Блокада минералокортикоидных рецепторов в терапии сердечно-сосудистых заболеваний

Альдостерон (АС) – минералокортикоидный гормон, секретируемый корой надпочечников. Воздействуя на рецепторы в эпителиальных (в т.ч. в почках) и неэпителиальных (в т.ч. в сердце, сосудах, головном мозге) тканях, АС вызывает повышение артериального давления (АД), увеличение реабсорбции натрия, задержку жидкости и, одновременно, снижение уровня калия [1]. Увеличение секреции АС, в свою очередь, является ответом на активацию ренин-ангиотензиновой системы и повышение синтеза ангиотензина II (АТII) или на повышение уровня калия плазмы крови. Кроме того, обнаружен локальный синтез АС в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в сердечной мышце. Рецепторы АС были обнаружены в почках, сердце и ЦНС. Местная секреция АС также регулируется АТII и изменениями водно-электролитного баланса. Роль местной секреции АС в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы не изучена. Высказываются лишь предположения о том, что локальный синтез АС в сердце может играть роль в процессах постинфарктного ремоделирования [2].

С созданием препаратов, являющихся селективными ингибиторами минералокортикоидных рецепторов, актуальным стало обсуждение возможностей их применения в кардиологии, что и является целью настоящего обзора.

Рецепторы АС (минералокортикоидные рецепторы)

Минералокортикоидные рецепторы (МР), отвечающие за физиологические эффекты АС, принадлежат к семейству ядерных рецепторов, к которым также относят: стероидные рецепторы; тиреоидные рецепторы; рецепторы, активируемые пероксисомальным пролифератором; большую группу рецепторов, лиганды к которым не найдены (так называемые рецепторы-«сироты») и т.д. В структуре любого ядерного рецептора имеются 4 независимых, но функционирующих совместно модуля: модуляторный (А/В) домен; домен, связывающий ДНК; скрепляющий (hinge) регион; домен, связывающий лиганды.

Максимально вариабельную структуру имеет модуляторный домен. За счет этого один и тот же ген может кодировать разные изоформы рецептора. Этот регион отвечает за изменение активности рецептора независимым от лиганда путем.

Наименее изменчива структура домена, связывающего ДНК. Он является своеобразным маркером принадлежности к тому или иному подклассу ядерных рецепторов. Домен формируется двумя цинксодержащими пальцевидными структурами, сложенными в глобулярную структуру, распознающую целевой участок ДНК.

Домен, связывающий лиганды, расположен ближе к С-концу рецептора. Его пространственная структура напоминает своеобразный карман. Сравнительно низкая избирательность этих рецепторов в отношение лигандов при сравнительно низком сродстве определяется особенностями лиганд-связывающего кармана, который, во-первых, по объему значительно превышает объем самих лигандов, во-вторых, имеет T- или Y-образную форму, обеспечивающую адаптацию разных лигандов, и, в-третьих, содержит дополнительный вход.

«Скрепляющий» участок расположен между доменом, связывающим лиганды, и доменом, связывающим ДНК, и функционирует как своеобразная дверная петля, обеспечивающая возможность разворота этих двух доменов относительно друг друга на 180 градусов. Возможно, что с этим участком могут связываться вещества-супрессоры.

МР обнаружены во многих тканях – эпителии почечных канальцев, кишечнике, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, нервной системе. АС и кортизол имеют одинаковое сродство к МР. При этом уровень циркулирующего кортизола существенно выше уровня АС. В АС-чувствительных тканях (почки, кишечник и др.), как правило, наблюдается высокая активность фермента 11бета-гидроксикортикостероиддегидрогеназы (ГКД), трансформирующего кортизол в кортизон, обладающий низкой активностью в отношении МР [3]. Существуют две изоформы фермента с различной степенью активности в отношении кортикостероидов. Первая изоформа, локализованная в печени, жировой ткани и ЦНС, обладает обратимым действием, что может способствовать усилению глюкокортикоидных влияний. Изоформа второго типа экспрессируется в классических АС-чувствительных тканях – почках, кишечнике, слюнных железах, и, кроме того, в сердце и эндотелии сосудов. Она практически полностью защищает клетки от влияния кортикостероидов [4].

