Введение
Под термином «синдром Гийена-Барре» понимают острое поражение периферической нервной системы иммунной природы, которое характеризуется быстрым нарастанием мышечной слабости с формированием вялых параличей конечностей и часто сочетается с нарушениями чувствительности (болевой синдром и парестезии в конечностях).
Синдром Гийена-Барре (СГБ) встречается достаточно редко, у взрослых частота заболевания составляет 1,0–1,9 случая на 100 тыс. населения, а у детей – 0,34–1,34 на 100 тыс. населения [1, 2].
В настоящее время выделяют несколько клинических вариантов СГБ [3]. Наиболее распространенной формой СГБ является острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ОВДП), как ее часто называют «классическая форма СГБ». Эта форма у детей развивается в 77% случаев СГБ [4]. Реже встречаются острая моторная аксональная невропатия (ОМАН) – в 16% случаев и острая моторно-сенсорная аксональная невропатия (ОМСАН) – в 7% случаев. Другие формы СГБ в детском возрасте наблюдаются в единичных случаях [5].
Этиология СГБ
Этиологические факторы СГБ окончательно не изучены. Инфекционные заболевания, вызываемые целым рядом патогенных микроорганизмов, могут считаться триггерами в развитии СГБ, поскольку в 60–80% случаев предшествуют его развитию. Среди возможных триггеров СГБ выделяют Campylobacter jejuni, цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр, Haemophilus influenzae тип b, Mycoplasma pneumoniae и многие другие возбудители инфекционных болезней. При этом C. jejuni является причинно-значимым инфекционным агентом у трети взрослых пациентов, а молекулярная мимикрия между ганглиозидами и липосахаридами (эпитопы GM1, GM1b, GD1a, GQ1b, GalNAc-GD1a) данного микроорганизма способствует выработке антиганглиозидных антител. Поэтому сегодня СГБ рассматривается как приобретенная иммунно-опосредованная невропатия, развивающаяся вследствие аберрантной иммунной реакции на предшествующее иммунно-активирующее событие (перенесение бактериальной или вирусной инфекций).
Патогенез СГБ
При ОВДП происходит поражение двигательных и чувствительных волокон периферических нервов. Харак-терен феномен выраженной сегментарной воспалительной демиелинизации, сопровождающейся очаговой и диффузной инфильтрацией Т-лимфоидными и моноцитарно-макрофагальными клетками на всех уровнях периферической нервной системы. Воспалительные клетки аккумулируются вокруг мелких сосудов эндоневрия/эпиневрия. Комплемент-опосредованное связывание антител с эпитопами, расположенных на поверхностной мембране шванновских клеток, предшествует Т-клеточной инфильтрации.
Аксональные варианты СГБ (ОМАН и ОМСАН) характеризуются отсутствием выраженных признаков воспаления и наличием аксональной дегенерации нервных волокон. При ОМАН «иммунной атаке» подвержены в первую очередь двигательные узлы Ранвье. ОМАН и ОМСАН ассоциированы с выявлением антител к ганглиозидам (GM1/GD1a/GM1b/GalNAc-GD1a) и предполагается, что оба аксональных варианта СГБ вызываются антительно-опосредованной первичной аксональной дегенерацией или антительно-опосредованной ингибицией вольтаж-зависимых натриевых каналов [6].
Клиника СГБ
Основным клиническим проявлением СГБ является быстро развивающийся вялый паралич конечностей, поэтому в соответствии с приказом Министерства здравоохранения от 25.01.1999 № 24 «Об усилении работы по реализации Программы ликвидации полиомиелита в Российской Федерации к 2000 году», все дети в возрасте до 15 лет подлежат госпитализации в профильные отделения инфекционных больниц. При СГБ наблюдается снижение силы мышц в ногах и/или в руках. Вовлечение мышц наиболее часто отмечается по «восходящему» типу, т.е. когда слабость сначала наблюдается в дистальных мышцах, а затем распространяется на проксимальные группы мышц, но возможен и «нисходящий» тип развития парезов. При этом тонус мышц значительно снижен, отмечается резкое снижение сухожильных рефлексов или их отсутствие. Относительная симметричность двигательных проявлений считается необходимым, поддерживающим диагноз критерием. Очень важным является быстрота прогрессирования заболевания – несколько дней (обычно 8–10 дней от дебюта слабости до максимальной ее выраженности) или, значительно реже, несколько недель. Степень тяжести течения СГБ на пике заболевания оценивается как легкая у 16% детей, средней тяжести – у 36%, тяжелая – у 45%, очень тяжелая – у 3%, при этом выраженность дыхательных нарушений с необходимостью проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) наблюдается у 3% пациентов [4].
