Биполярное расстройство (БР) - достаточно широко распространенное тяжелое хроническое расстройство настроения, характеризующееся эпизодами мании или гипомании, сменяющимися или сочетающимися с эпизодами депрессии. БР зачастую сочетается с психической и соматической коморбидностью и сопряжено с повышенным уровнем смертности, прежде всего от самоубийств. Частота суицида у больных БР в 15 раз выше, чем среди населения в целом [1]. Суицидом заканчивают жизнь 10-20 % пациентов с БР [2]. У последних повышена смертность и вследствие соматических заболеваний, в т. ч. сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и злокачественных [3].
БР оказывает негативное психосоциальное влияние на пациентов и их семьи. Так, вероятность безработицы у больных БР в два-три раза превышает таковую у лиц, не страдающих этим заболеванием, вероятность развода - в два раза [4]. Не имеют детей 64 % мужчин и 42 % женщин с БР [2]. Неудовлетворенность качеством жизни у этих пациентов наблюдается значительно чаще, чем среди здоровых людей [5].
БР является и тяжелым экономическим бременем для общества. Например, в Австралии БР занимает 6-е место среди ведущих причин инвалидности населения [4]. При этом правильную терапию получают не более 25 % больных БР. В итоге лица с БР используют значительно больше медицинских услуг, чем больные с униполярной депрессией или хроническим соматическим заболеванием [6]. В 1999 г. прямые экономические затраты на БР были оценены в 60 млрд долл. [7], а непрямые расходы, преимущественно связанные со снижением производительности труда, составили около 30 млрд долл. в год [8].
Классификация биполярных расстройств и их эпизодов
В классификации Американской психиатрической ассоциации (4-е издание - DSM-IV) выделяют:
- БР I типа - наличие по крайней мере одного маниакального или смешанного эпизода. Часто наблюдаются эпизоды больших депрессивных расстройств, однако они не являются обязательными;
- БР II типа - наличие по крайней мере одного гипоманиакального и одного депрессивного эпизода. Маниакальные или смешанные эпизоды отсутствуют;
- БР без дополнительных уточнений [9].
Течение заболевания у многих пациентов полностью не удовлетворяет критериям БР-I или БР-II, поэтому для описания вариантов течения зачастую используют концепцию расстройств биполярного спектра. К ним относят пограничное БР-II, аффективный темперамент (гипертимический, дистимический, циклотимический, раздражительный), БР-III (циклотимию), БР-IV, БР-V и БР-VI (включающие пациентов с наследственной отягощенностью БР, т. н. униполярной манией, манией, вызванной антидепрессантами, гипертимной депрессией и пр.) [10].
В классификации DSM-IV выделяют следующие текущие эпизоды БР:
- эпизоды мании;
- эпизоды гипомании;
- эпизоды больших депрессивных расстройств;
- смешанные эпизоды;
- циклотимию;
- быструю цикличность.
Маниакальный эпизод характеризуется повышенным настроением и увеличением объема и темпа физической и психической активности. К наиболее распространенным симптомам мании относятся: повышенные энергия, активность и беспокойство; чрезмерно хорошее, эйфоричное настроение; чрезмерная возбудимость; значительное количество планов и идей, быстрое переключение с одной идеи на другую; скачущие мысли и быстрая речь; рассеянность, невозможность хорошей концентрации внимания; низкая потребность в сне; нереалистичная вера в собственные способности и силу; низкий уровень критики; мотовство; повышенный сексуальный интерес; злоупотребление алкоголем и другими фармакологически активными веществами; провокационное, навязчивое или агрессивное поведение.
До 86 % больных БР на протяжении жизни испытывают психотические симптомы (бред, галлюцинации) [2].
Гипоманию рассматривают как легкую степень мании, не сопровождающуюся психотическими симптомами (бредом или галлюцинациями). Согласно DSM-IV, для диагностирования мании необходимо, чтобы ее симптомы наблюдались в течение не менее семи дней, гипомании - четырех дней. Признаки и симптомы депрессии при БР суммированы в табл. 1.
На протяжении заболевания у пациентов с БР наблюдаются как малые, так и большие депрессивные расстройства. Вопрос о наличии специфических признаков биполярной депрессии остается до конца не решенным.