К классическим эффектам стимуляции МР относится, в первую очередь, влияние на водно-электролитный баланс – стимуляция реабсорбции натрия и воды и экскреции калия (рис. 1). Эти эффекты опосредуются через ядерные МР. При связывании АС с этим типом МР происходит активация транскрипции ДНК и увеличение экспрессии натриевых, калиевых каналов, K⁺/Na⁺-АТФазы [5]. Активация экспрессии этих генов достигается через увеличение синтеза под влиянием активированных МР так называемых сигнальных протеинов. К ним относят плазменную глюкокортикоид-индуцируемую киназу и протеин Кирстена-Раса. Таким образом, активация МР при воздействии АС имеет две фазы: первая – экспрессия сигнальных пептидов (ранняя фаза); вторая – экспрессия непосредственно ионных каналов (поздняя фаза). Продолжительность ранней фазы – 1-6 часов, поздней – 6-24 часов [6].

Однако при инфузии АС наблюдается значительно более быстрое развитие эффекта – повышение периферического сосудистого сопротивления и увеличение сердечного выброса - уже через 3-6 минут от начала инфузии. Такой быстрый эффект связывают с существованием мембранных (неядерных) МР. Воздействие АС на этот тип рецепторов приводит к активации «быстрых» кальциевых каналов и экспрессии протеин-киназы С [7]. Интересно отметить, что быстрые (негеномные) эффекты АС независимы от ГКД и не блокируются классическим антагонистом АС спиронолактоном, но чувствительны к новому селективному блокатору АС RU-28318 [8]. По-видимому, именно эти «немедленные» рецепторы АС и являются основными его эффекторами в «неклассических» АС-чуствительных клетках – кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах, моноцитах. С их стимуляцией может быть связан ряд эффектов АС, важных для формирования сердечно-сосудистых заболеваний.

В целом ряде работ была продемонстрирована корреляция уровня АС с массой миокарда левого желудочка [9-11]. Было показано, что стимуляция АС гипертрофии и фиброза миокарда не связана с его влиянием на уровень АД, а вызывается прямой стимуляцией рецепторов кардиомиоцитов [12]. При этом терапия блокаторами АС (спиронолактон) вызывает уменьшение массы миокарда левого желудочка, улучшает его сократительную функцию, а также приводит к параллельному уменьшению уровня мозгового натрийуретического пептида, одного из важных предикторов гипертрофии миокарда и ремоделирования левого желудочка у больных с сердечной недостаточностью (СН) [13]. Показано и уменьшение продукции коллагена в сердечной мышце при лечении спиронолактоном больных с СН [14]. Терапия спиронолактоном приводит и к изменению вариабельности сердечного ритма, снижая ее и предупреждая утреннее увеличение ЧСС [15].

Еще одним механизмом, через который АС может влиять на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, является формирование эндотелиальной дисфункции. Так, показано, что повышенный уровень АС ассоциирован с возрастанием жесткости артерий у больных артериальной гипертензией (АГ) [16]. У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом снижены эндотелий-зависимая вазодилатация в ответ на инфузию ацетилхолина [17]. У больных с СН лечение блокаторами рецепторов АС приводит к увеличению степени вазодилатации в ответ на ацетилхолин. Это, видимо, связано с увеличением продукции эндогенного оксида азота, что подтверждается экспериментами in vitro [18,19].

Воздействие АС на функцию эндотелия не исчерпывается влиянием на регуляцию тонуса сосудов. Повышение синтеза АС ведет к повышению синтеза ингибитора активатора плазминогена первого типа (PAI1) [20]. У здоровых лиц, получивших избыточную солевую нагрузку, рост активности АС плазмы крови прямо коррелировал с уровнем антигена PAI1 [21,22]. Влиянием АС на синтез PAI1 объясняют, в частности, формирование гипертонической нефропатии. Избыток PAI1 в ответ на повышенный синтез АС приводит к коагулопатии и появлению микротромбоза с последующим фиброзом почечных артериол [22].

