Ala379Val, подтверждают преимущественно противовоспалительную роль Лп-ФЛA2 , а противоречивые находки, предоставляющие аргументы “за” (в случае Ala379Val) или “против” (в случае Val279Phe) идеи терапевтического ингибирования Лп-ФЛA2, подтверждают необходимость всеобъемлющих крупных генетических исследований.
Распределение циркулирующей и сосудистой Лп-ФЛA2
Хотя Лп-ФЛA2 экспрессируется во многих тканях, в циркуляцию фермент выделяется из гематопоэтических клеток. Исследование носителей функциональной мутации Val279Phe гена PLA2G7, перенесших аллогенную трансплантацию костного мозга, показало, что плазменные уровни Лп-ФЛA2 определяются генотипом донорских гематопоэтических клеток. У человека примерно от 70 до 80 % фермента ассоциировано с ЛПНП вследствие специфических межбелковых взаимодействий между N-концом Лп-ФЛA2 и C-концом aпoB (аполипопротеида В). Ассоциация остального секретируемого фермента с фосфолипидным компонентом ЛПВП слабо изучена, хотя в это может быть вовлечена посттрансляционная модификация человеческой Лп-ФЛA2. Среди различных частиц ЛПНП Лп-ФЛA2 ассоциируется с наименьшими и плотными фракциями, которые, вероятно, являются наиболее проатерогенными.
Другие исследователи сфокусировали внимание на электронегативной подфракции циркулирующих ЛПНП, которая проявляет признаки модификаций, содержит Лп-ФЛA2 с активностью примерно в 5 раз большей и обогащена продуктами реакции Лп-ФЛA2 (т. е. ЛФХ и НЭЖК). Электронегативные ЛПНП индуцируют экспрессию воспалительных генов и адгезию моноцитов к поверхности эндотелия, что согласуется с возможными проатерогенными эффектами Лп-ФЛA2. Видовые различия в аминокислотных последовательностях как Лп-ФЛA2, так и aпoB ответственны за преимущественную ассоциацию Лп-ФЛA2 с ЛПВП у некоторых видов животных (мышей, собак и кроликов). Все это оставляет без ответа вопрос о роли Лп-ФЛA2 в ЛПВП, т. к. некоторые доклинические исследования подтверждают атеропротективную роль ЛПВП-ассоциированного фермента.
В обоих исследованиях был использован аденовирус-опосредованный перенос гена человеческого фермента мышам, что приводило к эктопической экспрессии (т. е. в печени в противоположность натуральной экспрессии в лейкоцитах) с преимущественной принадлежностью Лп-ФЛA2 к ЛПВП. Интересно, что более позднее исследование на похожей группе показало, что у мышей с дислипидемическим ожирением, лишенных рецепторов ЛПНП, дефицитом лептина, двойной мутацией и акселерацией болезни плазменные уровни Лп-ФЛA2 были повышены вследствие выраженного увеличения уровня фермента, ассоциированного с aпoB-содержащими липопротеидами [14].
У человека были идентифицированы два главных пути поступления Лп-ФЛA2 в места атеросклеротического поражения: 1) доставка в интиму в связанном с ЛПНП состоянии (из циркуляции) и 2) синтез de novo воспалительными клетками бляшки (макрофагами, T-клетками, тучными клетками). Высокие уровни мРНК Лп-ФЛA2 и белка зарегистрированы в каротидных бляшках. В коронарных атеросклеротических бляшках положительные результаты на наличие Лп-ФЛA2, получаемые при помощи окраски с использованием иммунной метки, особенно заметны в макрофагах тонкой покрышки фиброатеромы, присутствующей примерно у 60 % погибших от внезапной сердечной смерти [14].