Большинство больных находятся в фазе депрессии большую часть времени. Последняя чаще бывает и первым эпизодом БР, особенно у женщин. Пациенты с БР-I в среднем 32 % времени находятся в состоянии депрессии и 9 % - в состоянии мании или гипомании, а пациенты с БР-II 50 % времени - в состоянии депрессии и лишь 1 % - в состоянии гипомании [12]. В фазу депрессии совершается около 80 % всех суицидов пациентов с БР [1].
К смешанным маниакально-депрессивным эпизодам относят состояния, соответствующие критериям как мании, так и депрессии и длящиеся более 7 дней. Смешанные эпизоды могут возникать на любом этапе заболевания и ассоциируются с ухудшением кратковременного и долгосрочного прогноза.
Циклотимия характеризуется наличием длительных субдепрессивных и гипоманических симптомов при отсутствии выраженных депрессивных расстройств или мании. Ее часто сравнивают с дистимией при униполярной депрессии и диагностируют в случае, когда на протяжении не менее двух лет у пациента наблюдаются частые приступы подавленного настроения, включая ангедонию, чередующиеся с приступами, отвечающими некоторым критериям гипоманиакального состояния. У части больных с циклотимией впоследствии развивается типичное БР.
Критерием быстрой цикличности является наличие не менее четырех эпизодов заболевания в год с частичной или полной ремиссией между ними или непосредственным переключением с одной полярности на другую (с мании на депрессию или наоборот). У некоторых пациентов инверсия фазы может происходить очень быстро (в течение часов) и достигать четырех эпизодов в сутки. Быстрая цикличность характерна примерно для 10-15 % пациентов. Напротив, у "среднего" больного БР в первые 10 лет после постановки диагноза имеют место четыре эпизода расстройств настроения. Быстрая цикличность чаще наблюдается на поздних стадиях заболевания и ассоциируется с женским полом и БР-II [13]. Вторичными причинами быстрой цикличности являются гипотиреоз (в т. ч. индуцированный литием), злоупотребление алкоголем и другими веществами, сопутствующие соматические заболевания, например апноэ во сне, рассеянный склероз и травма головы [14]. В 30-40 % случаев быстрой смене фаз предшествует применение антидепрессантов [12].
Этиология и эпидемиология
БР является заболеванием с ярко выраженной генетической предрасположенностью. На основании данных исследований с близнецами роль наследственного фактора оценивается в 79 % [15]. Однако достаточно большую роль в развитии БР отводят и факторам окружающей среды, включая стрессовые ситуации в пренатальном и перинатальном периодах, сексуальное и физическое насилие, злоупотребление фармакологически активными средствами и воздействие токсических веществ [16].
Вероятность развития заболевания вне зависимости от этнического происхождения и географического региона проживания составляет на протяжении жизни 2-3 % (БР-I - 0,8-1,7 %, БР-II - 1,5-2,5 %) [17-20], а с учетом субсиндромальных форм может достигать 12 % [21]. В структуре всех аффективных расстройств БР составляет примерно 20 %.
В большинстве случаев начало БР приходится на возраст 15-25 лет. Однако предполагают, что на самом деле возраст, в котором начинается заболевание, меньше [22]. Выявление БР у детей и подростков затруднено, т. к. его приходится дифференцировать от атипичных проявлений синдрома гиперактивности с дефицитом внимания. Случаи развития заболевания в возрасте старше 40-60 лет обычно являются следствием органических поражений головного мозга после перенесенного инсульта или травмы центральной нервной системы [14, 23]. В отличие от других аффективных расстройств распространенность БР среди мужчин и женщин в целом примерно одинаковая. Однако при некоторых вариантах течения заболевания, например при БР-II, быстрой цикличности и дисфорической мании, превалируют женщины [24-26].
Среди сопутствующих БР психических расстройств наиболее распространены тревожные расстройства, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, шизофрения, пограничное или антисоциальное расстройство личности, шизоаффективное расстройство, злоупотребление фармакологически активными веществами, особенно кокаином, алкоголем и снотворными [27]. Более 10 % больных БР страдают сопутствующими нарушениями пищевого поведения [28]. К наиболее частой соматической коморбидной патологии относятся ожирение, эндокринные нарушения, сердечно-сосудистые и нервные заболевания [14].