Одним из наиболее значимых заболеваний, связанных с выраженной активацией АС, является СН.

Исследование RALES

Влияние блокаторов рецепторов АС на прогноз больных с СН впервые было показано в исследовании RALES (Randomized Aldacton Evalution Study), в котором изучалось влияние неселективного блокатора рецепторов АС спиронолактона на выживаемость больных с тяжелой СН (III-IV ФК по NYHA). В исследование было включено около 1500 больных, рандомизированных в две группы. Одна из групп получала в дополнение к стандартной терапии (ингибиторы АПФ, диуретики и др.) плацебо, вторая – спиронолактон в минимальной дозе (25 мг).

Срок наблюдения составил 2 года. За это время в группе спиронолактона было достигнуто снижение общей смертности на 30% (рис. 2) и уменьшение количества повторных госпитализаций на 35%. При этом снижение общей смертности наступило из-за достоверного уменьшения числа смертей от прогрессирования СН и частоты внезапной сердечной смерти. Снижение количества госпитализаций также происходило за счет уменьшение случаев прогрессирования СН. Отмечалось и выраженное улучшение состояния больных, снижнение класса СН.

При этом, несмотря на применение минимальных доз спиронолактона, значительной оказалась частота побочных эффектов, связанных, в первую очередь, со стимуляцией спиронолактоном других видов стероидных рецепторов. Так, частота гинекомастии в группе спиронолактона составила 10%, а в группе плацебо – 1%. В то же время, роста случаев серьезной гиперкалиемии в группе спиронолактона не отмечалось [23]. Таким образом, неселективный блокатор рецепторов АС спиронолактон продемонстрировал очень высокую эффективность у больных с СН, но плохо переносился достаточно большим числом больных.

Селективный блокатор рецепторов АС – эплеренон

Первым селективным блокатором АС, прошедшим III фазу клинических испытаний, оказался эплеренон (эпоксимексренон), представляющий собой 9-альфа, 11-альфа эпокси-дериват спиронолактона. Эплеренон примерно в 20 раз менее активен в отношении МР, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени связывается с белками плазмы. В итоге это обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект в отношении МР [24].

Эплеренон связывает МР более длительно и сильно, чем их естественный агонист АС, и блокирует их. При этом наблюдается увеличение плазменной концентрации АС, особенно в начале применения препарата, в последствии синтез АС подавляется по механизму отрицательной обратной связи. Хотя сродство эплеренона к МР меньше, чем у спиронолактона, он обладает высокой степенью селективности в отношении этих рецепторов, по сравнению с рецепторами андрогенов и прогестерона. Этим объясняется его лучшая, по сравнению со спиронолактоном, переносимость и меньшая частота развития побочных эффектов [25].

Эплеренон разрушается печенью, период полувыведения препарата – 4-6 часов, активных метаболитов нет. Почками выводится менее 5% дозы. Эплеренон метаболизируется цитохромом CYP3А4, поэтому его концентрация может возрастать при совместном применении с кетоконазолом, эритромицином и верапамилом. Слабое нарастание концентрации эплеренона наблюдается при употреблении грейфрутового сока. Эплеренон не влияет на другие системы цитохромов, поэтому при совместном применении с лозартаном, амиодароном, метопрололом, симвастатином и другими препаратами, метаболизирующимися печенью, не требуется коррекции дозировок. Не выявлены и межлекарственные взаимодействия с варфарином, дигоксином, оральными контрацептивами.

Пиковая концентрация в крови достигается через 1,5 часа после приема препарата. Эплеренон на 50% связывается с белками плазмы.

