Задержка роста у детей является гетерогенным состоянием и сопровождает многие эндокринные, соматические, генетические и хромосомные заболевания.
Клинические и экспериментальные данные начала 1990-х гг. указывали на существование гипофизарного фактора с ростовым эффектом, однако длительное время его не удавалось получить. В конце 1950-х гг. из экстрактов гипофиза человека был выделен и очищен гормон роста (ГР). Лечение нативным ГР было достаточно успешным, но ограниченные возможности его получения делали заместительную терапию доступной лишь для небольшой части больных. Кроме того, применение гормона, экстрагированного из гипофизарной ткани, было сопряжено с риском инфицирования возбудителем болезни Крейцфельдта–Якоба, тяжелого нейро-дегенеративного заболевания.
Синтез ГР методом генной инженерии открыл новую эру в лечении низкорослости. Эффективность, безопасность и доступность применения рекомбинантных препаратов ГР позволяют в настоящее время не только осуществлять непрерывную заместительную терапию соматотропной недостаточности (СТН) у детей и взрослых, но и добиваться улучшения прогноза роста при других формах низкорослости, проводить коррекцию ряда катаболических состояний.
Возможность широкого использования ГР в лечебных целях способствовала более глубокому изучению регуляции синтеза и секреции ГР, а также факторов, модулирующих его периферическую активность. К настоящему времени идентифицированы различные генетические дефекты, ведущие к развитию изолированного дефицита ГР и гипопитуитаризма.
Классификация соматотропной недостаточности
(в зависимости от этиологии)
Различают врожденные и приобретенные формы СТН.
Врожденные формы [1]:
- Наследственный дефицит ГР:
- изолированный (дефект гена GH1; дефект гена рецептора рилизинг-гормона ГР и др.);
- множественная недостаточность гормонов аденогипофиза (дефект генов Pit-1, Prop-1 и др.);
- наследственный пангипопитуитаризм.
- Периферическая нечувствительность к ГР (дефект гена рецептора ГР – синдром Ларона; дефект гена инсулиноподобного ростового фактора-1; карликовость пигмеев; биологически неактивный ГР – синдром Коварского).
- Врожденные пороки развития центральной нервной системы (септо-оптическая дисплазия, пороки в сочетании с дефектами неба, синдром пустого турецкого седла, дисплазия гипофиза, арахноидальная киста, синдром одиночного верхнего резца, врожденная гидроцефалия).
- Сочетание с другими наследственными заболеваниями (панцитопения Фанкони, синдром Ригера).
- Перенесенные пренатальные инфекции (краснуха).
Приобретенные формы:
- Опухоли гипоталамо-гипофизарной области (краниофарингиома, герминома, аденома гипофиза, гамартома).
- Опухоли черепа вне гипоталамо-гипофизарной области (астроцитома, эпиндимома, глиома, медуллобластома, назофарингеальные опухоли).
- Результат терапии внечерепных опухолей (лейкоз, лимфома, солидные опухоли).
- Другие причины (травмы черепа, нейроинфекции, гидроцефалия, грануломатоз, гистиоцитоз, сосудистые аномалии).
Выделяют группу детей, имеющих конституциональные особенности физического развития – синдром позднего пубертата и семейную низкорослость.
Гормон роста человека
Гормон роста (соматропин) человека представляет собой полипептид, состоящий из 191 аминокислоты, с двумя внутримолекулярными дисульфидными мостиками. ГР синтезируется и депонируется соматотрофами аденогипофиза. В плазме крови циркулируют различные молекулярные формы ГР. Основной (75 % от общего ГР) биологически активной и обладающей максимальным сродством к рецепторам ГР является мономерная форма ГР с молекулярной массой 22 килодальтон.
Ген, ответственный за синтез ГР, локализован на длинном плече хромосомы 17 (17q22-q24). Этот ген обозначается как “GH1”, или “GH-N”, и кодирует аминокислотную последовательность прогормона, который в результате протеолиза превращается в активные формы ГР [2].
Синтез и секреция ГР осуществляются соматотрофами, которые представляют собой наиболее многочисленные клетки аденогипофиза. Они составляют около 50 % массы этой железы. Синтезируемый в аденогипофизе ГР поступает в кровеносное русло эпизодически в виде секреторных пиков. Продолжительность такого секреторного пика варьируется от 2 до 6 часов с амплитудой от 5 до 20 нг/мл [3]. Нередко наблюдается феномен, т. н. залповой секреции, когда один пик включает несколько следующих один за другим кратковременных секреторных импульсов продолжительностью 30–40 минут каждый [3]. С возрастом секреторная активность соматотрофов снижается.