Не менее важными клиническими симптомами являются нарушения чувствительности по полиневритическому типу. Также типичным является развитие выраженных болей в ногах и руках, реже отмечаются парестезии. Примерно у половины детей в патологический процесс вовлекаются черепные нервы, наиболее часто выявляется поражение лицевого нерва. Вегетативные нарушения, характерные для взрослых пациентов, такие как тахикардия, аритмии, постуральная гипотензия, гипертензия, вазомоторные симптомы, у детей представлены не более чем в 30% случаев и выраженность их значительно меньше. Важно, что нарушения сознания при СГБ не наблюдается.
Диагностика СГБ
Для подтверждения диагноза СГБ рекомендовано проведение люмбальной пункции с проведением исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), при котором выявляется феномен белково-клеточной диссоциации за счет повышения уровня белка. При этом цитоз выше 50 клеток в мкл не исключает течения СГБ, но требует дополнительных исследований. Изменения в ЦСЖ наиболее выражены в конце второй недели болезни.
Еще одним необходимым исследованием для подтверждения диагноза является электромиография (ЭМГ). По данным ЭМГ при ОВДП обнаруживаются признаки демиелинизации не менее чем в двух периферических нервах или не менее двух признаков в одном нерве (снижение скорости распространения возбуждения по двигательным волокнам периферических нервов, не менее чем на 10% от нижней границы нормы или не менее чем на 15% при амплитуде М-ответа в дистальной точке менее 50% от нижней границы нормы; увеличение дистальной латентности М-ответа, не менее чем на 10% от верхней границы нормы или не менее чем на 20% в случае, если амплитуда М-ответа в дистальной точке ниже нижней границы нормы; наличие временной дисперсии или блока проведения возбуждения; увеличение латентности F-волны не менее чем на 20% от верхней границы нормы) и/или аксонального поражения периферических нервов при ОМАН или ОМСАН (нет вышеперечисленных признаков демиелинизации ни в одном из нервов, исключая один признак в 1 нерве, если амплитуда М-ответа в дистальной точке более чем на 10% ниже нижней границы нормы и по крайней мере в двух нервах амплитуда М-ответа в дистальной точке составляет 80% и менее от нижней границы нормы) [2].
Вне зависимости от клинического варианта СГБ выделяют 3 периода болезни: 1) период прогрессирования, который составляет, как правило,10 дней, но не более 4 недель; 2) период плато, когда симптоматика удерживается примерно на одном уровне длительностью не более 4 недель; 3) период восстановления, который может быть как очень коротким – до нескольких месяцев, так и длитель-ным – более одного года. Нужно отметить, что у ряда детей (не более 10%), перенесших СГБ, может наблюдаться остаточный неврологический дефицит. Чаще и более выраженные нарушения функции наблюдаются после ОМАН и особенно ОМСАН [1].
Дифференциальный диагноз при СГБ у детей необходимо проводить очень тщательно, т.к. при ранней постановке правильного диагноза возможно проведение эффективного патогенетического лечения. В первую очередь при синдроме острого вялого паралича исключают [7]: 1) поражения спинного мозга (полиомиелит, инфекционный энтеровирусный миелит, острый поперечный миелит и др.), 2) инфекционные полиневропатии (ВИЧ, дифтерия, иксодовый клещевой боррелиоз и др.), 3) быстро развивающиеся полиневропатии (порфирия, токсические полиневропатии), 4) быстро развивающиеся миопатии (острый рабдомиолиз, дерматомио-зит), 5) нарушения нервно-мышечной передачи (миастения, ботулизм), 6) периодические параличи.
Лечение СГБ
Патогенетическими методами лечения при СГБ являются курсовая внутривенная иммунотерапия с применением стандартного человеческого иммуноглобулина (Ig) с содержанием IgG >95% (ВВИГ – внутривенных иммуноглобулинов) или проведение плазмафереза (ПФ) [2, 8–10].
Показания к проведению патогенетической терапии при СГБ очень четко обозначены [2, 11]: 1) все больные СГБ с нарастающей неврологической симптоматикой, особенно в первые две недели заболевания, при любой степени тяжести, поскольку в настоящее время невозможно предсказать, как долго и до какой степени тяжести будет наблюдаться прогрессирование, 2) пациенты со средней и тяжелой формами СГБ, несмотря на спонтанную стабилизацию состояния в первые две недели заболевания, 3) повторное нарастание неврологической симптоматики после временного улучшения в течение первых 4 недель заболевания.
Принципиальным является применение одного из двух методов патогенетического лечения и не рекомендовано одновременное применение обоих методов патогенетической терапии (уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств – 1а), т.к. не было доказано повышение эффективности лечения [10, 11].
Какой метод лечения выбрать? Какие существуют преимущества одного метода перед другим?
