Введение
Сегодня в мире насчитывается 415 млн пациентов с установленным диагнозом «сахарный диабет» [1] и на долю сахарного диабета 2 типа (СД2) приходится от 85 до 90% всех выявляемых случаев заболевания. Только в России СД болеют более 10 млн человек. Клинические последствия заболевания, ведущие к ранней инвалидизации и высокой смертности пациентов, хорошо известны – это поздние сосудистые осложнения СД. Так, СД2 является ведущей причиной развития терминальной почечной недостаточности, потери зрения у людей работоспособного возраста и нетравматической ампутации нижних конечностей; смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных СД2 составляет 70–80%.
Крупные рандомизированные исследования доказали важность гликемического контроля в снижении риска прогрессирования диабетических сосудистых осложнений. Так, Европейское проспективное исследование EPIC-Norfolk выявило прямую связь между гипергликемией и риском ССЗ (повышение уровня гликированного гемоглобина [НbА1с] на 1% увеличивает риск ССЗ в 1,31 раза; р<0,001). Схожие данные были получены в исследованиях ARIC и UKPDS [2], в которых снижение уровня НbА1с на 1% ассоциировалось со снижением риска инфаркта миокарда на 14%, инсульта – на 12% [3]. В исследовании ADVANCE превышение уровня НbА1с более 6,5% ассоциировалось с 40%-ным увеличением риска микрососудистых осложнений, а превышение уровня НbА1с более чем на 7% на 38% увеличивало риск макрососудистых осложнений (р<0,0001). В 2012 г. в Объединенных рекомендациях Европейского общества по предотвращению ССЗ было сказано, что больных СД и хотя бы одним фактором риска ССЗ, например избыточной массой тела или поражением органов-мишеней, следует рассматривать как группу очень высокого риска, а всех остальных больных СД – как группу высокого риска по развитию ССЗ.
Гипогликемия служит наиболее существенным барьером в современном управлении СД и серьезно ограничивает усилия по достижению целевого гликемического контроля. Наиболее часто гипогликемией сопровождаются более интенсивные режимы сахароснижающей терапии. Основной причиной увеличения смертности на фоне интенсивного режима терапии считают увеличение частоты гипогликемии. Американская диабетическая ассоциация (АДА) определила гипогликемию как любое снижение уровня глюкозы крови, которое может приносить потенциальный вред, с порогом глюкозы плазмы <3,9 ммоль/л.
Повторяющиеся гипогликемии приводят к разбалансировке механизмов защиты и развитию циклов повторяющихся гипогликемий [4]. Это может затруднить достижение контроля гликемии, повысить риск развития осложнений и фатального исхода. Повторяющиеся гипогликемии снижают чувствительность к их своевременному распознаванию, становятся бессимптомными (рис. 1), что может приводить к развитию более тяжелой гипогликемии и гипогликемической комы.
Как видно из рис. 1, частота нераспознанных гипогликемий у пациентов с СД1 и 2 типов составляет более 50%. Подобные результаты подтверждаются и данными других исследований.
В 2017 г. опубликован 8-й выпуск Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, где подчеркивается, что при выборе современной сахароснижающей терапии «приоритет должен быть отдан средствам с минимальным риском гипогликемий. Кроме того, с целью персонализации терапии при выборе различных комбинаций сахароснижающих препаратов необходимо учитывать доминирующую клиническую проблему. Эффективным считается темп снижения НbA1c>1,0 % за 6 месяцев наблюдения» [5].
Согласно современным представлениям о патогенезе СД2, данное заболевание рассматривается как многофакторное. При этом сегодня не вызывает сомнений многообразие патофизиологических дефектов при СД2, таких как инсулинорезистентность периферических тканей, нарушенная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы, повышенная секреция глюкагона в связи с дисфункцией инкретиновой регуляторной системы, нарушение реабсорбции глюкозы в почках. Все перечисленные патофизиологические дефекты у большинства пациентов присутствуют уже на ранних стадиях СД. Поэтому большинству пациентов с СД2 показана комбинированная сахароснижающая терапия, ориентированная на перечисленные звенья патогенеза.