Регуляция циркулирующей и сосудистой Лп-ФЛA2
Быстрое увеличение в плазме или тканях уровней Лп-ФЛA2 отмечается у животных, которым введены липополисахариды для имитации ответа организма хозяина на инфекцию. Кроме острофазового ответа меньшие колебания уровней Лп-ФЛA2 в плазме, вероятно, определяются хронической активацией мононуклеарных клеток периферической крови и циркулирующими уровнями ЛПНП. Лечение статинами или фенофибратом снижает активность Лп-ФЛA2 примерно на 20–30 %, не оказывая при этом действия на синтез и секрецию Лп-ФЛA2 макрофагами. Исследования, в которых произведено фракционирование липопротеидов, подтверждают преобладающее снижение Лп-ФЛA2, ассоциирующееся с плотными ЛПНП. Неудивительно, что высокие дозы аторвастатина снижают общее количество окисленных фосфолипидов в плазме, что распознается при помощи мышиных моноклональных антител E06. Интересно, что было описано обогащение меньшего пула частиц апоB100 этими субстратами для реакции Лп-ФЛA2. Это может отражать удаление окисленных фосфолипидов из сосудистой стенки с последующим связыванием с aпoB. Хотя клиническая значимость этих находок остается неясной, это также иллюстрирует возможность синергизма между статинами или специфическими ингибиторами Лп-ФЛA2 во влиянии на снижение риска.
Открытие мощных ингибиторов Лп-ФЛA2 позволило испытать их способность снижать энзиматическую активность в плазме и, что более важно, – в сосудистой стенке. Исследования на здоровых добровольцах показали, что некоторые биодоступные при пероральном приеме ингибиторы Лп-ФЛA2 способны более чем на 95 % снижать активность циркулирующего фермента. У пациентов, перенесших каротидную эндартериоэктомию, одно из этих соединений (480 848) показало дозозависимое ингибирование активности Лп-ФЛA2 в плазме и атеросклеротических бляшках, при этом применение его в максимальной дозе приводит к 80 %-ному ингибированию ферментной активности всего лишь после 14 дней применения. Открытие последствий снижения энзиматической активности в бляшке требует дополнительных и долгих исследований; тем не менее эти ранние клинические находки предоставляют данные о способности мощного ингибитора Лп-ФЛA2 проникать внутрь бляшки и оказывать внутрисосудистые фармакодинамические эффекты [14].
Оценка уровней Лп-ФЛA2
Клинические данные, полученные в последних эпидемиологических исследованиях, позволяют предположить, что определение уровней Лп-ФЛA2 может быть полезным в идентификации лиц с высоким риском развития ИБС. Масса Лп-ФЛA2 измеряется при помощи иммуноферментного анализа (PLAC-теста), разработанного для количественного определения в плазме крови. Кроме того, возможно измерение активности Лп-ФЛA2 в плазме [13].
Лп-ФЛA2 как предиктор риска сердечно-сосудистых событий
Уровень Лп-ФЛA2 поднимается с возрастом, однако у женщин в пременопаузе он ниже, чем у мужчин в сопоставимом возрасте. В некоторых исследованиях показано, что уровни Лп-ФЛA2 (масса или активность) выше у тех, у кого в последующем развиваются СС-события. В большинстве исследований оценка риска смерти, коронарных событий или инсульта остается статистически значимой даже после полного учета всех факторов риска. Так как циркулирующие уровни Лп-ФЛA2 зависят от уровня ее транспортера (ЛПНП), значимая взаимосвязь между этими показателями отмечена во многих исследованиях.
Роль Лп-ФЛA2 как маркера риска ИБС была изучена в нескольких крупных исследованиях. Исследование WOSCOPS (The West of Scotland Coronary Prevention Study) проведено с целью оценки целесообразности применения правастатина для первичной профилактики ИБС. В исследование были включены 6595 мужчин с гиперхолестеринемией, не имеющих клинических проявлений коронарного атеросклероза. В подисследовании типа случай–контроль, которое изучало различные предикторы риска у лиц, принявших участие в исследовании WOSCOPS, 580 мужчин, перенесших СС-событие (ИМ, реваскуляризацию или смерть от заболевания сердца), сравнивали с 1160 наблюдаемыми из группы контроля, подобранными по возрасту и факту курения. У пациентов с уровнем Лп-ФЛA2 в пределах самого высокого квинтиля по сравнению с самым низким отмечено 2-кратное увеличение риска ИБС. В данном исследовании также оценивалась роль таких провоспалительных маркеров, как СРБ, число лейкоцитов, уровень фибриногена. Моновариантный анализ показал, что повышенный уровень всех четырех провоспалительных маркеров ассоциировался со значительным увеличением риска заболевания сердца (р < 0,001). Так же как и в случае с Лп-ФЛA2, риск ИБС был в 2 раза выше у лиц с самым высоким квинтилем уровня СРБ и числа лейкоцитов по сравнению с самым низким. Однако при многофакторном анализе риск, ассоциирующийся с СРБ и лейкоцитами, ослаблялся, оставаясь значимым только для самого высокого квинтиля. Наоборот, ассоциация Лп-ФЛA2 с риском ИБС оставалась значимой для всех квинтилей (р = 0,005), показывая стабильность Лп-ФЛA2 как независимого фактора риска ИБС. Более того, Лп-ФЛA2 была единственным маркером воспаления, уровни которого не зависели от фактора курения [3].