Диагностика и дифференциальная диагностика
Диагностика БР представляется довольно сложной. Его необходимо дифференцировать от униполярной депрессии, расстройств личности, шизофрении, злоупотребления психотропными веществами и аффективных расстройств, имеющих соматические или неврологические причины. Правильный диагноз устанавливается в среднем лишь через 10 лет после начала заболевания [27]. По результатам проведенного в Австралии исследования 69 % пациентов до установления правильного диагноза ставились другие диагнозы, включая униполярную депрессию (60 %), тревожное расстройство (26 %), шизофрению (18 %), пограничное или антисоциальное расстройство личности (17 %), злоупотребление алкоголем или другими веществами (16 %) и шизоаффективное расстройство (11 %) [28]. В другом исследовании первоначальный неправильный диагноз униполярной депрессии был поставлен 37 % больных БР [29]. Между тем дифференцировать БР от унинополярной депрессии крайне важно, т. к. от этого зависят выбор лекарственных препаратов и тактика лечения. Известно, что монотерапия антидепрессантами, являющаяся основным методом лечения униполярной депрессии, при БР может способствовать переключению фазы.
Клинические признаки, позволяющие дифференцировать БР от униполярной депрессии, приведены в табл. 2. К признакам, способствующим предположить биполярность у больного с симптомами депрессии, относятся: наличие в анамнезе симптомов мании/гипомании и неудачи лечения несколькими антидепрессантами; активация на фоне лечения антидепрессантами; деструктивное поведение [30].
Для скрининга больных БР используют различные шкалы и опросники. Опросник нарушений настроения (Mood Disorder Questionnaire - MDQ) позволяет выявлять симптомы мании или гипомании; диагностическая шкала биполярного спектра (Bipolar Spectrum Diagnostic Scale - BSDS) - наиболее тонкие признаки БР-II. Шкала Бека (Beck Depression Inventory - BDI) является одной из наиболее широкоприменяемых шкал оценки депрессии. Для скрининга депрессии также используют шкалы Монтгомери и Асберга (Montgomery and Asberg Depression Rating Scale - MADRS)], а также Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale); мании - шкалу измерения выраженности маниакального состояния, применяемую клиницистом (Clinician Administered Rating Scale for Mania), шкалу Янга для оценки мании (Young Mania Rating Scale); гипомании - опросник для оценки гипомании (Hypomania Checklist) [14].
Лечение БП
Несмотря на то что существующие методы лечения не позволяют полностью излечить больного, адекватная терапия способствует снижению связанной с БР заболеваемости и смертности. Своевременно начатая адекватная терапия может также предупредить или замедлить нарушения когнитивных функций, которые накапливаются по мере увеличения количества эпизодов [32].
Цели лечения БР включают:
- обеспечение безопасности больного и окружающих его лиц;
- лечение и снижение тяжести острых эпизодов нарушений настроения;
- лечение психотических симптомов при их возникновении;
- предупреждение переключения фаз;
- предупреждение суицидального поведения;
- сокращение частоты эпизодов нарушений настроения;
- лечение субклинических симптомов;
- лечение сопутствующих заболеваний и когнитивных нарушений;
- повышение знаний пациента и лиц, осуществляющих уход за ним, о заболевании и улучшение приверженности лечению;
- помощь пациенту в обеспечении максимально эффективного функционирования между эпизодами.
Основные методы лечения БР - фармако- и психотерапия. Существуют доказательства эффективности электросудорожной терапии, однако ее применение рекомендуется только больным, не ответившим на несколько попыток адекватной фармакотерапии. Электросудорожную терапию также рассматривают как опцию для больных, не переносящих фармакотерапию, с высоким риском суицида, беременных женщин с тяжелыми эпизодами БР [14]. Пациенты с сезонной моделью БР могут получать пользу от фототерапии, но, поскольку большие контролируемые исследования этого метода лечения не проводились, он считается эмпирическим [33].
