Биологическое действие тестостерона (ТС) определяется не только его абсолютным значением в крови, но и уровнем чувствительности тканей и органов-мишеней к этому гормону, их ответной реакцией. В отличие от здоровых содержание ТС в крови мужчин, страдающих различной соматической патологией, в аналогичном возрасте значительно ниже [1, 2].
Частота и значение дефицита андрогенов в общемедицинской практике
Известно, что заболеваемость и смертность от кардиоваскулярной патологии среди мужчин в 3–5 раз выше, чем среди женщин [3], у которых до наступления менопаузы реализуется антисклеротическое действие эстрогенов. Еще в 1930 г. Карчикяном С.И. показано, что артериальная гипертензия (АГ) чаще развивается у мужчин со сниженной половой функции, а Глухенький Т.Т. установил, что применение ТС оказывает выраженное гипотензивное действие. Значительно позднее (Troms Study, 2003) было установлено, что концентрации общего ТС и глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), имеют отрицательную корреляцию с систолическим артериальным давлением (АД) и массой миокарда левого желудочка [4]. Более того, при сочетании АГ с ожирением и сахарным диабетом (СД) гипогонадизм выявляется соответственно у 55 и 75 % мужчин, а при сочетании всех трех состояний – у 82 % [29].
Hak A.E. и соавт. [5] и Muller M. и соавт. [6] выявили отрицательную корреляцию между уровнем эндогенного ТС и увеличением толщины интима-медиа сонной артерии у мужчин. По другим данным [7–9], низкий уровень ТС сопутствует более тяжелому стенозирующему атеросклерозу коронарных артерий и сосудов нижних конечностей. В исследовании The South Yorkshire Study (2003) показано, что гипогонадизм диагностируется у каждого четвертого мужчины, причем у больных острым инфарктом миокарда низкие значения ТС ассоциируются с худшим прогнозом заболевания [10, 30].
Снижение концентрации ТС часто встречается у больных СД [11]. При этом декомпенсация СД типа 1 (СД1) может обусловливать снижение секреции ТС у мужчин в любом возрасте, причем секреция андрогенов в этом случае полностью восстанавливается после компенсации заболевания [12]. При СД типа 2 (СД2), особенно у тучных пациентов, нередко наблюдается пониженное содержание свободного и общего ТС, не связанное с течением болезни. По мнению многих исследователей [13–15], андрогены могут непосредственно влиять на метаболизм глюкозы и развитие резистентности к инсулину независимо от эффектов ожирения. Эти данные позволили Tibblin G. и соавт. [16] предположить, что снижение уровня ТС является независимым фактором риска возникновения СД2, поскольку его дефицит ведет к развитию инсулинорезистентности. Chen R.Y. и соавт. [17] выявили обратную корреляцию между концентрацией ТС, окружностью талии и уровнем холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а Stellato R.K. [18] – риском развития инсулинорезистентности и СД2. Положительная корреляция установлена между уровнями ТС и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), отрицательная – между содержанием в сыворотке общего ХС, ЛПНП и ТС [8, 19, 29].
Обобщая имеющиеся данные, Дедов И.И. и Калинченко С.Ю. в своей фундаментальной монографии констатировали, что низкий уровень ТС у мужчин следует рассматривать как один из компонентов метаболического синдрома [20].
Андрогены играют важную роль в костном метаболизме. По мнению ряда исследователей [21, 22, 33, 34], андрогенная недостаточность – одна из основных причин потери костной массы у мужчин. Снижение уровня андрогенов выявляют примерно у 20–30 % мужчин с переломами позвоночника и у 50 % пожилых мужчин с остеопоротическими переломами шейки бедра. Более того, эти переломы в прогностическом плане являются более тяжелыми, чем у женщин. В частности, показано, что госпитальная смертность после переломов бедра у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин, а общая летальность в течение первого года после перелома составляет 30–50 и 20 % соответственно [28, 31, 32].