В проспективном (типа случай–контроль) исследовании ARIC (The Atherosclerosis Risk in Communities) приняли участие 12 819 предположительно здоровых мужчин и женщин среднего возраста, срок наблюдения составил 6 лет. Коронарные события были зарегистрированы у 608 пациентов. Группу контроля составили 740 человек. Средние уровни Лп-ФЛA2 и СРБ были выше у пациентов, перенесших коронарное событие, по сравнению со здоровыми. Относительный риск развития коронарного события составил 1,78 (95% ДИ – 1,33–2,38) для самого высокого тертиля уровня Лп-ФЛA2 (≥ 422 мкг/л) и 2,53 (1,88–3,40) для самого высокого тертиля CРБ (> 3,0 мг/л). У лиц с уровнями ЛПНП ниже медианы (< 130 мг/дл) уровни как Лп-ФЛA2, так и СРБ значимо и независимо ассоциировались с риском развития ИБС. Лица с повышенным уровнем как Лп-ФЛA2, так и СРБ имели наибольший риск коронарного события [2,95 (1,47–5,94)], что подтверждает факт возможности у этих воспалительных маркеров дополнять друг друга при идентификации пациентов высокого риска [5].
В Германии в рамках исследования MONICA (The Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Diseases) в дополнительном проекте изучалась взаимосвязь между уровнями Лп-ФЛA2 и риском коронарных событий у 934 предположительно здоровых мужчин в возрасте 45–64 лет. Наблюдение проводили на протяжении 14 лет (с 1984 по 1998 г.). За период наблюдения 97 человек перенесли коронарные события, диагностированные согласно протоколу MONICA. Средний исходный уровень Лп-ФЛA2 был значительно выше у мужчин, перенесших событие, по сравнению с группой контроля (295 ± 113 против 263 ± 79 мкг/л; р = 0,01). Кроме того, увеличение массы Лп-ФЛA2 на одно условное деление ассоциировалось с таковым риска будущих коронарных событий на 37 % (16–62 %), риск оставался статистически значимым после учета уровня СРБ [21 % (1–45 %)] и клинических факторов, потенциально оказывающих влияние на степень риска [23 %, (2–47 %)]. Таким образом, комбинация высокого уровня Лп-ФЛA2 (> 290,8 мкг/л) и высокого уровня СРБ (> 3 мг/л) ассоциировалась со статистически значимым увеличением риска будущих коронарных событий и превосходила любой маркер, взятый отдельно, по их способности предсказывать риск с ОШ 1,93 (1,09–3,40) [6].
В популяционном исследовании Rotterdam Study под наблюдением находились 7983 человека в возрасте старше 55 лет. Oei Н. и соавт. провели анализ выборки с участием 308 пациентов с ИБС и рандомно выбранных 1822 субъектов из группы контроля. При сравнении с первым квартилем активности Лп-ФЛA2 при многофакторном анализе относительный риск ИБС для второго, третьего и четвертого квартилей составил 1,38 (95% ДИ – 0,90–2,14), 1,99 (1,29–3,07) и 1,96 (1,25–3,09) соответственно (р = 0,02) [13].