Противопоказаниями к назначению эплеренона являются: уровень калия крови выше 5,5 мэкв/л, сахарный диабет 2 типа при наличии микроальбуминурии, уровень креатинина крови выше 2,0 мг/дл у мужчин и 1,8 мг/дл у женщин или клиренс креатинина ниже 50 мл/мин. Нельзя применять эплеренон вместе с калийсберегающими диуретиками – амилоридом, триамтереном, а также спиронолактоном. Следует учитывать, что при применении эплеренона совместно с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов АТII наблюдается нарастание уровня калия в плазме крови, поэтому у больных с нарушением функции почек эти препараты не рекомендуется комбинировать. Частота побочных эффектов при применении эплеренона, как правило, не превышает их частоту при приеме плацебо. Такие побочные эффекты, как гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин, при приеме эплеренона встречаются менее чем в 1% случаев. Нарастание уровня калия у больных с сохранной функцией почек наблюдается только при приеме высоких доз эплеренона – свыше 200 мг/сут. При лечении эплереноном может наблюдаться увеличение уровней триглицеридов, общего холестерина, креатинина, а также печеночных трансаминаз. Все эти эффекты зависят от доз лекарства. Явлений передозировки препарата не описано. Обычная доза (для лечения артериальной гипертензии) составляет 50 мг 1 или 2 раза в сутки, максимальная – 200 мг/сут.

Протективное действие эплеренона в отношении основных органов-мишеней (сердце, почки, мозг) было показано в ряде экспериментальных исследований на животных.

Экспериментальные исследования

Лечение спонтанно-гипертензивных, склонных к развитию инсульта крыс эплереноном в течение 6 недель не приводило к значимому снижению АД, но предотвращало развитие протеинуриии [26]. У соль-чувствительных крыс с тяжелой АГ лечение эплереноном в течение 28 дней значительно уменьшало степень микроальбуминурии и, кроме того, приводило к снижению титров маркеров воспаления – интерлейкинов, отмечалась меньшая выраженность нефросклероза, чем в контроле. Можно предположить, что терапия эплереноном может предотвращать развитие нефропатии при тяжелой АГ [27].

У кроликов, получавших избыток холестерина в пище, применение эплеренона в течение 6 недель улучшало реакцию аорты на эндотелий-зависимые стимулы (ацетилхолин), т.е. предотвращало развитие эндотелиальной дисфункции, характерной для атеросклеротического поражения аорты [28]. У минисвиней, перенесших ангиопластику, лечение эплереноном на протяжении 28 дней после вмешательства, вызывало существенное (на 60% по сравнению с плацебо) возрастание общей протяженности артерий, существенное увеличение их просвета. Отмечалось менее выраженное формирование неоинтимы и уменьшение средней плотности коллагена [29]. У крыс с соль-зависимой АГ лечение эплереноном приводило к улучшению эластических характеристик сонных артерий, уменьшению жесткости сосудистой стенки, причем этот эффект не зависел от уровня АД [30]. У этих животных лечение эплереноном вызывало также уменьшение продукции коллагена в стенке коронарных артерий. Фиксировалось меньшая, по сравнению с контролем, выраженность локального воспаления и некроза, степень макрофагальной инфильтрации и синтез циклооксигеназы-2 также снижались [31].

У крыс с тяжелой соль-зависимой АГ эплеренон снижал плотность коллагена в сердце и уменьшал экспресиию мРНК коллагена. Однако у крыс с экспериментальным инфарктом миокарда лечение эплереноном не приводило ни к уменьшению зоны инфаркта, ни к предотвращению процессов ремоделирования миокарда.

Незначительное улучшение сократительной функции левого желудочка отмечалось только после 28 дней лечения эплереноном [32]. У собак, перенесших инфаркт миокарда, терапия эплереноном в течение 3 месяцев приводила к значительному улучшению систолической и диастолической функций левого желудочка, по сравнению с контролем, и предотвращало развитие СН [33].