Секреция ГР регулируется комплексной системой нейроэндокринного контроля, которая включает центральную нервную систему (ЦНС), гипоталамус, аденогипофиз, железы-мишени и периферические ткани. Контроль со стороны ЦНС осуществляется посредством взаимодействия двух гипоталамических нейропептидов – рилизинг-гормона ГР
(ГР-РГ, или соматолиберина) и соматостатина, которые оказывают, соответственно, стимулирующее и ингибирующее действие. В свою очередь нейроны, секретирующие ГР-РГ и соматостатин, регулируются многочисленными нейротрансмиттерами, такими как дофамин, адреналин, норадреналин, серотонин и др. [4].
Гормональная регуляция синтеза ГР и роста ребенка. Хорошо известно, что гипотиреоз приводит к снижению спонтанной и стимулированной секреции ГР [5]. Последнее, по-видимому, связано преимущественно с потенцирующим действием тиреоидных гормонов (ТГ) на процесс синтеза ГР-РГ в гипоталамусе.
Половые стероиды являются активными модуляторами секреции ГР. Наиболее ярко это проявляется в пубертатном периоде. Известно, что спонтанная среднесуточная концентрация ГР на поздних стадиях пубертата повышается приблизительно в 3 раза, что происходит параллельно с увеличением скорости роста. Разное соотношение андрогенов и эстрогенов у девочек и мальчиков, по-видимому, определяет половой диморфизм секреции ГР во время пубертата. У мальчиков спонтанный пубертат сопровождается увеличением амплитуды секреторных импульсов, тогда как их частота и продолжительность, а также период полувыведения ГР из плазмы остаются неизменными. Женский тип секреции ГР отличается от мужского более частыми, но менее высокими пиками, а также несколько более высоким межпиковым уровнем ГР. Концентрация эндогенного эстрадиола (секретируемого гонадами либо образующегося путем ароматизации из тестостерона) является основным фактором, определяющим половой диморфизм спонтанной секреции ГР [6, 7]. В соматостатинсодержащих нейронах гипоталамуса обнаружены рецепторы эстрогенов [8]. Нельзя, однако, полностью исключить и роль андрогенов. Известно, например, что оксандролон (неароматизирующийся анаболический стероид) оказывает такой же эффект на секрецию ГР, как и тестостерон [9].
Глюкокортикоиды оказывают двойственное влияние на функцию соматотрофов. При кратковременном воздействии и/или в физиологических концентрациях эти стероиды усиливают секрецию ГР, что связано с активацией экспрессии гена ГР как на уровне транскрипции, так и за счет посттранскрипционных механизмов. Показано также, что глюкокортикоиды увеличивают число рецепторов к ГР-РГ. Но уже через 12 часов после введения стероида выброс ГР в ответ на стимуляцию ГР-РГ снижается.
Инсулин играет важную роль в регуляции процессов роста, т. к., с одной стороны, обеспечивает анаболические процессы энергетически, с другой – непосредственно усиливает синтез белка.
В период внутриутробной жизни значительный ростовой эффект наряду с ГР и ТГ оказывает хорионический соматомамотропин (плацентарный лактоген). Именно этот гормон в период внутриутробной жизни в отсутствие основных анаболических гормонов (при врожденном гипотиреозе, соматотропной недостаточности) обеспечивает нормальный рост плода.
Физиологическая роль гормона роста. Характеризуя влияние ГР на различные органы и ткани, следует иметь в виду, что оно складывается из эффектов как самого ГР, так и его основного периферического посредника инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1, или соматомедина).
Основным эффектом ГР у детей и подростков является стимуляция продольного роста костей. Преимущественно это касается длинных трубчатых костей и в меньшей степени – губчатых костей (например, позвонков). Продольный рост длинных трубчатых костей является следствием тонко регулируемого процесса эндохондральной оссификации. В ходе этого процесса пролиферирующие хондроциты эпифизарной ростовой пластинки формируют хрящевую матрицу, которая в последующем подвергается дегенерации и замещается костной тканью по направлению к метафизу. В соответствии с различными теориями на периферии ГР действует через ИРФ-1, который синтезируется преимущественно в печени, но в определенные возрастные периоды может вырабатываться непосредственно в области ростовой пластинки.