Одно исследование потерпело неудачу в попытке показать ассоциацию между уровнем Лп-ФЛA2 и риском ИБС. Blake G.J. и соавт. [4] провели проспективное исследование типа случай–контроль небольшой группы предположительно здоровых женщин среднего возраста (из них были 123 больных ИБС и 123 составили группу контроля) для оценки риска смерти от ИБС, нефатального ИМ и инсульта в зависимости от исходного уровня Лп-ФЛA2. Средний период наблюдения достигал трех лет. При однофакторном анализе средний исходный уровень Лп-ФЛA2 был значительно выше у больных, чем в группе контроля. Однако предсказательная ценность Лп-ФЛA2 ослаблялась после введения в анализ других факторов риска ССЗ. Несовпадение результатов данного исследования с вышеописанными может быть объяснено малым количеством случаев, а также несопоставимостью выборки (уровни Лп-ФЛA2 оказались ниже у женщин, применявших заместительную гормональную терапию).
Уровень Лп-ФЛA2 у пациентов с доказанной ИБС
Caslake M.J. и соавт. [9] оценивали уровни Лп-ФЛA2 в клиническом исследовании, включившем 148 мужчин: 48 – с ангиографически доказанной ИБС, 46 перенесли ИМ минимум за год до начала исследования. Группу контроля составили 54 человека (подобранные по возрасту). Значимое увеличение уровней Лп-ФЛA2 обнаружено у пациентов с ангиографически доказанной ИБС по сравнению с контролем. Обычная линейная множественная регрессионная модель подтвердила, что увеличение уровня Лп-ФЛA2 у пациентов с ИБС было не зависимым от ЛПНП и других факторов риска, включая курение и уровень артериального давления (АД).
Концентрации Лп-ФЛA2 у пациентов с ангиографическими признаками ИБС оказались значимо выше, чем в группе контроля (доноры, подобранные по возрасту и полу), – 296,1 против 266,0 мкг/л, р < 0,0001. Множественный логистический регресс показал: относительный риск, определенный с учетом возраста и пола, для ИБС составил 1,61 (95 % ДИ – 1,07–2,44), если наибольший квартиль распределения уровней Лп-ФЛA2 сравнивался с самым низким. Относительный риск при учете традиционных факторов риска ССЗ и факта употребления статинов достиг 2,04 (1,19–3,48). После дополнительного учета воспалительных и гемостатических параметров относительный риск стал немного ниже, но все еще оставался статистически достоверным [1,84(1,05–3,12)].
В другом недавно выполненном в Mayo Clinic исследовании Brilakis E.S. и соавт. [11] измеряли уровни Лп-ФЛA2 у пациентов, которым по клиническим показаниям была выполнена коронарная ангиография. В течение периода наблюдения, составившего в среднем 4 года, наивысшие уровни Лп-ФЛA2 ассоциировались с высоким риском сердечно-сосудистых событий: относительный риск при каждом повышении уровня на одно условное деление увеличивался на 1,31 (р = 0,010) и оставался клинически значимым после учета клинических (возраст, пол, курение, артериальная гипертензия – АГ) и липидных (общего холестерина – ОХС и ХС ЛПВП, липопротеидa, триглицеридов – ТГ) параметров, а также СРБ.
Iribarren C. и соавт. [20] изучали ассоциацию между Лп-ФЛA2 (масса и активность) и кальцификацией коронарных артерий у молодых людей в исследовании типа случай–контроль, используя данные исследования Coronary Artery Risk Development in Young Adults study. Масса и активность Лп-ФЛA2 были значительно выше у пациентов по сравнению с контрольной группой. При проведении логистического регресса с учетом возраста увеличение относительного риска кальцифицированной коронарной бляшки при увеличении на одно условное деление составило 1,40 (1,17–1,67) и 1,39 (1,14–1,70) для массы и активности Лп-ФЛA2 соответственно. После учета множества ковариантов, включавших уровень ЛПНП, ЛПВП, ТГ и СРБ, сохранилась статистически значимая ассоциация для массы Лп-ФЛA2 (1,28; 95 % ДИ – 1,03–1,60), но не для активности. Не обнаружено данных о взаимодействии между массой или активностью Лп-ФЛA2 и ЛПНП как предикторов кальцифицированной коронарной бляшки.