При СГБ в детском возрасте приоритет по многим причинам отдается ВВИГ [7, 12]. Во-первых, это высокая клиническая эффективность. Показано, что ВВИГ сокращают время восстановления (для взрослых – уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств 1а; для детей – уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств – 1а), в сочетании с быстротой наступления эффекта (фактически «на конце иглы») и хорошей переносимостью. Также следует отметить, что данный вид лечения не требует сложного оборудования. Во-вторых, это многокомпонентный механизм действия с множественными точками приложения. В-третьих, терапию ВВИГ можно проводить у ребенка любого возраста.
Противопоказания для терапии ВВИГ минимальны, фактически это низкий уровень IgA и анафилактическая реакция на предыдущее введение препаратов иммуноглобулинов человека.
К препаратам ВВИГ, применяемым в педиатрической практике, предъявляются достаточно жесткие требования [8, 11, 13]: 1) высокое содержание IgG (не менее 95%), 2) минимальное содержание IgA, 3) не должны быть обогащены IgМ (как, например, препарат пентаглобин), 4) возможность проведения высокодозной терапии, 5) желательно иметь возможность снизить нагрузку объемом (10% ВВИГ), 6) более короткое время введения (10% ВВИГ), 7) низкое содержание натрия.
Для лечения СГБ рекомендована стандартная суммарная доза ВВИГ, которая составляет 2 г/кг массы тела [8]. При этом оптимальным является проведение лечения в течение 5 дней, когда ежедневно вводится одна пятая суммарной дозы – 0,4 г/кг массы тела. Существуют другой режима назначения детям с СГБ человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения – доза 2,0 г/кг массы тела, разделенная на 2 дня, когда ребенок получает ежедневно по 1,0 г/кг/сут. Однако при данном режиме дозирования в некоторых случаях возможно временное ухудшение состояния пациента [12].
ПФ также продемонстрировал достаточно высокую клиническую эффективность (уровень убедительности рекомендаций В, уровень достоверности доказательств – 1а) [1, 9]. Но ПФ является инвазивным и относительно времени затратным методом лечения с возможными тяжелыми нежелательными осложнениями (тромбоцитопения, гипопротеинемия и гипоальбуминемия, электролитные нарушения, анемия, кровотечение). В связи с этим применение ПФ у детей младшего возраста рекомендовано только по жизненным показаниям.
Также для проведения ПФ существуют определенные противопоказания, которые необходимо учитывать: 1) анемия тяжелой степени, 2) выраженная тромбоцитопения, 3) нарушения свертывающей системы крови, 4) состояния/заболевания, связанные с повышенной кровоточивостью, 5) тяжелая соматическая патология.
Объем заменяемой плазмы и оптимальное число процедур плазмафереза варьируются. Обычно необходимо удалить плазму в объеме не менее 140 мл плазмы/кг массы тела ребенка, но в ряде случаев рекомендуют еще больший объем – до 250 мл/кг массы тела пациента за 2-недельный курс лечения. При СГБ для значимого снижения числа циркулирующих иммунных комплексов требуется проведение не менее двух процедур плазмафереза при легкой степени тяжести, при средней и тяжелой – 3–5 процедур через день [9].
Приоритет ПФ перед ВВИГ в детском возрасте показан только для тех пациентов, которые нуждаются в проведении ИВЛ (уровень убедительности рекомендаций В), поскольку это снижает риск развития дыхательной недостаточности и необходимости ИВЛ [12, 14].
Еще один крайне важный и часто обсуждаемый вопрос в лечении СГБ – применять или не применять кортикостероидную терапию? Сегодня назначение кортикостероидов при СГБ считается ошибкой [15]. Это связано с тем, что, как показали многочисленные исследования, кортикостероиды в лечении СГБ не только не эффективны, но и наносят вред пациенту, обеспечивая дополнительную иммуносупрессию и увеличивая риск вторичных инфекций, удлиняя период восстановления и увеличивая риск остаточных явлений.
К тому же лечение кортикостероидами почти всегда ассоциировано с развитием тяжелых побочных эффектов, таких как гипокалиемия, гипергликемия, артериальная гипертензия, синдром Кушинга, катаракта и др. [15].
После выписки из стационара почти каждому ребенку с СГБ необходимо проведение курсов физической реабилитации (массаж, ЛФК, аппаратная кинезиотерапия и др.) и физиотерапии по показаниям.
Организация медицинской помощи пациентам детского возраста с СГБ
Для улучшения диагностики СГБ и оптимизации лечебной помощи таким больным в Санкт-Петербурге в рамках VIII Балтийского конгресса по детской неврологии 8 июня 2018 г. был проведен круглый стол на тему «Организация медицинской помощи пациентам детского возраста с синдромом Гийена-Барре».