Артериальная гипертензия

Эффективность эплеренона как антигипертензивного препарата была изучена в нескольких многоцентровых исследованиях, включавших более 3000 больных. В первом исследовании эплеренон с целью снижения АД применялся у 417 пациентов с мягкой и умеренной АГ. Больные были рандомизированы для приема эплеренона в дозах 50, 100 или 400 мг/сут. В результате лечения систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД) снижалось на 6-13 и 3-7 мм рт. ст. соответственно, по сравнению с плацебо. Частота побочных эффектов препарата была сравнима с таковой при приеме плацебо, за исключением группы больных, получавших 400 мг эплеренона в сутки. В этой группе чаще отмечались случаи серьезной гиперкалиемии. В настоящее время доза эплеренона, рекомендуемая для лечения АГ, составляет 50-200 мг в сутки на 1-2 приема [34]. Снижение АД при терапии эплереноном было подтверждено данными его суточного мониторирования. Оно показало, что препарат обеспечивает достаточное снижение АД на протяжении всех суток как при двукратном, так и при однократном приеме. Гипотензивный эффект наступает через 2 часа после приема эплеренона, а максимальный эффект развивается на протяжении 4 недель от начала лечения. Эплеренон переносился пациентами лучше, чем спиронолактон, и не вызывал гинекомастии [35]. При прекращении его применения не наблюдается синдром отмены, более того, гипотензивный эффект препарата сохраняется на протяжении 8-12 недель после прекращения приема.

В ряде исследований эплеренон применялся совместно с ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами рецепторов АТII , антагонистами кальция и диуретиками. Как правило, наблюдалось потенцирование гипотензивного эффекта эплеренона при совместном применении с препаратами других групп. У 338 больных с АГ (ДАД выше 95 мм рт. ст.), получающих стабильную дозу ингибитора АПФ или блокатора рецепторов АТII, добавление к терапии эплеренона обеспечивало дополнительное снижение САД на 13 мм рт. ст. и ДАД на 10 мм рт. ст. [36].

Сравнение эффективности лозартана и эплеренона было проведено у больных, принадлежащих к разным расам, с мягкой и умеренной АГ. Обследовано 348 больных негроидной и 203 – белой расы. Пациенты рандомизировались к приему 50 мг эплеренона, 50 мг лозартана или плацебо. Сравнение эффективности проводилось через 16 недель терапии. У представителей белой расы лозартан и эплеренон были эффективны в одинаковой степени, а у представителей негроидной расы эплеренон был более эффективен. Оба препарата одинаково хорошо переносились [37].

Эффективность эплеренона изучалась у больных с изолированной систолической АГ. В исследование было включено 269 пациентов в возрасте старше 50 лет. Больные были рандомизированы для лечения эплереноном в дозе 50-200 мг/сут или амлодипином – 2,5-10 мг/сут. Через 24 недели лечения оказалось, что эплеренон и амлодипин в равной степени снижают САД и пульсовое давление. Сходным образом препараты влияли и на скорость распространения пульсовой волны по крупным артериям. Эплеренон в большей степени снижал степень микроальбуминурии и улучшал функцию почек [38].

Сердечная недостаточность

Первым доказательством возможности применения эплеренона для лечения больных с СН (II-IV ФК по NYHA) стали результаты исследования, в котором он сравнивался со спиронолактоном. Целью этого исследования была оценка эффективности и безопасности эплеренона, назначаемого больным со стабильным течением СН в дополнение к стандартной терапии, включающей ингибиторы АПФ, диуретики и дигоксин. Эплеренон назначался в дозах 25, 50 и 100 мг/сут. Больные из группы контроля получали спиронолактон 25 мг/сут или плацебо. Всего в исследование был включен 321 больной.

Через 12 недель от начала лечения и в группе эплеренона, и в группе спиронолактона отмечалось значительное снижение уровня натрийуретического пептида, а также увеличение уровня АС и ренина мочи в сравнении с плацебо. Достоверными различия становились при приеме эплеренона в дозе 50 мг/сут и выше. У пациентов, принимавших 100 мг эплеренона в сутки, отмечалось статистически значимое увеличение числа случаев гиперкалиемии (уровень калия выше 6 мэкв/л) – 12% против 8,7% в группе спиронолактона. У мужчин, получавших спиронолактон, увеличение уровня тестостерона встречалось чаще, чем в группе эплеренона. По влиянию на функциональный класс СН и массу тела спиронолактон и эплеренон не различались [39].