В последние годы в разных странах были опубликованы руководства по лечению БР, однако в них нет полного консенсуса. Так, в североамериканских рекомендациях наибольшее место уделяется вальпроату, в то время как европейские руководства чаще рекомендуют соли лития [34].
Фармакотерапия депрессии
Лечение острого эпизода депрессии улучшает качество жизни пациентов с БР и снижает риск суицида. К сожалению, количество контролируемых исследований в этой области все еще остается ограниченным [35]. Многим пациентам с биполярной депрессией могут быть необходимы антидепрессанты, однако их применение сопряжено с риском ускорения инверсии фазы, поэтому вопрос об оптимальном применении препаратов этой группы продолжает дискутироваться.
В мета-анализе 12 клинических исследований с участием 1089 пациентов показано, что антидепрессанты существенно превосходят плацебо по терапевтическому ответу и способности индуцировать ремиссию у больных БР [36]. В целом не удалось выявить повышения частоты переключения фаз при кратковременном применении антидепрессантов по сравнению с плацебо. Однако оказалось, что риск переключения фаз при лечении трициклическими антидепрессантами был значительно выше, чем при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторами МАО (10 против 3,2 %). Авторы мета-анализа рекомендуют избегать применения при БР трициклических антидепрессантов.
Напротив, в недавно проведенном исследовании переключение фаз у больных БР при применении антидепрессантов разных групп (венлафаксин, сертралин и бупропион) наблюдалось достаточно часто - у 19 % пациентов, получавших их кратковременно, и у 37 % больных, получавших длительное лечение [37]. Риск инверсии фазы был самым высоким у пациентов, получавших венлафаксин, самым низким - у получавших бупропион. Более высокий риск инверсии фазы при применении венлафаксина по сравнению с СИОЗС и бупропионом показан и в ряде других исследований [39-40]. С другой стороны, отмена антидепрессантов в течение первых 6 месяцев после наступления ремиссии сопряжена с повышенным риском рецидива депрессии [41]. При их отмене также может наблюдаться переключение полярности с развитием острой гипомании или мании [42].
В современных руководствах по лечению БР рекомендуется избегать монотерапии антидепрессантами и при необходимости назначать их в комбинации со стабилизаторами настроения [43]. Лечение эпизода депрессии советуют начинать со стабилизатора настроения (литий, ламотриджин, вальпроат), а в случае его неэффективности добавлять второй стабилизатор настроения или антидепрессант. Однако в последнем большом исследовании Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BP) (366 пациентов) не удалось выявить преимуществ антидепрессантов перед плацебо при их добавлении к стабилизаторам настроения [44]. При этом риск переключения полярности при использовании антидепрессантов также не отличался от такового при использовании плацебо.
Продолжительность применения антидепрессантов определяется индивидуально на основании опыта их применения в прошлом, в т. ч. лабильности пациента в отношении дестабилизации настроения и его способности переносить постепенную отмену антидепрессантов без возобновления симптомов депрессии. В период отмены антидепрессантов с целью выявления как депрессивных, так и маниакальных симптомов необходим тщательный мониторинг пациентов [43].
При "прорывных" эпизодах депрессии у больных, получающих комбинацию из двух стабилизаторов настроения или стабилизатора настроения и антидепрессанта, необходимы смена препаратов или дальнейшее усиление терапии [45].
Среди стабилизаторов настроения долгие годы лидирующие позиции занимали соли лития. Применение лития при БР основано почти на полувековом эмпирическом опыте и лишь позже поддержано результатами клинических исследований [14]. Кроме того, предполагают, что литий обладает специфическими антисуицидальными свойствами [46].
Однако за последние годы накоплено достаточно много данных и о существенных недостатках солей лития, прежде всего с точки зрения безопасности и переносимости, особенно при применении высоких доз. К числу распространенных побочных эффектов препаратов лития относятся прибавка в весе, тремор, желудочно-кишечные расстройства и сонливость. Концентрации лития в плазме крови с целью снижения риска побочных эффектов следует поддерживать на уровне 0,6-0,8 ммоль/л, однако при этом может снижаться его эффективность. При длительном применении солей лития с целью профилактики гипотиреоза или снижения почечной функции не реже одного-двух раз в год следует определять уровни тиреотропного гормона, электролитов, мочевины и креатинина [2]. В острой фазе депрессии к недостаткам препаратов лития относится и медленное начало их действия (от одного до двух месяцев).