В свете современных знаний и рекомендаций по лечению СД2 очень интересными представляются данные по исследованиям из реальной клинической практики. Так, в post-hoc-анализе профессора J. Rosenstock и соавт. [6] было проведено сравнение эффективности двухкомпонентной комбинированной терапии с использованием препаратов с низким риском гипогликемий, таких как комбинации метформина с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), по сравнению с комбинацией метформина с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2). В анализ включены пациенты с установленным диагнозом СД2, с уровнем HbA1c≥8,0% и ≤12,0%, получавших терапию метформином ≥1500 мг/сут (не менее 8 недель), с уровнем С-пептида ≥1 нг/мл и индексом массы тела ≤45,0 кг/м2. В ходе исследования участники были рандомизированы в две группы: в первой – к монотерапии метформином был добавлен дапаглифлозин, во второй – к монотерапии метформином саксаглиптин. Наблюдение за рандомизированными пациентами осуществлено 24 недели. Исходная характеристика пациентов представлена в таблице. Конечными точками представленного анализа являлись динамика уровней НbА1с, ГПН, ППГ, массы тела, уровня артериального давления (АД) и анализ комбинированных конечных точек.
Влияние на показатели углеводного обмена
Гликемическая эффективность комбинированной двухкомпонентной терапии представлена на рис. 2 а–в. На графиках проанализирована динамика углеводного обмена в сравниваемых группах исходно и через 24 недели наблюдения [6].
Как видно из представленных данных, в группе пациентов, получавших двухкомпонентную терапию метформином и дапаглифлозином, была получена достоверно бóльшая, чем в группе метформина и саксаглиптина, эффективность снижения гликемии. Так, разница в динамике уровня НbА1с по сравнению с исходными данными составила 0,32%, в динамике гликемии натощак – 1 ммоль/л и постпрандиальной глюкозе – 1,9 ммоль/л, что делает обоснованным более раннее назначение пациентам с СД2 комбинированной терапии метформином и дапаглифлозином.
Влияние на массу тела
В группе дапаглифлозина и метформина потеря массы тела составила 2,39 кг [6], тогда как в группе саксаглиптина и метформина разницы в массе тела получено не было (рис. 3).
Отдельно хочется подчеркнуть, что класс иНГЛТ-2 в целом, а дапаглифлозин в частности уменьшают массу тела за счет влияния на объем подкожной и висцеральной жировой ткани, что было продемонстрировано в исследовании J. Bolinder и соавт. в 2012 г. (рис. 4) [7].
В подгруппе больных, принимавших дапаглифлозин и метформин, 24-недельная терапия приводила к достоверному уменьшению систолического АД на 3,5 мм рт.ст. (рис. 5). В подгруппе больных, получавших саксаглиптин в комбинации с метформином, АД достоверно не менялось, разница составила 0,3 мм рт.ст. Гипотоническое действие дапаглифлозина связывают с уменьшением объема циркулирующей крови, обусловленным глюкозурией. Стимулируя выделение с мочой глюкозы, обладающей высоким осмотическим эффектом, дапаглифлозин оказывает слабое диуретическое действие, что, возможно, играет определенную роль в снижении АД. С учетом высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при СД2 снижение АД – несомненно, важный аргумент в пользу применения иНГЛТ-2 [8].
Таким образом, преимущества комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином (аддитивное влияние на углеводный обмен и комлементарный механизм действия) обеспечивают одномоментное воздействие на многофакторные звенья патогенеза СД2: безопасно снижают гликемии, уменьшают массу тела и АД, что придает высокий потенциал данному виду терапии.
Заключение
Многие фармакоэкономические исследования современной сахароснижающей терапии фокусируются на прямых затратах системы здравоохранения, оценивая побочные эффекты, поздние осложнения СД, госпитализации, выезды скорой медицинской помощи и т.д. За 4 года вложения в более новые классы сахароснижающих препаратов в Германии был получен выраженный экономический и клинический эффекты при лечении СД2 в виде уменьшения осложнений СД2 и затрат здравоохранения (рис. 6). Исследование было проведено с участием 234 262 пациентов с СД2 [7]. Весьма существенно, что иНГЛТ-2 занимают почетное место в этом списке. Безопасное и эффективное снижение гликемии, массы тела и АД, безусловно, играет положительную роль в комплексе лечебных мероприятий для большинства пациентов с СД2 и делают этот класс препаратов приоритетным в современных назначениях специалистами в области СД.