Международное исследование EPHESUS

В 2003 г. были опубликованы результаты крупного международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), в котором изучалось влияние терапии эплереноном, назначаемой в дополнение к стандартному лечению, на прогноз больных, перенесших острый инфаркт миокарда, сопровождавшийся развитием СН. В исследовании принимали участие 674 центра из 37 стран мира, в т.ч. из России. Результаты исследования особенно интересны для отечественных специалистов, так как пациенты из нашей страны составляли существенную часть от общего числа больных. Лечение им проводилось согласно стандартам, принятым в России.

В исследование было включено 6632 (3319 – в группу эплеренона, 3313 – в группу плацебо) больных острым инфарктом миокарда. Они имели признаки СН (хрипы в легких, застой по малому кругу при рентгенографии, третий тон при аускультации), а также проявления систолической дисфункции левого желудочка – снижение фракции выброса <40%. Больные включались в исследование на 3-14 день от момента развития инфаркта миокарда при условии клинической стабилизации. Противопоказаниями к включению в исследование являлись: уровень калия крови выше 5 ммоль/л, уровень креатинина крови выше 220 мкмоль/л, применение калийсберегающих диуретиков. Начальная доза эплеренона составляла 25 мг/сут, через 4 недели от начала терапии при уровне калия крови не выше 5 ммоль/л доза препарата увеличивалась до 50 мг/сут. Средний срок наблюдения пациентов составил 16 месяцев. Исследование было остановлено 30 августа 2002 г., когда общее количество смертей достигло расчетной величины в 1012 случая. В качестве первичных конечных точек рассматривались время до смертельного исхода от любых причин, время до смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, время до первой госпитализации по сердечно-сосудистым причинам, включая СН, повторный инфаркт миокарда, инсульт и желудочковые аритмии. Вторичными конечными точками были все случаи смерти от сердечно-сосудистых и любых других причин и все госпитализации.

Из более чем 6500 больных, включенных в исследование, 1021 (15,4%) – прекратил на различных сроках лечения прием исследуемого препарата (493 больных из группы плацебо, 528 – из группы эплеренона). Самой частой причиной отказа от лечения было желание больного прекратить участие в исследовании, несколько меньшее число пациентов прекратило его из-за развития неблагоприятных эффектов (149 – в группе плацебо, 147 – в группе эплеренона). 17 больных были потеряны для наблюдения. Средняя доза препарата составила 43,5 мг/сут в группе плацебо и 42,6 мг/сут в группе эплеренона.

В группе эплеренона отмечалось достоверное снижение общей смертности (14,4% против 16,7%; рис. 3), а также смертности и частоты госпитализаций от сердечно-сосудистых причин (26,7% против 30%). Снижение риска смерти от сердечно-сосудистых причин достигалось за счет уменьшения количества случаев внезапной сердечной смертности. Риск смерти от повторного острого инфаркта миокарда, СН и инсульта достоверно не отличался в группах, получавших эплеренон или плацебо. В группе эплеренона также отмечалось уменьшение числа госпитализаций от сердечно-сосудистых причин, причем в наибольшей степени снижалось количество госпитализаций из-за СН. В целом, в группе эплеренона отмечалось достоверное уменьшение общего количества «конечных точек» – всех случаев смерти и всех госпитализаций (1730 – в группе эплеренона, 1829 – в группе плацебо). Анализ риска смерти и повторных госпитализаций проводился и в отдельных подгруппах. Было отмечено отсутствие достоверных различий в снижении риска смерти при лечении эплереноном в разных географических регионах и при разных стандартах оказания медицинской помощи. Положительный эффект от приема эплеренона в отношении общей смертности был более выражен у больных с АГ в анамнезе, имевших нормальный уровень креатинина на момент рандомизации, у пациентов с высоким пульсовым давлением (выше 45 мм рт. ст) и у больных, принимавших ингибиторы АПФ в сочетании с бета-адреноблокаторами.