В связи с вышеперечисленными недостатками лития в ряде современных руководств предпочтение среди стабилизаторов настроения отдается вальпроату. Последний обладает умеренными антидепрессивными свойствами [45], имеет более благоприятный по сравнению с солями лития профиль побочных эффектов и лучше переносится больными [14]. Некоторые эксперты считают, что вальпроат можно рассматривать как препарат с антисуицидальными свойствами, поскольку он может улучшать когнитивные способности и настроение [47].
В открытом исследовании эффективность дивальпроекса (натрия вальпроат + вальпроевая кислота) при лечении депрессии у больных БР-II в целом составила 63 %, а в подгруппе пациентов, ранее не получавших антидепрессанты, - 82 % [48]. Однако в рандомизированном исследовании, включавшем пациентов с БР-I и БР-II (n = 45), к концу 8-й недели не наблюдалось достоверной разницы между долями пациентов, удовлетворяющих критериям выздоровления, в группах дивальпроекса (43 %) и плацебо (27 %) [49]. В конце исследования дивальпроекс не превосходил плацебо и при оценке по шкале Гамильтона, хотя на 2-й, 4-й и 5-й неделях этот показатель был достоверно лучше в группе, получавшей активный препарат. Предполагают, что разницу между эффектом дивальпроекса и плацебо в этом исследовании не позволил выявить его небольшой масштаб [50].
Есть данные, что вальпроат более эффективен при депрессии у больных с быстрой цикличностью или с БР-II, чем с БР-I [51]. Однако в недавно проведенном 8-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 25 амбулаторных больных получены обнадеживающие результаты и при применении дивальпроекса у пациентов с БР-I: он достоверно превосходил плацебо по способности снижать симптомы депрессии и тревоги [52].
В клинических исследованиях у больных с биполярной депрессией изучались и другие противосудорожные препараты. Наиболее эффективным среди них оказался ламотриджин. В двух из четырех плацебо-контролируемых рандомизированных исследований ламотриджин был эффективен у 40-50 % больных, существенно превосходя по этому показателю плацебо [53, 54]. В одном плацебо-контролируемом исследовании была показана умеренная эффективность карбамазепина при биполярной депрессии [55], однако эти результаты не подтвердились в других работах [56].
В настоящее время накапливаются данные об эффективности атипичных нейролептиков при биполярной депрессии. В октябре 2006 г. FDA зарегистрировало применение кветиапина в виде монотерапии по данному показанию.
Следует отметить, что при биполярной депрессии многие эксперты отдают предпочтение комбинированной терапии перед монотерапией. К числу комбинаций, эффективность которых была доказана в клинических исследованиях, относятся таковые лития или вальпроата с СИОЗС/бупропионом и оланзапина с СИОЗС [57].
Фармакотерапия мании/гипомании
При классической острой мании у пациентов с БР-I препаратами выбора считают литий и вальпроат, при гипомании у больных БР-II в большинстве руководств предпочтение отдают противосудорожным препаратам, прежде всего вальпроату.
Эффективность и хорошая переносимость вальпроата у больных с манией как в виде монотерапии, так и в комбинации с типичными нейролептиками доказаны в многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [58-62]. Обобщенный анализ данных трех двойных слепых исследований позволяет считать, что под влиянием монотерапии вальпроатом уменьшение маниакальной симптоматики не менее чем на 50 % наблюдается у 54 % пациентов [14]. Вальпроат был эффективен и у больных, предварительно не ответивших на лечение литием [61].
К преимуществам вальпроата перед литием у пациентов с острой манией относится возможность быстрой титрации до полной терапевтической дозы в течение одного-двух дней. При таком режиме применения монотерапия вальпроатом позволяет достигать значительного улучшения состояния примерно у двух третей пациентов в течение пяти-семи дней, избегать дополнительного назначения нейролептиков или бензодиазепинов и таким образом повышать безопасность терапии [63]. Кроме того, при отмене вальпроата не описано "рикошетной" мании, риск которой существует при отмене препаратов лития [64].
