Нозокомиальные инфекции занимают одно из первых мест в структурах заболеваемости и смертности населения. По частоте третье место среди них, по данным Национальной системы наблюдения за нозокомиальными инфекциями США (NNIS), занимает послеоперационная раневая инфекция (ПРИ) [1]. Согласно результатам эпидемиологических исследований, на долю ПРИ приходится 15,8–25 % всех случаев нозокомиальных инфекций [2, 3], а у хирургических больных – около 40 % [1]. В хирургии ПРИ является причиной примерно 75 % летальных исходов [4].
В настоящее время наблюдается рост частоты тяжелых ПРИ, что обусловлено: старением населения, увеличением общего числа хирургических операций, внедрением в медицинскую практику сложных и длительных оперативных вмешательств, новых инвазивных диагностических процедур, материалов и иммунодепрессантов, широким применением искусственной вентиляции легких, распространенностью иммунодефицитных состояний [5]. По данным отечественных авторов, частота развития ПРИ в результате проведения плановых операций составляет в среднем 6,5–6,9 %, варьируя в зависимости от вида хирургического вмешательства [6, 7].
ПРИ приводит к удлинению сроков госпитализации и обусловливает дополнительные расходы на лечение, что в итоге повышает его общую стоимость на 10–20 % [8]. Согласно результатам исследования, проведенного в США в 1980 г., ПРИ приводила к увеличению времени пребывания пациента в стационаре примерно на 10 дней и повышению стоимости госпитализации на 2000 долл. США [9]. В исследовании, проведенном в США в 1992 г., она увеличивала продолжительность госпитализации на 7,3 дней, а расходы на лечение – на 3152 долл. США [10].
По результатам российского исследования, продолжительность лечения пациентов в стационаре при развитии ПРИ после аппендэктомии увеличивалась на 19,5 дней [11]. В другом исследовании, проведенном в 16 регионах России, увеличение сроков госпитализации вследствие ПРИ составляло от 8 дней при аппендэктомии до
16 дней при грыжесечении [7]. В этом исследовании было показано, что затраты на лечение одного пациента в случае развития ПРИ после операции на желудке возрастают на 3181 руб. (в 1,6 раза), холецистэктомии – 2332 руб. (в 1,7 раза), аппендэктомии – 1822 руб. (в 2 раза), грыжесечении – 3499 руб. (в 2,3 раза) и колоректальной операции – 2565 руб. (в 1,4 раза).
Общепризнанным методом предупреждения ПРИ является периоперационная антибиотикопрофилактика (ПАП). Антибактериальные средства, используемые с этой целью, относятся к числу дорогостоящих медикаментов и на их закупку расходуется значительная часть бюджетов лечебно-профилактических учреждений. На долю антибиотиков приходится в среднем 25–50 % от всех затрат на лекарства в многопрофильной больнице [12, 13], причем 30–50 % всех закупаемых антибиотиков используется для профилактики инфекционных осложнений в хирургии [14–16]. Например, в Бельгии на закупку антибиотиков для хирургической службы ежегодно выделяется 12,1–12,9 млн долл. США. Расходы на лекарства, в первую очередь, антибиотики, состав-ляют в стране 73 % всех расходов хирургической службы [15].
В эпидемиологических исследованиях показано, что 30–90 % антибиотиков используются в хирургии нерационально, особенно с точки зрения времени и продолжительности введения [17–20]. Часто неправильно осуществляется выбор препарата, что приводит к необоснованному использованию дорогостоящих антибиотиков и дополнительным экономическим затратам.
Нерациональная антимикробная профилактика способствует повышению частоты развития побочных и токсических реакций на препараты, росту бактериальной резистентности, удлинению времени госпитализации, а также обусловливает необходимость назначать другие лекарственные средства для лечения основного заболевания и устранения ятрогенных последствий неправильно выбранного антибиотика. Все это значительно увеличивает стоимость лечения.
Исследование, проведенное в одной из больниц Швейцарии, показало, что неоправданное удлинение профилактики хирургической инфекции у 23,4 % пациентов обошлось учреждению в 22 тыс. швейцарских франков, что составило 1/12 стоимости всех закупаемых антибиотиков [4]. В исследовании, посвященном практике ПАП в одной из клиник Италии, было установлено, что стоимость ПАП вследствие неправильного выбора антибиотиков и необоснованного удлинения сроков в 10 раз превышала стоимость режимов ПАП, рекомендованных в международных руководствах [21].