Tsujimura A. и соавт. [23] показали наличие прямой корреляции между уровнем биоактивного ТС и эректильной функцией (ЭД), а Kratzik C.W. и соавт. [24] установили, что у мужчин с гипогонадизмом с каждым годом жизни риск развития ЭД увеличивается на 8,2 %, а с каждой лишней единицей (кг/м2) индекса массы тела – на 7,6 %.
Всего несколько исследований были посвящены изучению взаимосвязи андрогенного статуса у мужчин с соматической патологией. По данным Makarevich A.E. [25], Karadag F. [26], Svartberg J. [4], степень дыхательной недостаточности у больных с обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) была обратно пропорциональна уровню ТС. При этом Kaminschke А. и соавт. [27] выявили снижение уровня ТС у всех пациентов, постоянно получающих системные глюкокортикоиды, тогда как у других больных с ХОБЛ эти изменения наблюдались только в половине случаев.
Оценка распространенности андрогенного дефицита при соматических заболеваниях
В нашем исследовании был проведен скрининг мужчин с наиболее часто встречающимися в клинике внутренних болезней соматическими заболеваниями для выявления клинических и лабораторных признаков дефицита андрогенов.
В исследование был включен 721 мужчина (1-я группа) в возрасте от 23 до 81 года (средний возраст – 51,5 ± 11,9 года) с терапевтическими заболеваниями, продолжительность которых варьировалась от 0,5 года до 32,0 лет (в среднем – 9,0 ± 4,7 года), составляя при АГ, ИБС и СД типов 1 и 2 8,1 ± 5,8; 12,9 ± 6,1; 21,8 ± 12,2 и 8,4 ± 4,9 года соответственно (табл. 1).
В контрольную 2-ю группу вошли 90 случайно отобранных мужчин – работников промышленного предприятия, признанных практически здоровыми после диспансеризации (средний возраст – 43,4 ± 3,6 года). Все пациенты наряду с клиническим обследованием осматривались урологом, им проводилось пальцевое ректальное и ультразвуковое исследования предстательной железы, изучался уровень простатспецифического антигена (ПСА).
Исследование андрогенного статуса включало клиническую оценку дефицита андрогенов с использованием стандартной международной анкеты “Опросник симптомов старения мужчины” (AMS – Aging Male Screening) и лабораторное определение уровней свободного и общего ТС сыворотки крови, лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, а также ГСПС.
Для изучения распространенности андрогенного дефицита сформированы следующие подгруппы:
- 229 пациентов с ИБС, которым было проведено холтеровское мониторирование ЭКГ.
- 318 пациентов с АГ с гипертонической реакцией при суточном мониторировании АД (СМАД).
- 103 пациента с СД2.
- 90 пациентов с ИБС с гиперхолестеринемией.
Для оценки состояния минеральной плотности кости (МПК) всем пациентам 1-й группы проведена рентгеновская двухфотонная абсорбциометрия.
Эректильную функцию в обеих группах оценивали с помощью опросника IIEF (Международный индекс эректильной функции, Rosen R.C. и соавт., 1997).
Согласно международным клиническим рекомендациям, симптомы дефицита андрогенов отмечены практически у всех обследованных нами пациентов (табл. 1).
Почти у 80 % больных гипогонадизм был подтвержден лабораторно, что позволяет признать опросник АМS достоверным скрининговым методом клинической диагностики андрогенного дефицита. Однако для оценки его тяжести, как следует из табл. 2, необходимо определять и уровень свободного тестостерона.
Как и предполагалось, среди больных СД2 при его сочетании с кардиоваскулярной патологией была не только наибольшая частота выявления гипогонадизма, но и наименьшие показатели как общего, так и свободного ТС (табл. 3).