При эпизодах гипомании вальпроат, возможно, эффективен и в более низких дозах (125-500 мг/сут), чем необходимо для лечения острого эпизода мании при БР-I или смешанных эпизодов [65].
В прямых сравнительных исследованиях вальпроат проявлял равный эффект с солями лития [61, 66, 67]. В его сравнительных исследованиях с атипичным нейролептиком оланзапином были получены противоречивые результаты - в одном из них вальпроат продемонстрировал равную с препаратом сравнения [68], в других - уступал оланзапину по эффективности, но вызывал значительно меньше побочных эффектов [69, 70]. В Кокрановском систематическом обзоре указывается, что вальпроат, возможно, уступает по эффективности оланзапину, но существенно реже вызывает седацию и прибавку в весе [71].
В отличие от солей лития вальпроат проявляет достаточно высокую эффективность не только при классической мании, но и при смешанных эпизодах у пациентов с быстрой цикличностью [72], злоупотребляющих фармакологически активными веществами [72, 73], а также у больных с большим количеством эпизодов нарушений настроения в анамнезе [74]. У пациентов с биполярной манией и сопутствующим злоупотреблением фармакологически активными веществами вальпроат удовлетворяет большинству требований, предъявляемых к идеальному препарату: эффективность при БР, облегчение синдрома отмены, предотвращение рецидива злоупотребления, низкий потенциал развития пристрастия, нечастое дозирование, хорошая переносимость [75]. Антиконвульсанты, включая вальпроат, превосходят соли лития по эффективности и у больных с закрытой травмой головы и другими неврологическими нарушениями [76].
Таким образом, вальпроат имеет преимущества перед солями лития у значительной части пациентов с острой манией [72, 73], т. к. смешанные формы составляют в структуре всех маниакальных состояний около 40 % [77], а 40-60 % больных БР злоупотребляют фармакологически активными веществами [35, 78]. Эффективность вальпроата при острой мании была подтверждена и результатами Кокрановского систематического обзора [71]. Антиманический эффект вальпроата усиливается при его совместном применении с литием, карбамазепином, типичными и атипичными нейролептиками [79-84].
В рандомизированных клинических исследованиях у больных с биполярной манией изучали еще один противосудорожный препарат - карбамазепин, однако практически все его исследования имели существенные методологические ограничения - небольшое количество участников или применение сопутствующей терапии, не позволявшие определить его клиническую ценность. В сравнительных исследованиях карбамазепина и лития получены противоречивые результаты - в одном из них карбамазепин уступал литию [85], в другом препараты оказались равными по эффективности [86]. В неконтролируемых исследованиях карбамазепин был эффективен у больных со смешанными эпизодами и быстрой цикличностью, однако результаты этих исследований требуют дальнейшего подтверждения. Недавно в двух рандомизированных двойных слепых исследованиях была продемонстрирована эффективность пролонгированной лекарственной формы карбамазепина при острой мании и смешанных эпизодах [87, 88]. Возможно, антиманиакальными свойствами обладает и структурно близкий к карбамазепину окскарбазепин [89]. В клинических исследованиях ламотриджина, габапентина и топирамата у больных с манией не удалось продемонстрировать их превосходство перед плацебо [14].
Типичные нейролептики (галоперидол, хлопромазин и др.) по результатам мета-анализа существенно уступают по эффективности солям лития [90]. При этом неврологические побочные эффекты нейролептиков у больных БР развиваются чаще, чем при шизофрении. После отмены типичных нейролептиков сохраняется повышенный риск развития поздней дискинезии. Среди атипичных нейролептиков наибольшая доказательная база существует для оланзапина [14]. Показано также, что добавление оланзапина к вальпроату или литию усиливает их эффект и может быть полезно пациентам с частичным ответом на стабилизатор настроения [14]. В адекватных клинических исследованиях была продемонстрирована антиманиакальная эффективность и других атипичных нейролептиков - рисперидона, зипрасидона, арипипразола и кветиапина [14].