ГР усиливает синтез белка, не влияя на протеолиз. В мышечной ткани ГР увеличивает число клеток, а не их размер. По аналогии с хондроцитами можно предположить, что в скелетных мышцах ГР действует на клетки – предшественники миобластов, инициируя их дифференцировку.
Липолитическое действие ГР показано уже при использовании первых гипофизарных препаратов. В жировой ткани ГР подавляет активность липопротеинлипазы – фермента, гидролизирующего триглицериды липопротеидов до неэстерифицированных жирных кислот, которые в последующем повторно эстерифицируются и откладываются в адипоцитах. У больных акромегалией количество жировой ткани обратно пропорционально концентрации ГР, что говорит о дозозависимом липолитическом эффекте ГР.
На углеводный обмен ГР оказывает двухфазное действие. Введение физиологических доз ГР приводит к кратковременному (в течение первых 2 часов) инсулиноподобному эффекту, проявляющемуся незначительным снижением гликемии, а затем к контринсулярному эффекту.
Хорошо известно влияние ГР на интеллектуальные возможности и психический статус человека: под его воздействием усиливается интеллектуальная активность, улучшаются память и настроение.
Клиника дефицита гормона роста
Клинические проявления недостаточности ГР определяются степенью его дефицита, возрастом, в котором возникает заболевание, а также выраженностью нарушений других тропных функций гипофиза.
Врожденная недостаточность ГР у детей проявляется в основном задержкой роста. При первичном обращении к врачу ребенок, как правило, имеет дефицит роста по отношению к среднему показателю для данного возраста, превышающий три стандартных отклонения (т. е. SDS роста < 3).
Более чувствительным параметром является скорость роста, рассчитанная не менее чем за 6 месяцев. При СТН скорость роста в абсолютном значении, как правило, не превышает 4–5 см в год, а при выраженном дефиците ГР – 2–3 см в год. При выраженном дефиците ГР замедление темпов роста отмечается уже с первых месяцев жизни ребенка, но наиболее заметным отставание в росте от сверстников родители отмечают в возрасте 4 лет.
Для недостаточности ГР характерно пропорциональное телосложение. При этом обращает на себя внимание чрезмерное отложение жира на туловище, которое с возрастом становится более выраженным и является одним из типичных проявлений дефицита ГР. Кожа нередко истончена. Характерно преждевременное старение кожи и появление морщин. Окружность головы пропорциональна росту. На этом фоне из-за недоразвития костей лицевого скелета на протяжении всей жизни сохраняются мелкие черты лица (“кукольное лицо”). Зубы прорезываются поздно и в последующем нередко поражаются кариесом. Смена зубов запаздывает. Иногда имеют место гиподонтия и неправильный рост зубов вследствие гипоплазии челюстей.
На фоне дефицита ГР отмечается не только замедление линейного роста, но и снижение минеральной плотности длинных трубчатых костей и позвоночника, приводящее к снижению пиковой костной массы к концу пубертатного периода.
Позднее становление двигательных навыков у этих детей является проявлением слабости скелетной мускулатуры. На фоне гипоплазии хрящей гортани и, возможно, недостаточности развития мышечной ткани отмечается высокий тембр голоса, характерный как для детей, так и взрослых пациентов с недостаточностью ГР. Одним из ранних симптомов дефицита ГР является гипогликемия, которая наиболее тяжело протекает у детей раннего возраста.
У взрослых пациентов с врожденной СТН помимо задержки роста имеют место ожирение с абдоминальным типом распределения жира, снижение мышечной массы тела [10], остеопороз, гиперхолестеринемия и ранний атеросклероз, низкий уровень физической и интеллектуальной активности. Все это в значительной степени ухудшает качество жизни больных и способствует раннему развитию макрососудистых осложнений [11, 12] и повышению смертности.
Долгое время эти больные, составляющие не более 8–9 % общего числа низкорослых пациентов, были абсолютно бесперспективными в плане лечения. В настоящее время дети с дефицитом ГР на фоне заместительной гормональной терапии современными препаратами рекомбинантного ГР человека прекрасно растут и при длительной терапии могут достичь вполне удовлетворительных параметров физического развития взрослого человека. В связи с этим выявление среди низкорослых детей больных СТН и отбор пациентов для заместительной терапии ГР являются очень важной клинической задачей. Однако ее решение сопряжено с большими трудностями, которые обусловлены как многообразием форм гипофизарного нанизма, так и тем, что методы исследования СТН довольно сложны, тяжело переносятся детьми и являются весьма дорогостоящими.
