Сахарный диабет (СД) является одной из важных и острых медико-социальных проблем современного здравоохранения. СД – одна из наиболее распространенных болезней в промышленно развитых странах, где им страдает до 4–5 % населения [1]. Заболеваемость СД носит эпидемический характер: если в 2005 г. официально были зарегистрированы 200 млн больных, то уже в 2010 г. число пациентов с этим диагнозом увеличилось до 285 млн. По данным медицинского прогнозирования (2004), численность больных СД к 2030 г. достигнет 366 млн, а по оценкам специалистов Международной диабетической федерации (IDF – International Diabetes Federation) – до 438 млн [2]. В России, по данным Государственного регистра больных СД на 1 января 2010 г., число больных (по обращаемости в медицинские учреждения) достигло 3,1 млн человек. Только за последние 10 лет отмечено двукратное увеличение числа больных СД [3]. В основном прирост происходит за счет больных СД 2 типа (СД2).
По данным эпидемиологических исследований установлено, что уже на момент верификации диагноза СД2 более 50 % [3] больных имеют следующие осложнения:
• ишемическую болезнь сердца (30 %);
• поражения сосудов нижних конечностей (30 %);
• микроальбуминурию (30 %);
• ретинопатию (15 %);
• невропатию (15 %);
• протеинурию (5–10 %);
• хроническую почечную недостаточность (1 %).
Таблица 1. Частота ДПН в зависимости от длительности СД(по данным М.И. Балаболкина, 1996)
Диабетическая периферическая полиневропатия (ДПН) является одним из наиболее распространенных осложнений СД. Согласно определению, предложенному на Всемирной конференции по диабетической полиневропатии (Сан-Антонио, США; 1988), диабетическая невропатия – это комплекс клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферическихили автономных нервных волокон в результате СД.
ДПН лежит в основе 50–75 % нетравматических ампутаций при СД. По данным эпидемиологических исследований, при СД 1 типа нарушения функции периферической нервной системы могут быть выявлены в течение первых 2–8 лет после манифестации заболевания. У больных СД2 клинические проявления ДПН иногда значительно опережают диагностику основного заболевания. Отмечена четкая динамика увеличения частоты ДПН в зависимости от стажа СД (табл. 1).
Основная роль в развитии ДПН принадлежит хронической гипергликемии, превышающей целевые значения (табл. 2) [4].
Гипергликемия, недостаток инсулина и С-пептида лежат в основе метаболических и сосудистых повреждений нервной ткани. Патогенетический каскад повреждений нервной ткани при СД включает следующие процессы.
Прямое глюкозотоксическое действие. Глюкоза в высоких концентрациях способна напрямую вступать в реакции со свободными аминогруппами без участия ферментов, включая белки периферических нервов, что приводит к нарушению их функции.
С-пептид. Снижение соотношения инсулин/С-пептид рассматривается в качестве возможного патогенетического пути развития ДПН. Исследования показали влияние С-пептида на активность Na+/K+-АТФазы, эндотелиальной NO-синтетазы, экспрессию нейротрофных факторов (нейротрофины – регуляторные белки нервной ткани, синтезирующиеся в ее клетках: нейронах и глии), регулирование молекулярных механизмов, лежащих в основе дегенерации нервов у больных СД 1 типа.
Активизация полиол-сорбитолового шунта. Активизация полиолового пути приводит к накоплению в нервной ткани сорбитола и фруктозы, что ведет к повышению осмолярности межклеточного пространства и отеку нервной ткани.
Снижение содержания миоинозитола. В результате усиленного поступления глюкозы внутрь нейронов транспорт миоинозитола в клетку конкурентно ингибируется, снижается активность Na+/К+-АТФазы, что приводит к внутринейрональной аккумуляции Na+, задержке жидкости, отеку миелиновой оболочки, уменьшению числа глиальных клеток аксонов и в конечном счете – к дегенерации периферических нервов.
Таблица 2. Целевые показатели лечения СД(European Diabetes Policy Group 1999, IDF 2005)
Нарушение обмена жирных кислот (дигомо-гаммалинолевой и арахидоновой) ведет к ослаблению эндоневрального кровотока.
Усиление окислительного стресса. Патологическое действие свободных радикалов связано прежде всего с их влиянием на структуру и функцию биологических мембран, способствует нарушению энергетического обмена и развитию эндоневральной гипоксии.
Свободный радикал супероксида. Нарушение метаболизма глюкозы, обусловленное действием митохондриального свободного супероксидрадикала, приводит к поражению сосудов микроциркуляторной системы и нервных волокон [5].