В группе пациентов с соматической патологией мы не обнаружили значимых корреляций между уровнем свободного тестостерона и возрастом больных. При этом среди пациентов до 45 лет резко выраженная симптоматика андрогенного дефицита отмечена лишь в 21,7 % случаев, тогда как в возрасте 45–55 лет – в 51 %, а в возрасте старше 55 лет – в 82,9 %. Соответственно, в возрастной группе до 45 лет преобладали пациенты с легкими и умеренными симптомами дефицита андрогенов, причем у 15,2 % из них по результатам анкетирования таковых не выявлено. Напротив, все пациенты старше 55 лет имели клинику андрогенодефицита той или иной степени, причем лишь у 5,7 % больных симптомы были слабо выражены.
Поскольку проведенный нами анализ зависимости уровня свободного ТС от возраста в группе пациентов с соматической патологией не выявил значимой корреляции, можно предполагать, что андрогенный дефицит у пациентов с соматической патологией достоверно не зависит от их возраста и у таких больных вероятность возникновения андрогенного дефицита сопоставима в разные возрастные периоды.
В нашем исследовании 229 (31,8 %) пациентов имели ИБС, причем 95 (41,5 %) из них – в сочетании с АГ и/или СД2. У подавляющего большинства этих больных – 189 (82,5 %) обнаружен лабораторно доказанный дефицит андрогенов. Это сопровождалось и клиническими проявлениями гипогонадизма, особенно в случаях сочетания заболеваний (табл. 4).
Необходимо отметить, что и клинические проявления ИБС зависели от уровня ТС своб. Как видно из представленных в табл. 5 данных, у пациентов с гипогонадизмом чаще была стабильная стенокардия с высокой потребностью в нитратах, треть (35,9 %) перенесли инфаркт миокарда. У пациентов с нормальным уровнем ТС своб. клиника стабильной стенокардии I–III ФК диагностирована в 80 % случаев, тогда как стабильная стенокардия IV ФК – только у 7,5 %; потребность в приеме нитратов была у 52,5 % больных, инфаркт миокарда в прошлом перенесли лишь 7,5 % пациентов.
По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, в течение суток у пациентов с дефицитом андрогенов отмечается достоверно большее число эпизодов как безболевой (в среднем 3,7 против 1,3 приступа у пациентов без гипогонадизма), так и болевой формы ишемии миокарда (1,6 против 0,7 приступа у пациентов без гипогонадизма) за сутки.
При АГ без сопутствующей патологии дефицит андрогенов, подтвержденный лабораторно, имели более половины пациентов. Однако при комбинации АГ с другими заболеваниями число подобных больных значительно увеличивается и достигает практически 100 % при сочетании АГ с СД2 (табл. 6).
Как следует из рис. 1, у пациентов с дефицитом андрогенов средний уровень систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), по данным суточного мониторирования, был выше на 41,4 и 16,7 мм рт. ст. соответственно, чем в группе с нормальным содержанием ТС (р = 0,00002). Это подтверждается и результатами корреляционного анализа, в соответствии с которым между уровнями САД и ДАД и ТС общ. имеется обратная сильная корреляция (r = -0,85, р = 0,00001 и r = -0,8, р = 0,002 соответственно).
Таким образом, как и при ИБС, у пациентов с АГ, особенно в сочетании с СД2, отмечена не только высокая распространенность андрогенного дефицита, но и более высокие цифры АД. При этом уровни САД и ДАД, согласно корреляционному анализу, находятся в обратной зависимости от уровня ТС своб.
Из 103 пациентов с СД2 две трети имели клинические проявления дефицита андрогенов, а чуть более половины – подтвержденные и по лабораторным данным (у 56 из 103), что на 27,7 % ниже, чем в контроле. При этом уровень ТС общ. у больных с андрогендефицитом составил 7,8 ± 1,4 нмоль/л. Следует также отметить, что распространенность андрогенного дефицита увеличивается с возрастом, составляя в возрастных группах 40–50, 51–60 и 61–70 лет – 60, 71 и 76 % соответственно (рис. 2). В то же время достоверной корреляции между уровнями как ТС общ. (r = -0,07; p = 0,52), так и ТС своб. (r = -0,08; p = 0,45), а также клиническими проявлениями (по средним баллам анкеты AMS) (r = 0,2; p = 0,06) и длительностью СД не получено. Этот факт свидетельствует о том, что у больных СД2 андрогенный дефицит преимущественно зависит от возраста пациентов.