Большое клиническое и экономическое значение рациональной ПАП было косвенно подтверждено и данными исследования, проведенного в американской больнице на 415 коек, в котором были проанализированы результаты 22 742 хирургических вмешательств [22]. Это исследование показало, что при развитии ПРИ вероятность летального исхода увеличивается в 2 раза, а при госпитализации в отделение интенсивной терапии – на 60 %. У пациентов с ПРИ также значительно увеличивались длительность и стоимость госпитализации. Кроме того, у них возрастала вероятность повторной госпитализации. Экстраполяция фармакоэкономических показателей, полученных в данном исследовании, на все лечебно-профилактические учреждения позволяет предполагать, что ежегодно в США ПРИ является причиной примерно 20 тыс. смертей госпитализированных пациентов и только к стоимости стационарного лечения добавляет около 3 млрд долл. США.
Повышение качества ПАП – одна из основных стратегий по улучшению использования антибиотиков, в целом. По расчетам, произведенным в Бельгии, оптимизация применения антибиотиков в этой области позволила бы сэкономить здравоохранению страны 6,1 млн долл. США, т. е. примерно половину средств, используемых на закупку антибиотиков для хирургической службы [15].
В России проблема оптимизации ПАП является еще более острой, чем в европейских странах. В стране распространена практика проведения “антибиотикопрофилактики” продолжительностью в 5–7 суток после окончания хирургической операции с применением имеющихся в отделении антибиотиков (бензилпенициллин, полусинтетические пенициллины, аминогликозиды) [7]. Протоколы ПАП с введением первой дозы препарата до начала операции используют лишь в отдельных стационарах. Наряду с неправильным выбором антибактериального препарата часто не соблюдается время введения антибиотика относительно начала операции [7].
В многоцентровом исследовании, проведенном в различных регионах России, показано, что с точки зрения выбора препарата (преимущественно, цефуроксима) тактика проведения ПАП в абдоминальной хирургии соответствует существующим рекомендациям лишь при холецистэктомии [7]. При этом только стоимость нерациональной терапии гентамицином и ампициллином в послеоперационном периоде обходится хирургическому отделению в сумму от 215 527 до 310 577 руб. в год. Подсчитано, что в масштабах страны только при грыжесечении нерациональное применение антибиотиков ежегодно приводит к напрасной трате более 50 млн руб., а аппендэктомии – более 90 млн руб.
На основании многочисленных исследований, осуществленных при разных видах хирургических вмешательств, в настоящее время сформулированы основные принципы ПАП в хирургии.
- Необходимость антибиотикопрофилактики определяется степенью контаминирования или инфицирования раны.
- Антибиотик рекомендуется применять во время вводного наркоза – за 30–40 минут до операции.
- Кратность введения препарата определяется его периодом полувыведения. Повторная доза вводится в случае, когда продолжительность операции в 2 раза превышает период полувыведения антибактериального средства. Введение антибиотика после операции при отсутствии прямых показаний нерационально, т. к. не только не повышает эффективность профилактики, но увеличивает частоту побочных реакций, риск развития антибиотикорезистентности и экономические затраты.
- В подавляющем большинстве случаев с целью достижения необходимых концентраций антибиотика в крови и тканях препарат рекомендуется вводить внутривенно.
При выборе конкретного антибактериального средства необходимо принимать во внимание вид оперативного вмешательства и предполагаемого возбудителя (табл. 1), наличие у пациента факторов риска, спектр действия антибиотика, его потенциальную токсичность и стоимость проведения профилактики.
К числу факторов риска ПРИ относятся [9, 23, 24]:
- сопутствующая инфекция или колонизация другой локализации;
- возраст (пожилой или ранний детский);
- длительное пребывание в стационаре перед операцией;
- длительное пребывание в отделении интенсивной терапии перед операцией;
- наличие злокачественных заболеваний;
- нарушения иммунитета;
- ожирение;
- недостаточное питание;
- сахарный диабет;
- курение.
В связи с большим клиническим и экономическим значением ПАП в настоящее время во многих странах мира серьезное внимание уделяется разработке национальных рекомендаций по оптимальному выбору и применению антибактериальных средств при различных видах хирургических вмешательств. Рекомендации российских экспертов в этой области представлены в таблице 2.
Однако эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что врачи выполняют эти рекомендации не в достаточной мере. Например, исследование, проведенное в Нидерландах и включавшее 1763 пациента в 13 медицинских центрах страны, выявило, что в реальной медицинской практике полностью национальным руководствам по ПАП врачи следовали только в 28 % случаев [25]. Одна из главных причин этого – их несогласие с предлагаемыми в рекомендациях режимами профилактики. Исследователи пришли к выводу о необходимости привлекать хирургов к разработке рекомендаций по ПАП на уровне стационара.
Аналогичное заключение при анализе рутинной практики ПАП сделал и Gyssens E.C. [24]. Автор предлагает не навязывать хирургам имеющиеся международные и национальные рекомендации, а предлагать адаптировать их к конкретным условиям своей больницы. С этой целью он рекомендует создавать в каждом медицинском учреждении мульти-дисциплинарную команду, состоящую из специалистов по инфекционным болезням, клинических микробиологов, клинических фармакологов, хирургов и анестезиологов.