Сосудистая гипотеза, в соответствии с которой микроангиопатия сосудов, снабжающих кровью периферические нервы (vasanervorum), является основной причиной повреждения нервных волокон при СД. Развившиеся ишемия и гипоксия способствуют активации окислительного стресса.
Иммунологические процессы. В условиях СД происходит выработка антител, которые вызывают комплемент-независимый, кальций-зависимый апоптоз нейронов. Антитела к инсулину вызывают угнетение фактора роста нерва, что ведет к атрофии нервных волокон.
Сенсорная и моторная ДПН проявляются комплексом двигательных и чувствительных нарушений (тактильных, болевых, температурных, вибрационных). Для ДПН характерно прогредиентное течение. В патологический процесс в первую очередь вовлекаются наиболее длинные нервные волокна, именно этим и объясняется локализация первых клинических симптомов в области стоп. По мере прогрессирования процесса симптомы начинают проявляться в более проксимальных отделах, и позднее в патологический процесс может вовлекаться передняя брюшная стенка с дальнейшим его распространением вокруг туловища. Формируется снижение чувствительности по типу "перчаток" и "носков".
Типичными жалобами больных СД с начальными проявлениями ДПН являются покалывание и онемение в стопах и голенях, усиливающиеся в ночное время. В то же время у больных могут возникать резкие, стреляющие, пульсирующие и жгучие боли.
Описаны различные варианты невропатии, обусловленные поражением различных типов нервных волокон. В патологический процесс обычно вовлекаются немиелинизированные (С), тонкие миелинизированные (Аδ) и толстые миелинизированные волокна (Аα и Аβ).
Все проявления сенсорной невропатии можно условно разделить на две группы: позитивные (парестезии, дизестезия, боль) и негативные (симптомы выпадения различных видов чувствительности, преобладающие при тяжелых формах невропатии). Уменьшение или выпадение чувствительности связано с повреждением Аδ-волокон, ответственных за температурное восприятие холодовых стимулов, и С-волокон, ответственных за тепловые стимулы. Вовлечение в процесс Аα- и Аβ-волокон приводит к замедлению проведения нервного импульса, потере тактильной чувствительности, вибрационной чувствительности и ощущению “давления”. Кроме того, возможно развитие слабости мышц, проявляющейся в виде слабости при ходьбе и невозможности удерживать предметы рукой; могут также иметь место жалобы на “ватные ноги”. Поражение моторных нервных волокон выражено, как правило, умеренно и характерно в основном для дистальных отделов нижних конечностей. Развивается атрофия мелких мышц стопы, перераспределяется тонус между сгибателями и разгибателями пальцев, что выражается в атрофии межкостных мышц и развитии молоточкообразной деформации пальцев стоп. В табл. 3 суммированы основные формы ДПН [6].
Рис.1 Патогенез невропатии при В-12-дефиците
При декомпенсации СД, особенно при кетоацидозе, может развиваться острая болевая невропатия, проявляющаяся сильными жгучими болями. При минимальном сенсорном и моторном дефиците значительно выражены аллодиния и гипералгезия.
При компенсации углеводного обмена (табл. 2) симптоматика ДПН уменьшается в течение 6–9 месяцев. Хорошая компенсация СД снижает риск развития ДПН на 80 %. Помимо этого необходимы контроль и поддержание целевых значений артериального давления и гиполипидемическая терапия (объектом воздействия являются vasanervorum).
Хотя стадийность сенсорных нарушений не всегда четко выражена, ее следует учитывать при проведении лечебных мероприятий. При хронических полиневропатиях в большинстве случаев уровень боли имеет тенденцию к спонтанному снижению в течение нескольких месяцев, но иногда она неуклонно нарастает вместе с другими проявлениями полиневропатии. Регресс боли может свидетельствовать не только о восстановлении функций, но и о дальнейшем прогрессировании патологического процесса (в последнем случае боль уменьшается на фоне расширения зоны снижения поверхностной чувствительности) – т. н. мнимое благополучие.
В настоящее время основным патогенетически оправданным и клинически подтвержденным “базисом” для лечения и профилактики ДПН является достижение и поддержание оптимального (НbА1с < 6,5 %) гликемического контроля (подтверждено данными многочисленных исследований – DCCT, SDIS, Oslo Study, Kumamoto Study). В то же время в реальной клинической практике идеальная компенсация углеводного обмена в течение длительного периода времени осуществима лишь для небольшого числа пациентов и часто является невыполнимой задачей. Следует также учитывать прогрессирующий характер течения СД, который определяет темп развития осложнений, связанных с длительностью основного заболевания.