Бензодиазепины используют в качестве дополнительной терапии к солям лития, противосудорожным и антипсихотическим препаратам. Превосходство лоразепама и клоназепама перед плацебо и их сопоставимая эффективность с литием у больных с острой манией показаны в нескольких рандомизированных исследованиях [14]. Однако результаты этих исследований следует оценивать с осторожностью, т. к. сопутствующей терапией в них были нейролептики. В непосредственном сравнительном исследовании монотерапия лоразепамом превосходила по эффективности монотерапию клоназепамом - ремиссия наблюдалась у 39,5 и 0 % больных соответственно [91]. Бензодиазепины могут вызывать развитие зависимости и индуцировать дисфорию или расторможенность, поэтому при ослаблении симптомов мании их рекомендуют отменять как можно раньше [14].
Рекомендации по лечению мании с психотическими симптомами достаточно разнообразны. Обзор рандомизированных контролируемых исследований показал, что больные с психотической симптоматикой одинаково хорошо отвечают на лечение литием и вальпроатом [92]. Последний при психотической мании проявлял равную эффективность с типичными и атипичными нейролептиками [68, 93].
В современных руководствах в качестве лечения первого выбора при мании с психотической симптоматикой рассматривают монотерапию вальпроатом или комбинацию стабилизатора настроения (вальпроата или лития) с антипсихотическим препаратом. Среди антипсихотиков в связи с лучшей переносимостью предпочтение отдают атипичным препаратам.
Быстрая цикличность
Количество контролируемых клинических исследований у больных с быстрой цикличностью ограничено. Имеющиеся данные поддерживают применение вальпроата [94], оланзапина [95], ламотриджина [94], кветиапина [96], рисперидона [97] и клозапина [98]. Большинству больных с быстрой цикличностью необходимо применение комбинации из нескольких препаратов, однако потенциальное усиление эффективности при комбинированной терапии необходимо соотносить с риском лекарственных взаимодействий и повышением частоты побочных эффектов, особенно со стороны когнитивных функций [99].
Длительная поддерживающая терапия
Риск рецидива мании на протяжении жизни составляет у больных БР 95 %, поэтому после острого эпизода рекомендуется поддерживающая терапия. В большинстве современных руководств для длительной поддерживающей терапии после эпизода мании, как и при остром эпизоде, предпочтение отдается солям лития и вальпроату.
Применение лития для длительной поддерживающей терапии обосновано результатами двух мета-анализов и Кокрановского систематического обзора [100-102]. В клинических исследованиях при оптимальном дозировании литий позволял снижать количество рецидивов примерно на 50 % и более эффективно предотвращал эпизоды мании по сравнению с таковыми депрессии. Однако эффективность солей лития в предотвращении рецидивов депрессии, по результатам мета-анализов, находится на грани достоверности [100-102], а в 12-месячном рандомизированном исследовании литий не отличался от плацебо [103].
Эффективность препаратов лития при поддерживающей терапии наиболее высока при ежедневном приеме в достаточно высоких дозах, позволяющих обеспечивать плазменные концентрации на уровне 0,8-1 мэкв/л. Однако в этом случае значительно ухудшается их переносимость, а резкая отмена солей лития способствует развитию рецидива депрессии [104]. При этом повторное назначение лития не всегда эффективно [105]. Режим с приемом препаратов лития через день не обеспечивает адекватного профилактического эффекта, а при удлинении интервала между дозами до двух дней риск рецидивов повышается в три раза [106]. Отмену солей лития следует проводить очень медленно - в течение нескольких недель или даже месяцев. Кроме того, в период длительной поддерживающей терапии солями лития описано усиление депрессивных симптомов у некоторых пациентов [107, 108].
В широкой медицинской практике эффективность солей лития в качестве средств поддерживающей терапии может быть ниже, чем в контролируемых клинических исследованиях, в связи с высокой коморбидностью при БР и низкой приверженностью пациентов лечению [14]. Поэтому при назначении лития следует учитывать предикторы благоприятного ответа на препарат: БР в семейном анамнезе, отсутствие быстрой инверсии фазы, полное восстановление между острыми эпизодами, отсутствие токсикоманий, хорошую приверженность лечению [109].
Вальпроат в сравнительных исследованиях по способности предупреждать рецидив БР не уступал солям лития [110, 111] и оланзапину [112].