В заседании круглого стола приняли участие следующие эксперты: председатель – В.И. Гузева (д.м.н., профессор, заведующая кафедрой нервных болезней Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета Минздрава России, главный внештатный детский специалист-невролог Минздрава России, Санкт-Петербург), А.Л. Куренков (д.м.н., детский невролог, ведущий научный сотрудник Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей Минздрава России, Москва), Р.Ц. Бембеева (д.м.н., профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, врач-невролог высшей категории, Москва), А.К. Шакарян (научный сотрудник клинического отделения ФГБНУ ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова, Москва), Е.А. Дугина (к.м.н., главный внештатный специалист, детский невролог Минздрава Свердловской области, УрФО, главный врач ГБУЗ СО Многопрофильный клинический медицинский центр «Бонум», Екатеринбург), а также главные внештатные детские специалисты неврологи в регионах и в федеральных округах.
Ниже представлена короткая стенограмма круглого стола «Организация медицинской помощи пациентам детского возраста с синдромом Гийена-Барре» и резолюция, подписанная всеми его участниками.
Открыла совещание председатель круглого стола, главный внештатный детский специалист невролог Минздрава России Валентина Ивановна Гузева, которая представила сообщение об эпидемиологии и организации помощи при СГБ. Заболеваемость СГБ в возрасте от 0 до 15 лет составляет 0,34–1,34 на 100 тыс. населения в год. У детей наблюдается более благоприятный прогноз по сравнению со взрослыми, особенно если заболевание диагностируется и лечится на ранней стадии. Полное функциональное восстановление происходит у 80–90% детей.
Далее по итогам доклада профессора кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова Раисы Цеденкаевны Бембеевой были обсуждены вопросы ранней диагностики и прогноза СГБ. На примере клинических случаев рассмотрены проблемы ранней диагностики СГБ у детей. Обсуждены алгоритмы проведения диагностических процедур и возможные пути их улучшения. Также обсуждалась тактика ведения пациентов в реальных условиях стационара. Особое внимание было уделено исходам СГБ в детской популяции при раннем и позднем проведении патогенетической терапии.
Ведущий научный сотрудник отделения психоневрологии и психосоматической патологии Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей Минздрава России Алексей Львович Куренков представил критерии выбора препарата группы ВВИГ для проведения патогенетической терапии СГБ. При выборе препарата для терапии аутоиммунных заболеваний, в т.ч. СГБ, необходимо отдавать предпочтение ВВИГ: с максимальным содержанием IgG и минимальным IgA; с наибольшей концентрацией (10%-ные растворы), с оптимальной скоростью введения и наиболее безопасным стабилизатором (например, L-пролин). С учетом того, что заболевание носит угрожающий для жизни характер, оптимальным является обеспечение 10% ВВИГ на постоянной основе именно тех ЛПУ, которые оказывают помощь данной группе пациентов как минимум на один курс терапии одного ребенка.
Также научный сотрудник ФГБНУ ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова Армен Каренович Шакарян представил фармакоэкономические аспекты применения ВВИГ по сравнению с ПФ.
С учетом более благоприятного профиля безопасности ВВИГ по сравнению с ПФ, а также возможности применения ВВИГ с самого раннего возраста, применение препарата Привиджен (как пример 10% ВВИГ) у пациентов детского возраста, по результатам проведенного фармакоэкономического исследования, является оправданным.
Завершающим докладом стало сообщение главного внештатного детского специалиста-невролога Минздрава Свердловской области Елены Александровны Дугиной о специфике финансирования СГБ в рамках территориальной программы обязательного медицинского страхования. Была рассчитана реальная стоимость случая законченного лечения для разных возрастных групп пациентов: 1-я группа (дети до 7 лет) – 193 тыс. руб.; 2-я группа (дети от 7 до 14 лет) – 308 тыс. руб.; 3-я группа (дети старше 14 лет) – 578 тыс. руб. Необходимо отметить, что данные затраты включают только затраты на терапию ВВИГ и для полноты расчета должны быть дополнены фактическими затратами медицинской организации (прямыми и косвенными затратами). Таким образом, существует несоответствие между стоимостью законченного случая госпитализации пациента с СГБ в рамках КСГ (клинико-статистическая группа) № 314 и реальными затратами. Данное несоответствие не позволяет оказывать качественную медицинскую помощь больным СГБ, которые нуждаются в проведении терапии ВВИГ.
Заключение
Учитывая актуальность проблемы оказания медицинской помощи пациентам детского возраста с СГБ, а также на основе докладов и выступлений с учетом состоявшегося обсуждения участники круглого стола рекомендуют экспертам-авторам пересмотреть Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению СГБ у детей и при их плановом пересмотре указать критерии выбора ВВИГ с учетом показаний, доказательной базы, данных по вирусной безопасности и применяемых в процессе производства методов очистки.