В группах эплеренона и плацебо САД и ДАД возросли после годичного наблюдения по сравнению с исходным уровнем, но в группе эплеренона рост АД был достоверно меньшим. Частота сердечных сокращений достоверно не изменялась. У больных, принимавших эплеренон, отмечалось несколько большее увеличение уровня креатинина в крови к концу исследования (на 5,3 мкмоль/л против 1,8 мкмоль/л в группе плацебо). В обеих группах наблюдалось увеличение уровня калия в крови, причем в группе эплеренона оно было более существенным (на 0,3 ммоль/л против 0,3 ммоль/л в группе плацебо). Повышение концентрации калия выше 6,0 ммоль/л также достоверно чаще встречалось в группе эплеренона (5,5% против 3,9% в группе плацебо). Следует отметить, что серьезное повышение уровня калия наблюдалось, в основном, у больных с исходно сниженной функцией почек, предикторами развития серьезной гиперкалиемии был уровень калия выше 5,5 ммоль/л или клиренс креатинина ниже 70 мл/мин в первую неделю лечения. Других существенных различий во влиянии на биохимические параметры крови при терапии эплереноном и плацебо не наблюдалось. Что касается частоты побочных эффектов, то в группе эплеренона реже встречались дыхательные расстройства (кашель, одышка, пневмонии), и было меньше эпизодов значимой гипокалиемии (0,5% против 1,5%). В группе эплеренона, чаще отмечались желудочно-кишечные расстройства (19,9% против 17,7%). Частота гинекомастии и импотенции у мужчин, а также появления болей в молочных железах у женщин достоверно не отличалась [40].

Интересно отметить, что смертность и влияние на нее эплеренона в исследовании EPHESUS оказались меньшими, чем смертность и влияние на нее спиронолактона в исследовании RALES. Это может быть обусловлено тем, что в исследовании EPHESUS наблюдались пациенты с менее выраженной систолической дисфункцией (фракция выброса в среднем 33% против 25% в RALES). Кроме того, указанные различия могут быть связаны с более широким использованием бета-адреноблокаторов при СН и положительным влиянием реваскуляризаций, проводимых после инфаркта миокарда.

Механизмы позитивного влияния эплеренона на уровень смертности больных с СН до настоящего времени не вполне ясны. Эффект препарата, вероятно, не может быть объяснен только блокадой классических эффектов АС в отношении водно-электролитного баланса. Возможными механизмами терапевтического действия эплеренона может быть его воздействие на процессы постинфарктного ремоделирования, функцию эндотелия сосудов, процессы воспаления и агрегацию тромбоцитов. Уточнить механизмы, за счет которых терапия эплереноном влияет на прогноз больных с СН, возможно, позволит ряд подисследований, проведенных в рамках EPHESUS.

Эти подисследования касались изучения фармакокинетики препарата, влияния терапии эплереноном на состояние сосудистой стенки, уровень нейрогормонов, параметры системы гемостаза и фибринолиза, вариабельность сердечного ритма и процессы ремоделирования миокарда у больных с CН. Результаты этих подисследований в настоящее время не опубликованы.

Протокол EPHESUS предполагал также изучение влияния эплеренона на качество жизни пациентов с СН и оценку фармакоэкономических параметров его применения, которая проводилась в 10 из 35 стран, участвовавших в исследовании. Эти результаты также пока не опубликованы [41].

Таким образом, эплеренон снижает уровень общей смертности, по крайней мере, у больных, имеющих СН после перенесенного инфаркта миокарда. Терапевтический эффект эплеренона проявляется и при применении на фоне основных лекарственных средств (бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики и др.), используемых в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Можно надеяться, что эплеренон найдет применение в лечении АГ и СН. Среди несомненных преимуществ препарата перед неселективными блокаторами рецепторов АС предыдущего поколения – очень хорошая переносимость и низкая частота развития побочных эффектов. Остается лишь ждать регистрации и появления эплеренона в нашей стране.