Оптимальное соотношение эффективности и переносимости при применении вальпроата в качестве средства поддерживающей терапии достигается при сохранении его сывороточных концентраций в диапазоне между 75 и 100 мкг/мл [113, 114]. При концентрациях выше 100 мкг/мл повышается частота желудочно-кишечных побочных эффектов, тремора и седации.
В двух больших рандомизированных контролируемых исследованиях была изучена эффективность ламотриджина в качестве средства поддерживающей терапии у пациентов, недавно перенесших эпизод и депрессии [115], и мании/гипомании [116]. В этих исследованиях ламотриджин превосходил плацебо по предотвращению депрессивных эпизодов, а также задерживал начало любого эпизода нарушения настроения. При анализе обобщенных данных двух исследований выявлена способность ламотриджина предотвращать эпизоды мании, гипомании и смешанные эпизоды [14].
Превосходство карбамазепина в качестве средства поддерживающей терапии перед плацебо было продемонстрировано в небольшом исследовании [117]. По данным мета-анализа, он оказался в этом отношении сопоставим с солями лития [118]. Однако делать какие-либо заключения на основании исследований, включенных в мета-анализ, сложно, т. к. они были крайне гетерогенны.
В длительном рандомизированном контролируемом исследовании продемонстрирована способность оланзапина предотвращать новые эпизоды мании и депрессии, при этом профилактический эффект препарата в отношении маний был выражен сильнее [119]. Еще в одном двойном слепом рандомизированном исследовании, продолжавшемся в течение года, оланзапин лучше лития предупреждал рецидивы маниакальных и смешанных эпизодов и в равной степени c ним - эпизоды депрессий [120]. Следует отметить, что оланзапин вызывал меньше побочных эффектов, приводящих к отмене препарата, чем литий. В сравнительном исследовании оланзапина с вальпроатом частота ремиссий была одинаковой при применении обоих препаратов [112]. Другой атипичный нейролептик, арипипразол, в 6-месячном рандомизированном контролируемом исследовании превосходил плацебо в отношении предотвращения маниакальных, но не депрессивных эпизодов [121].
Больным с быстрой цикличностью в качестве поддерживающей терапии могут быть рекомендованы комбинации лития и карбамазепина или вальпроата и ламотриджина, эффективность которых была показана в клинических исследованиях [14]. В отдельных случаях можно рассмотреть вопрос о назначении им поддерживающей электросудорожной терапии.
Заключение
Таким образом, БР является достаточно широко распространенным заболеванием с множественными клиническими проявлениями, занимающим существенное место в структуре заболеваемости, инвалидности и смертности населения. Несмотря на отсутствие полного консенсуса по терапии БР, продолжающиеся клинические исследования позволяют более четко определять место лекарственных препаратов разных фармакологических групп в лечении различных типов и эпизодов заболевания. Соли лития, являвшиеся основным средством для лечения БР на протяжении ряда десятилетий, во многих случаях уступают по эффективности и безопасности противосудорожным средствам, среди которых наибольшую доказательную базу имеет вальпроат, а также атипичным нейролептикам.
В последних рекомендациях Канадской сети по лечению расстройств настроения и тревоги (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, 2007) в качестве препаратов первого ряда для лечения острой мании рекомендуются соли лития, вальпроат и атипичные нейролептики; для лечения биполярной депрессии - монотерапия препаратами лития, ламотриджином и кветиапином или комбинированная терапия литием или вальпроатом в сочетании с СИОЗС/бупропионом или оланзапином в сочетании с СИОЗС [57]. К препаратам второго ряда для лечения депрессии относят кветиапин. Средствами первого ряда для поддерживающей терапии продолжают оставаться литий, вальпроат, ламотриджин и оланзапин. На основании результатов недавних исследований в качестве поддерживающей терапии второй линии для лечения биполярной депрессии рассматривается комбинация оланзапина и флуоксетина.
Достаточно широкий выбор препаратов и их комбинаций, входящий в современные рекомендации, позволяет осуществлять индивидуальный подбор терапии конкретному больному БР с учетом особенностей клинического проявления заболевания, анамнеза, сопутствующей психической и соматической патологии, переносимости и других индивидуальных особенностей.