Диагностика соматотропной недостаточности
Итак, задержка роста у детей и подростков может иметь место при многих эндокринных и неэндокринных заболеваниях. Чрезвычайно актуальным является ограничение круга пациентов, у которых необходимо провести исследование соматотропной функции гипофиза [1] в связи со сложностью проведения и плохой переносимостью детьми диагностических тестов.
Первый этап дифференциальной диагностики предполагает выявление пациентов с задержкой роста на фоне тяжелого основного заболевания, являющегося причиной отставания в росте. Вторым этапом выделяют пациентов с клиническими признаками, подозрительными на СТН.
Ключевые признаки дефицита ГР:
- значительное отставание в росте (более двух стандартных отклонений),
- низкие темпы роста (менее 4 см в год),
- выраженное отставание “костного” возраста, т. е. величина отношения “костного” возраста к хронологическому (КВ/ХВ) составляет менее 0,9.
Эти больные требуют проведения гормонального обследования. Третий этап предполагает исследование и оценку уровня тиреоидных (тиреотропного гормона – ТТГ, свободного тироксина – Т4) и половых (гонадотропных гормонов – ГТГ и прогестерона – ПГ) гормонов, т. к. гипотиреоз или гипогонадизм может приводить к задержке роста, а методы исследования этих функций более просты и безопасны.
Следует помнить, что наличие у девочек с задержкой роста первичного гипогонадизма требует дальнейшего обследования для исключения мозаичного варианта синдрома Шерешевского–Тернера (дисгенезии яичников). Нормальные тиреоидная и половая функции или вторичный характер патологии этих желез не исключают наличия СТН и требуют продолжения гормонального обследования.
Таким образом, формируется группа пациентов, которым необходимо проводить исследование соматотропной функции гипофиза (четвертый этап диагностики). На данном этапе проводится исследование уровня базальной, спонтанной и стимулированной секреции ГР. Хорошим скрининговым тестом, позволяющим заподозрить соматотропную недостаточность, является исследование уровня ИРФ-1 (соматомедина) в крови. Снижение уровня последнего свидетельствует о снижении секреции ГР или его действия на периферии.
Исследование базального уровня ГР малоинформативно, т. к. в течение дня и у здорового ребенка могут иметь место значительные колебания содержания гормона в крови. Лишь исходно высокий уровень ГР (> 10 нг/мл) позволяет без дополнительного обследования исключить заболевание, обусловленное дефицитом ГР. Низкий базальный уровень гормона не является доказательством его дефицита.
Исследование спонтанной секреции ГР является очень информативным тестом. Максимальный ночной пик уровня ГР > 10 нг/мл позволяет исключить СТН. К сожалению, в практической работе этот тест используют очень редко, т. к. для его проведения требуется специальная система, позволяющая производить забор крови у ребенка во время сна.
В настоящее время наиболее часто соматотропная функция гипофиза оценивается по уровню стимулированной секреции ГР. Наиболее распространенными являются пробы с клонидином и инсулином. Повышение уровня ГР > 10 нг/мл (в обеих пробах) исключает дефицит ГР. Уровень ГР на фоне проб < 7 нг/мл позволяет установить диагноз СТН. Уровень ГР в пределах 7–10 нг/мл свидетельствует о частичном дефиците ГР. Первой должна проводиться проба с клонидином. Пробу с инсулином проводят при получении отрицательного результата (низкий стимулированный ответ ГР) как дополнительную для верификации дефицита ГР. При выявлении у больного гипотиреоза или гипогонадизма стимуляционные пробы следует проводить на фоне предварительного насыщения тиреоидными и половыми (у подростков) гормонами.
Дифференцирование вариантов СТН (пангипопитуитаризм или изолированный дефицит ГР) проводят на основании клинических и лабораторных данных об уровне других тропных гормонов (ТТГ, ГТГ, адренокортикотропного гормона – АКТГ).
Наличие выраженной задержки роста в сочетании с высоким уровнем ГР дает основание заподозрить синдром Ларона, а снижение уровня в крови соматомедина подтверждает этот диагноз.