Лп-ФЛA2 при остром коронарном синдроме
Blankenberg S. и соавт. [21] измеряли активность Лп-ФЛA2 в плазме 496 мужчин и женщин с ИБС (220 пациентов с острым коронарным синдромом – ОКС, 276 – со стабильной стенокардией, 477 человек составили группу контроля). Активность Лп-ФЛA2 была выше как у мужчин, так и у женщин с ОКС и стабильной стенокардией по сравнению с контролем, с наибольшими различиями между контролем и ОКС. Кроме того, уровни Лп-ФЛA2 были ниже у пациентов с АГ или получавших иАПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента). Пациенты из самого высокого квартиля активности Лп-ФЛA2 имели статистически значимое 1,8-кратное увеличение риска ИБС (1,01–3,20; р = 0,048) по сравнению с самым меньшим квартилем после учета клинических и метаболических факторов. Если из анализа исключались пациенты, принимавшие статины или иАПФ, пациенты с самым высоким квартилем активности Лп-ФЛA2 имели 3,9-кратное (2,0–7,7; р < 0,0001) увеличение риска ИБС.
O'Donoghue M. и соавт. [22] исследовали прогностическое значение Лп-ФЛA2 в большой когорте пациентов. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании PROVE IT-TIMI 22 (PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis In Myocardial Infarction) приняли участие 4162 пациента с целью сравнения эффективности применения аторвастатина (80 мг/сут) и правастатина (40 мг/сут) в профилактике больших сердечно-сосудистых осложнений после перенесенного ОКС. Уровни активности Лп-ФЛA2 измерялись на исходном уровне (n = 3648) и через 30 дней (n = 3265). Средние уровни активности Лп-ФЛA2 были ниже на 30-й день наблюдения, чем на исходном уровне (35,7 против 40,9 нмоль/мл і мин, р = 0,001). Лечение аторвастатином ассоциировалось с 20 %-ным снижением активности Лп-ФЛA2 (р = 0,001), в то время как активность Лп-ФЛA2 возрастала на 3,6 % при применении правастатина (р = 0,001). У пациентов, имевших уровень активности Лп-ФЛA2 на 30-й день в пределах наибольшего квинтиля, наблюдалось наибольшее увеличение риска повторных сердечно-сосудистых событий по сравнению с наименьшим квинтилем (26,4 против 17,6 %, p = 0,002). После учета сердечно-сосудистых факторов риска, результатов лечения, уровней ЛПНП и СРБ, достигнутых на фоне лечения статинами, активность Лп-ФЛA2 в наивысшем квинтиле оставалась независимо связанной с риском повторных сердечно-сосудистых событий (OШ – 1,33, 95% ДИ – 1,01–1,74).
Еще в одном проспективном исследовании, проходившем в 2003–2005 гг. и включившем 271 человека, перенесшего острый ИМ, измеряли исходные уровни Лп-ФЛA2 (взятие крови производилось непосредственно после развития симптомов острого ИМ) и оценивали параллельно с другими факторами риска. Выявлена слабая ассоциация между Лп-ФЛA2 и уровнем ОХС и ХС ЛПНП, курением и возрастом (обратная), но не с тяжестью перенесенного ИМ или наличием сопутствующей патологии, уровнем СРБ или временем, прошедшим от начала развития симптомов острого ИМ до забора крови. За первый год наблюдения зарегистрировано 42 летальных исхода. После разделения уровней Лп-ФЛA2 на терцили выживаемость в течение года составила 92 (86–98 %), 85 (78–93 %) и 74 % (65–84 %) для нижнего, среднего и верхнего терцилей Лп-ФЛA2 соответственно (p = 0,007). После учета возраста и пола относительный риск смерти для среднего и верхнего терцилей достиг 2,20 (95 % ДИ – 0,88–5,54) и 4,93 (95 % ДИ – 2,10–11,60) по сравнению с нижним терцилем (p < 0,001). Дальнейший учет остальных факторов риска привел к появлению еще более сильной ассоциации [23].
Лп-ФЛA2 и сердечная недостаточность
Активность Лп-ФЛA2 определялась в рандомной выборке из 1820 субъектов, включенных в Rotterdam Study. В течение среднего периода наблюдения (6,7 года) зарегистрировано 94 случая сердечной недостаточности. Лица с сердечной недостаточностью или ИБС, выявленными на момент включения в исследование, в анализе не участвовали. В многофакторном анализе учитывали: возраст, пол, липидный профиль, индекс массы тела, АД, наличие АГ, сахарного диабета, курение и уровень СРБ. Относительный риск при увеличении активности Лп-ФЛA2 на каждую единицу составил 1,03 (95 % ДИ – 1,01–1,05, р = 0,011). Данное исследование показало, что активность Лп-ФЛA2 независимо ассоциируется с частотой развития сердечной недостаточности [24].