Другими факторами, негативно влияющими на уровень андрогенов у больных СД2, являются степень компенсации заболевания и уровень липидов сыворотки крови. Так, у пациентов с андрогенным дефицитом показатели углеводного и жирового обмена были достоверно хуже, чем соответствующие показатели у больных с нормальным содержанием половых гормонов (табл. 7). При проведении корреляционного анализа отмечена умеренная отрицательная корреляция между уровнями ТС своб., общего ХС крови (r = -0,31; p = 0,005) и гликозилированного гемоглобина (НbА1с; r = -0,36; p = 0,0034).
Таким образом, у пациентов с СД2 отмечена высокая распространенность андрогенного дефицита, частота которого нарастает по мере увеличения возраста больных. При этом более выраженные его проявления наблюдаются у пациентов с декомпенсацией заболевания и дислипидимией.
У пациентов с андрогенным дефицитом отмечены высокие ИМТ (35,9 ± 6,4 против 30,6 ± 4,6 кг/м2 в группе контроля; р = 0,01) и объем талии (117,8 ± 8,7 против 110 ± 9,3 см; р = 0,08). При этом выраженная клиническая симптоматика андрогенного дефицита и низкий уровень ТС своб. сопровождаются значительным увеличением ИМТ (до 36,7 кг/м2; р = 0,02).
Была выявлена достоверная отрицательная взаимосвязь между уровнями ТС, ТГ и ЛПНП (рис. 3) независимо от приема статинов. Чем ниже был уровень ТС, тем выше оказались значения уровня липидов. В то же время отмечена положительная взаимосвязь между уровнем ТС и ЛПВП.
Как следует из рис. 3, у пациентов с андрогенным дефицитом отмечаются более высокие показатели ТГ и ЛПНП, а среднее значение ЛПВП оказывается меньше, чем у пациентов без андрогенного дефицита (0,6 против 1,5 ммоль/л).
При этом у пациентов с андрогенным дефицитом, принимающих статины, не отмечено достоверно лучших показателей ТГ, ЛПНП и ЛПВП по сравнению с пациентами, не принимающими статины (табл. 8). В то же время у больных ИБС с нормальным уровнем тестостерона отмечена достоверная разница в показателях ТГ, ЛПНП и ЛПВП в группах, принимающих и не принимающих статины. Таким образом, низкий уровень ТС является не только фактором, поддерживающим дислипидемию, но и аргументом в пользу необходимости в подобной ситуации не ограничиваться приемом статинов, а искать возможности заместительной гормональной терапии андрогенами.
Из обследованного нами 721 пациента ранее лишь у 8 (1,1 %) диагностирован остеопороз. При этом анализ факторов риска (ФР) остеопороза (международный минутный тест ФР остеопороза, ВОЗ; 2001) продемонстрировал, что они выявляются у 532 (73,8 %) пациентов, а их среднее количество у 1 пациента составляет 1,9.
При многофакторном анализе (ANOVA/MANOVA) значимости различных ФР остеопороза оказалось, что у мужчин наиболее часто встречаются такие ФР, как никотиновая зависимость (335 [46,5 %]; р = 0,5), дефицит ТС (520 [72,1 %]; р = 0,008) и снижение роста более чем на 3 см (218 [30,2 %]; р = 0,943). При этом практически у всех мужчин с определенным андрогенным дефицитом выявлена сниженная МПК: в 31,2 % диагностирован остеопороз, в 43,1 % – остеопения, среднее значение Т-критерия составило -2,3 ± 1,2; у пациентов без дефицита андрогенов (рис. 4) значение Т-критерия соответствовало (-1,7) ± 1,03 (р = 0,01).