Таблица 3. Формы ДПН
В процессе профилактики и лечения ДПН, которые следует начинать как можно раньше, важно учитывать особенности (фармакологические свойства и побочные эффекты) основной терапии СД. Так, на фоне длительного приема метформина в случае лечения СД2 важно помнить о возможности развития гиповитаминоза В12, в отдельных случаях – мегалобластной анемии. Длительное лечение метформином, с одной стороны, компенсирует нарушения углеводного обмена, с другой – у 7 % пациентов приводит к снижению уровня витамина В12 и как следствие – усугубляет течение ДПН. Указанные явления определяют обоснованность профилактики В12-дефицита с помощью цианокобаламина в терапевтических дозах. На рис. 1 представлена связь между гиповитаминозом В12, дефицитом метионина, демиелинизацией и невропатией.
Одним из важных механизмов патогенеза ДПН является демиелинизация. Миелин представляет собой многослойную плазматическую мембрану специализированной миелинобразующей клетки, уложенную в виде множества концентрических слоев вокруг нервного волокна. Основной функцией миелина является быстрое проведение нервного импульса по аксонам, которые он окружает. Мембраны клеток, формирующих миелин, плотно соприкасаются, создавая высокое сопротивление и малую емкость, что обеспечивает аксону эффективную изоляцию и предотвращает поперечное распространение импульса. Миелин прерывается только в области перехватов Ранвье, которые встречаются через правильные промежутки длиной примерно 1 мм. В связи с тем что ионные токи не могут проходить сквозь миелин, вход и выход ионов осуществляются лишь в области перехватов. Это ведет к увеличению скорости проведения нервного импульса. Таким образом, по миелинизированным волокнам импульс проводится приблизительно в 5–10 раз быстрее, чем по немиелинизированным (Epandea, 1998; Garbayea, 2000). Помимо передачи нервного импульса миелин участвует в питании нервного волокна, а также выполняет структурную и защитную функции.
Поскольку метформин широко применяется как в стартовой, так и в базисной терапии СД2, о возможности возникновения гиповитаминоза В12 и развитии вышеописанного “порочного круга” (рис. 1) должны помнить не только эндокринологи, но и врачи общей практики. Данное состояние существенным образом отягощает течение проявлений ДПН.
Симптомы В12-дефицита включают онемение и парестезии конечностей (самое раннее неврологическое нарушение), мышечную слабость и атаксию. Возможно нарушение функции тазовых органов. Рефлексы могут быть как снижены, так и повышены. В ряде случаев выявляют патологические разгибательные рефлексы и неустойчивость в позе Ромберга. Вибрационная и проприоцептивная чувствительность обычно снижена. Наблюдаются различные психические расстройства: от раздражительности и забывчивости до тяжелой деменции и психоза. Важно помнить, что неврологические нарушения возможны при нормальном гематокрите и нормальных эритроцитарных индексах. Диагноз подтверждают снижение сывороточной концентрации витамина В12 и положительная проба Шиллинга. В классических случаях, когда преобладают гематологические нарушения, в мазке крови и костном мозге обнаруживают признаки мегалобластного кроветворения.
Рис.2 Схема лечения различных видов боли
Рис.3 Свойства нейромультивита, определяемые составом
Согласно патологоанатомическим данным, поражение нервной системы при ДПН начинается с демиелинизации (именно витамин В12 играет одну из основных ролей в синтезе миелина). Ее сменяет дегенерация аксонов, которая в конечном счете приводит к гибели нейронов. На поздней стадии изменения необратимы. Поражаются периферические нервы, спинной мозг (где демиелинизации подвергаются задние и боковые канатики), головной мозг.
Таким образом, описанные выше диабетическая невропатия и В12- дефицитные состояния, прогрессирующие с течением СД, оправдывают включение в терапию препаратов нейротропного и гемо-/эритропоэтического действия.
Очевидно, что препараты, содержащие витамин В12 в терапевтической концентрации, позволяют противодействовать развитию демиелинизации нервных волокон, в то же время способны предотвращать В12-дефицит и как следствие – мегалобластную анемию (нейроанамический синдром). В настоящее время в арсенале врача имеется ряд препаратов, содержащих витамины В1, В6, В12.
Такая комбинация активных веществ определена основными нейротропными функциями указанных витаминов:
1. Витамин В1:
• проведение нервного импульса, обеспечение аксонального транспорта, определяющего регенерацию нервной ткани;
• модуляция нервно-мышечной передачи (синтез норадреналина);
• регуляция "болевой" активности нерва;
• участие в углеводном (в качестве главного коэнзима, улучшает утилизацию глюкозы), белковом, липидном обменах.