Лечение соматотропной недостаточности
В настоящее время общепризнанными средствами лечения СТН являются биосинтетические препараты гормона роста человека (чГР), полученные с использованием ДНК-рекомбинантной технологии. Основной целью лечения СТН должны быть нормализация темпов физического развития в период детства и последующее достижение удовлетворительных для данной популяции показателей конечного роста. Для каждого конкретного пациента конечный рост должен укладываться в диапазон ожидаемого роста, т. е. приблизительно соответствовать целевому росту (среднему росту родителей) [13].
В первый год лечения дети вырастают в среднем на 10–12 см. В последующие годы темпы роста несколько снижаются, но обычно превышают среднегодовую скорость роста и составляют, как правило, более 5–6 см в год. При длительном и систематическом лечении пациенты достигают нормальных параметров роста взрослого человека. У лиц более молодого возраста со значительным отставанием дифференцировки костей скелета эффективность применения препарата выше.
С учетом суточного физиологического ритма препарат чГР вводят ежедневно перед сном (в 20.00–22.00) в дозе 0,033 мг/кг массы тела (0,1 МЕ/кг массы тела) подкожно. В большинстве случаев для введения препарата используют мультидозовые шприц-ручки. Такой способ введения очень удобен: препарат точно дозируется и легко используется в домашних условиях. Для лечения детей с синдромом Шерешевского–Тернера оптимальной в последние годы считается доза чГР 1 МЕ/кг в неделю, что в 1,5–2 раза выше дозы, используемой обычно для лечения детей с дефицитом ГР.
При наличии у больного помимо СТН выпадения других тропных гормонов осуществляется комплексная заместительная терапия.
В лечебных дозах терапия чГР проводится до полного “закрытия зон роста” или достижения социально приемлемого роста для данной популяции.
У детей старшей возрастной группы и взрослых поддерживающие дозы чГР составляют 1/5–1/7 суточной лечебной дозы. Они нормализуют липидный обмен, функцию сердца, массу тела, мышечную массу, минерализацию костной ткани, интеллектуальную активность, что способствует продлению жизни пациентов с СТН и повышению ее качества. В связи с этим в настоящее время доминирует точка зрения о необходимости пожизненной заместительной терапии чГР пациентов с СТН.
Вопрос о лечении чГР пациентов с органической формой СТН (чаще всего с краниофарингиомой) решается совместно эндокринологом и нейрохирургом. Противопоказано назначение препарата при прогрессирующем росте опухоли. После удаления краниофарингиомы лечение ГР начинается через 1–3 года после операции в отсутствие признаков рецидива и проводится по обычной схеме. Рецидивы опухоли встречаются достаточно редко. Опасность развития последнего на фоне заместительной терапии ГР не превышает таковую у лиц, не получающих гормональную терапию.
В Москве плановое лечение детей с дефицитом ГР осуществляется с 1997 г. В настоящее время в столице используются высокоочищенные генно-инженерные препараты чГР, например Нордитропин® НордиЛет® (Novo Nordisk) – единственный препарат в готовой растворенной форме.
По данным Московского регистра за десятилетний период (1997–2006) заместительную терапию чГР получили около 1300 детей (рис. 1). Средний возраст начала терапии ежегодно снижается и на сегодня составляет около 6 лет хронологического возраста, при этом есть дети, заместительную терапию которым начали в 2–4 года. Более раннее начало лечения позволяет не только добиваться хорошего ростового эффекта, но и предотвращать тяжелые гипогликемии, а также восстанавливать другие метаболические нарушения.
Анализ темпов роста у детей, получающих лечение чГР, представлен на рис. 2. При этом прибавка в росте на графиках несколько ниже расчетной в связи с тем, что в московскую группу детей, получающих заместительную терапию чГР, входят девочки с синдромом Шерешевского–Тернера, скорость роста и динамика линейных показателей у которых несколько ниже, чем у детей с врожденной недостаточностью ГР. Средний рост в группе детей с врожденным изолированным дефицитом ГР, снятых с терапии на 01.01.2007, составил 171,3 см.
Таким образом, современная медицина располагает всеми необходимыми средствами для того, чтобы дети с СТН достигали абсолютно нормальных показателей роста. Это является одним из основных факторов их успешной социальной адаптации и проведения пожизненной поддерживающей терапии.