Помимо зависимости МПК от уровня ТС существенными ФР, влияющими на параметры кости, являются сочетанная соматическая патология, возраст и СД2 (р = 0,013, р = 0,0270 и р = 0,0270 соответственно). Таким образом, у 73,8 % мужчин 1-й группы выявляются ФР остеопороза, при этом потеря МПК отмечена у 74,3 % мужчин с андрогенным дефицитом. Остеопороз диагностирован у каждого третьего мужчины. Наиболее значимым ФР остеопороза является андрогенный дефицит в комбинации с соматической патологией (р = 0,013).
ЭД диагностирована у каждого третьего мужчины с АГ, у каждого второго – с ИБС и ХОБЛ и в 75 % случаев при сочетании этих заболеваний. Столь же высокой была частота ЭД у больных СД2. Высокая распространенность ЭД наблюдается также у пациентов с комбинацией СД, АГ и ХОБЛ и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, независимо от висцеральных поражений (табл. 9).
Что касается тяжести ЭД, то в худшем положении находятся пациенты с СД (60 и 54,1 % соответственно при типах 1 и 2), сочетанием СД2 с ИБС (64,5 %) и с АГ (48,8 %), а также при комбинации СД, АГ и ХОБЛ (68 %). Кроме того, тяжелые нарушения эректильной функции отмечены у больных с АБП. Тяжесть ЭД ассоциируется также со стажем кардиоваскулярной патологии.
При корреляционном анализе выявлена умеренно сильная положительная взаимосвязь (r = 0,67; p < 0,001) между уровнем ТС своб. и ЭД.
Таким образом, ЭД диагностирована у каждого третьего мужчины с АГ, у каждого второго – с ИБС и ХОБЛ. У подавляющего большинства больных СД2 и при его комбинации с ИБС, АГ и ХОБЛ, а также у лиц, злоупотребляющих алкоголем, выявляются наиболее тяжелые проявления ЭД. Между уровнем ТС и тяжестью ЭД обнаружена умеренно сильная положительная корреляция (r = 0,67; p < 0,001).
Заслуживает внимания отношение врачей к проблеме андрогенного статуса. Больше половины опрошенных врачей рассматривают ее лишь с точки зрения нарушения эректильной функции у мужчин старше 65 лет, при этом лишь каждый пятый врач знает о состояниях, ассоциированных с андрогенным дефицитом. Более 43 % врачей считают, что только уролог может заниматься коррекцией андрогенного дефицита и лишь 13 % – что также врач общей практики. Лишь 41 % врачей считают необходимым поддерживать достаточный уровень андрогенов для увеличения продолжительности жизни мужчин. Около 40 % врачей полагают, что коррекция андрогенного дефицита возможна с помощью ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, и только каждый пятый врач указал препараты ТС. Молодые специалисты, кардиологи и терапевты, работающие в частных клиниках Москвы и Московской области, имеют лучшие знания об андрогенном дефиците, его распространенности, методах диагностики и лечения.
Выводы
- У всех мужчин с соматической патологией отмечаются клинические симптомы андрогенного дефицита, а у 80 % – лабораторное его подтверждение. При этом уровень свободного ТС не коррелирует достоверно с возрастом пациентов (r = 0,04), а его наибольшее снижение диагностируется у пациентов с СД2 в сочетании с кардиоваскулярной патологией.
- Андрогенный дефицит существенно утяжеляет течение соматической патологии:
- при ИБС у пациентов с андрогенным дефицитом достоверно чаще отмечаются эпизоды преходящей ишемии миокарда, чаще возникает инфаркт миокарда;
- при АГ – уровни САД и ДАД тем выше, чем ниже уровень ТС в крови;
- при СД2 частота андрогеннного дефицита увеличивается с возрастом больных и зависит от степени компенсации заболевания и уровня дислипидимии;
- при ожирении ИМС тем выше, чем ниже уровень ТС.