2. Витамин В6:
• обеспечение синаптической передачи (синтез нейромедиаторов дофамина, норадреналина, адреналина, гистамина);
• обеспечение процессов торможения в центральной нервной системе – ЦНС (синтез гамма-аминомасляной кислоты).
3. Витамин В12:
• синтез/восстановление миелиновой оболочки;
• анальгетический эффект (снижает синтез глутамата в ЦНС);
• гемо-/эритропоэз;
• синтез белка, углеводов, аминокислот, липидов.
Важным аспектом в лечении пациентов с любой патологией является улучшение качества жизни. Так, при появлении болевого синдрома этот показатель значительно снижается. По данным исследования EPIC, диабетическая невропатическая боль по распространенности среди всех видов боли уступает только болям в спине [7]. Длительная невропатическая боль в конечном итоге приводит к развитию депрессии. Таким образом, ликвидация данного тяжелого симптома является важнейшим направлением в лечении ДПН. На рис. 2 представлен алгоритм лечения различных видов боли.
Препарат Нейромультивит (Ланнахер, Австрия) сочетает в своем составе витамины В1 (тиамин) 100 мг, В6 (пиридоксин) 200 мг и В12 (цианокобаламин) 200 мкг. На рис. 3 представлены основные нейротропные, анальгетические свойства Нейромультивита. Важно отметить еще один аспект – удобство применения препарата Нейромультивит, который является безопасной таблетированной альтернативой инъекциям монопрепаратов витаминов В1, В6 и В12.
Компоненты Нейромультивита являются водорастворимыми витаминами, что исключает возможность их кумуляции в организме. Тиамин и пиридоксин абсорбируются в верхнем отделе кишечника, степень абсорбции зависит от их дозы. Абсорбция цианокобаламина в большой степени определяется присутствием внутреннего фактора в желудке и верхнем отделе кишечника, в дальнейшем доставка цианокобаламина в ткани осуществляется транспортным белком транскобаламином II. Тиамин, пиридоксин и цианокобаламин метаболизируются в печени. Тиамин и пиридоксин выводятся почками (около 8–10 % в неизмененном виде). При передозировке значительно увеличивается выведение тиамина и пиридоксина через кишечник. Цианокобаламин выводится в основном с желчью, степень выведения почками вариабельна – от 6 до 30 % [8].
Эффективность и безопасность препарата Нейромультивит доказана в многочисленных клинических исследованиях.
Так, при курсовом лечении (от 10 дней до 3 месяцев) в дозе 1 таблетка 2 или 3 раза/сут отмечены следующие положительные изменения:
• восстановление вибрационной чувствительности (на уровне медиальной лодыжки, основания 1-го пальца, головок 1-й и 5-й плюсневых костей, пятки) [9, 10];
• восстановление тактильной чувствительности [9];
• регресс болевого синдрома [10];
• снижение интенсивности жалоб на онемение, утомляемость, судороги, слабость и боли в конечностях, в т. ч. в покое и в ночное время, зябкость и парастезии, что также подтверждено положительной динамикой при электромиографическом исследовании (повышение скорости проведения импульсов по мышечным волокнам и улучшение мышечного ответа) [9, 11].
Таким образом, лечение пациентов с диагностированной ДПН должно проводиться по следующим основным направлениям:
1. Оптимизация лечения основного заболевания – СД, которое должно быть направлено на уменьшение уровня гликемии не только натощак, но и постпрандиально, а также снижение уровня артериального давления и нормализацию показателей липидного спектра крови.
2. Прием лекарственных средств, которые обладают нейротропным действием, т. е. защитными и восстановительными свойствами в отношении нервных волокон, а также способностью к торможению метаболического повреждения нервных волокон.
3. Симптоматическое лечение, направленное на устранение основных проявлений заболевания, особенно болевого синдрома.
Препарат Нейромультивит соответствует критериям, которым должен отвечать препарат, предназначенный для лечения ДПН, сформулированным на Международной конференции в Сан-Пауло, Бразилия (1994):
• воздействия на звенья патогенеза;
• уменьшения выраженности симптомов заболевания;
• положительного влияния на функции нервов.
Еще одним несомненным преимуществом Нейромультивита является наличие в его составе витамина В12 в терапевтически значимой дозировке (в отличие от ряда других пероральных препаратов витаминов группы В), что особенно важно при лечении больных СД, осложненным ДПН, или для профилактики последней, а также предотвращения возможного В12-дефицита при применении препаратов группы метформина.