Наилучшее соотношение эффективность/безопасность при большинстве оперативных вмешательств имеют цефалоспорины I–II поколения для парентерального введения [26]. Цефалоспорины III поколения обычно не рекомендуются для ПАП, прежде всего, из-за высокой цены. Однако в реальной медицинской практике они получили широкое распространение и в некоторых странах являются наиболее широко применяемыми с этой целью препаратами [26].
К достоинствам цефалоспоринов в качестве средств ПАП относятся адекватный спектр действия, благоприятный профиль безопасности и хорошее проникновение в органы и ткани.
Среди цефалоспоринов I поколения наиболее широкое применение при ПАП получил цефазолин, II поколения – цефуроксим и III поколения – цефтриаксон. Продажи последнего препарата именно для профилактического применения в хирургии значительно превосходят на мировом фармацевтическом рынке продажи всех других антибиотиков, используемых с этой целью [26].
Спектр действия цефазолина и цефуроксима включает большинство наиболее широко распространенных возбудителей ПРИ. Цефуроксим имеет сходную с цефазолином антистафилококковую активность, но превосходит последний по влиянию на пневмококки и с точки зрения более широкого спектра действия в отношении грамотрицательных бактерий (за счет H. influenzae и, частично, Enterobacter spp.). Достоинством цефалоспоринов I–II поколений является относительно невысокая цена, определяющая приемлемую стоимость антибиотикопрофилактики.
Цефалоспорины III поколения по сравнению с цефалоспоринами предыдущих генераций обладают более широким спектром действия и более выраженной активностью в отношении грам-отрицательных бактерий. Цефтриаксон наряду с цефотаксимом выделяется среди препаратов своего поколения высокой активностью в отношении стафилококков, стрептококков, а также E. coli, занимающих важное место в этиологической структуре ПРИ.
Преимуществом цефтриаксона перед цефотаксимом являются улучшенные фармакокинетические свойства. Цефтриаксон превосходит все другие цефалоспорины для парентерального введения по длительности периода полувыведения (8,5 часов у взрослых и 5–18 часов у детей) и степени проникновения в органы и ткани. В течение более 24 часов после введения препарата его концентрации намного превышают минимальные подавляющие для большинства возбудителей инфекций более чем в 60 тканях и жидкостях, включая легкие, сердце, органы брюшной полости, желчевыводящие пути, печень, миндалины, среднее ухо и слизистую оболочку носа, кости, спинномозговую, плевральную и синовиальную жидкости, секрет предстательной железы [27–31]. К достоинствам препарата относится и двойной путь экскреции, обусловливающий необходимость коррекции дозы только при одновременной почечной и печеночной недостаточности, а также практически полная биодоступность при внутримышечном введении. Широкий спектр активности, бактерицидное действие, выгодные фармакокинетические свойства, благоприятный профиль побочных реакций и хорошая переносимость обусловливают удобство и без-опасность применения цефтриаксона по широкому кругу показаний, в т. ч. у хирургических больных.
Эффективность, безопасность и фармакоэкономические аспекты ПАП с применением цефуроксима и цефтриаксона при разных видах операций были изучены в многочисленных клинических исследованиях. Например, в исследовании, включавшем 1354 пациента, перенесших полную артропластику коленного или бедренного суставов, показано, что назначение 3 доз цефуроксима (сначала 1,5 г, затем по 750 мг через 8 и 16 часов) не уступает по эффективности 3-дневному курсу цефазолина (по 1 г каждые 8 часов) [32]. При этом стоимость профилактики цефазолином составила 56 долл. СЩА, а цефуроксимом – 37,03.
В другом исследовании показано, что у больных, подвергнутых артропластике, применение однократной дозы цефуроксима (1,5 г) во время вводного наркоза не уступает по эффективности 3 дозам препарата (1,5 г, затем по 750 мг через 8 и
16 часов) [33], что позволяет еще больше снизить финансовые затраты. Хотя в качестве средства выбора ПАП при хирургических вмешательствах на конечнос-тях обычно рекомендуется цефазолин, многие авторы считают, что при операциях данной локализации предпочтение следует отдавать цефалоспоринам II поколения цефуроксиму и цефамандолу как обладающим более широким спектром действия [34].
В свою очередь, цефуроксим обладает рядом преимуществ перед цефамандолом. Во-первых, он имеет лучший профиль безопасности. Во-вторых, во время и после хирургического вмешательства по поводу артропластики цефуроксим лучше, чем цефамандол, проникает в кости, жировую ткань и жидкость гематомы [35]. В фармакокинетических исследованиях показано, что концентрации цефуроксима после внутривенного введения однократной дозы (1,5 г) в костях, хряще и капсуле сустава в течение 4 часов после введения в несколько раз превышали МПК для S. aureus – самого распространенного возбудителя послеоперационного остита [36].