Лп-ФЛA2 как предиктор риска инсульта
В рамках исследования ARIC проведен анализ ассоциации между уровнями Лп-ФЛA2 и СРБ, традиционными факторами риска и риском развития инсульта в течение 6 лет наблюдения. Средние уровни Лп-ФЛA2 и СРБ были выше у больных (n = 223) по сравнению с контрольной группой (n = 766) (422 мкг/л и 3,75 мг/л против 372 мкг/л и 3,04 мг/л соответственно). Уровень как Лп-ФЛA2, так и СРБ продолжал сохранять значимую ассоциацию с инсультом после учета возраста, пола и расы. При этом относительный риск при сравнении наибольшего терциля с наименьшим составил 2,16 для Лп-ФЛA2 и 2,64 для СРБ. На модели, учитывавшей все традиционные факторы риска, а также уровни ЛПНП и ЛПВП, относительный риск для Лп-ФЛA2 в наибольшем терциле составил 1,97 (1,22–3,20, р = 0,01), для уровня СРБ более 3 мг/л – 1,91 (1,19–3,07, р < 0,01). Лица с высокими уровнями как CРБ, так и Лп-ФЛA2 имели самый высокий риск (более чем 8-кратный) после учета традиционных факторов риска по сравнению с теми, у кого были низкие уровни обоих факторов, в то время как остальные имели промежуточный риск [5].
Oei Н. и соавт. [7] сравнили 110 пациентов с ишемическим инсультом с рандомно выбранными 1822 лицами из Rotterdam Study и также сообщили о значимой ассоциации между активностью Лп-ФЛA2 и ишемическим инсультом.
Лп-ФЛA2 и экстракоронарный атеросклероз
У 1609 пациентов в рамках Rotterdam Study была изучена связь между уровнем активности Лп-ФЛA2 и экстракоронарным атеросклерозом. Учитывались: толщина комплекса интима-медиа, присутствие бляшек в сонных артериях, лодыжечно-кистевой индекс, присутствие кальцификации в аорте. Относительный риск наличия атеросклероза в любом месте с учетом возраста для самого высокого терциля по сравнению с самым низким достигал 1,86 (95 % ДИ – 1,01–3,43) у мужчин и 1,60 (95 % ДИ – 1,08–2,37) у женщин. После дополнительного учета уровня ХС эта ассоциация исчезла. Таким образом, не было получено доказательств о наличии ассоциации уровня активности Лп-ФЛA2 с субклиническим экстракоронарным атеросклерозом [26].
Лп-ФЛA2 и дисфункция эндотелия
Yang E.H. и соавт. обследовали 172 пациента с незначимым атеросклеротическим поражением коронарных сосудов (стеноз – менее 30 %) [12]. Эндотелиальная функция оценивалась по изменению коронарного кровотока и диаметра коронарных артерий в ответ на внутрикоронарное введение ацетилхолина. Пациенты с коронарной эндотелиальной дисфункцией имели значительно более высокие сывороточные концентрации Лп-ФЛA2, чем у лиц с нормальной функцией (246,2 ± 71,6 против 209,0 ± 56,7 нг/мл; р = 0,001). Относительный риск эндотелиальной дисфункции при уровне Лп-ФЛA2 в пределах самого высокого терциля составил 3,3 (95% ДИ – 1,6–6,6).
Заключение
Таким образом, Лп-ФЛA2 является маркером воспаления, играющим ключевую роль в развитии атеросклероза. Данные нескольких крупных исследований, проведенных в последние годы, свидетельствуют о том, что уровень этого фактора может служить независимым предиктором риска развития ИБС, а также неблагоприятного прогноза после перенесенного ОКС. Определение уровня и активности Лп-ФЛA2 наряду с другими маркерами воспаления потенциально может использоваться для выявления лиц с высоким риском коронарных событий как в общей популяции, так и в группах высокого риска.