Цефуроксим относится к препаратам выбора при операциях на сердце и сосудах (аортокоронарное шунтирование, имплантация искусственного клапана и искусственного водителя ритма, стентирование, операции на брюшной аорте и сосудах нижних конечностей, протезирование сосудов, наложение шунта для гемодиализа; табл. 2). Его эффективность при хирургических вмешательствах данной локализации показана в клинических исследованиях [37] и косвенно подтверждена данными о высоких концентрациях препарата в крови во время операции и на протяжении более 8 часов после хирургического вмешательства [38]. В проспективном, рандомизированном исследовании, включавшем 1009 кардиохирургических больных, однократная доза цефуроксима не уступала по эффективности 4-дневному режиму применения комбинации амоксициллина и нетилмицина [37].
Цефуроксим также относится к препаратам выбора при операциях на органах желудочно-кишечного тракта (пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка, желчный пузырь) и легких (табл. 2). При элективной резекции легких были продемонстрированы экономические преимущества проведения профилактики цефуроксимом по сравнению с цефалоспорином IV поколения цефепимом [39]. Более того, в данном исследовании (n = 102) при применении цефуроксима прослеживалась тенденция к более высокой клинической и бактериологической эффективности по сравнению с цефепимом.
Цефуроксим имеет преимущества перед другими цефалоспоринами II поколения и у пациентов, которым предстоит хирургическое вмешательство в области головы и шеи (острый синусит, гнойный паротит и лимфаденит) [40]. В ряде исследований показана его эффективность в качестве профилактического средства при операциях по удалению катаракты [41, 42]. В клинических исследованиях препарат эффективно предупреждал ПРИ и в случае хирургических вмешательств других локализаций, например в нейрохирургии, при “грязных” операциях на ухе, при экстракции зубов [43–45].
Важным фактором, определяющим включение того или иного цефалоспорина в международные и национальные рекомендации по профилактике ПРИ, является ее стоимость. По этой причине, как уже указывалось выше, в эти рекомендации обычно не включают цефалоспорины III поколения. Клиническая эффективность цефтриаксона в качестве средства ПАП была продемонстрирована при хирургических вмешательствах различной локализации: в абдоминальной хирургии [46–48], кардиохирургии [49, 50], легочной хирургии [30, 51], при операциях на молочной железе [52], акушерских [53], ортопедических [54], урологических [55, 56] и нейрохирургических [57, 58] вмешательствах, в онкологии [59, 60] и трансплантологии [61, 62]. Во многих из них цефтриаксон оказывался затратно-эфффективной альтернативой препаратам/комбинациям сравнения. В пользу применения цефтриаксона в качестве средства ПАП свидетельствуют и результаты мета-анализа 42 рандомизированных контролируемых исследований, в котором показано, что риск ПРИ в случае его использования на 30 % ниже, чем при применении других цефалоспоринов (цефамондол, цефазолин, цефотаксим, цефотиам, цефокситин и цефуроксим) [63].
Широкий спектр антибактериальной активности, включающий грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, и благоприятные фармакокинетические свойства позволяют обосновать применение цефтриаксона при хирургических вмешательствах практически любой локализации, однако на сегодняшний день он не включен ни в одни национальные рекомендации. Тем не менее в научных публикациях последних лет определяется место цефтриаксона в качестве средства ПАП. Речь, прежде всего, идет о продолжительных операциях, при которых цефтриаксон значительно удобнее большинства других антибиотиков. Как уже указывалось выше, повторная доза антибактериального средства вводится в случае, когда продолжительность операции в 2 раза превышает период его полувыведения. Таким образом, наиболее широко рекомендуемые для профилактики антибиотики, имеющие период полувыведения в пределах 2–3 часов, необходимо вводить интраоперационно при длительности хирургического вмешательства более 4–6 часов. В то же время, потребность в повторном введении цефтриаксона возникает не ранее чем через 12–16 часов. При этом в целенаправленных исследованиях показано, что на практике повторная доза короткодействующего антибиотика крайне редко вводится своевременно [64], что может привести к значительному снижению эффективности профилактики. Кроме того, цефтриаксон показан больным с очень высоким риском развития послеоперационной инфекции – с иммунодефицитом, онкологическими заболеваниями, сахарным диабетом, ожирением [65–67].
Таким образом, цефуроксим и цефтриаксон зарекомендовали себя эффективными и безопасными средствами ПАП при хирургических операциях разной локализации. Для решения вопроса об экономической целесообразности их включении в стандарты ПАП стационарам следует наладить мониторинг ПРИ и сравнить частоту развития инфекций в послеоперационном периоде при применении цефуроксима, цефтриаксона и других антибиотиков, используемых с этой целью.
