Заболевания, сопровождающиеся диареей, приносят немало неприятностей людям, отправляющимся в служебные командировки или на отдых в развивающиеся страны, иные географические и климатические зоны. Ежегодно из одной страны в другую выезжают более 500 млн человек. Риск диареи во многом определяется страной пребывания. При опросе 20 тыс. европейских туристов, вернувшихся из различных регионов мира, были выявлены три зоны риска [6, 57]. Наиболее высокую степень риска несут путешествия в страны Латинской Америки, Африки, Азии и Среднего Востока, где частота диареи достигает 20–50 %. Умеренный риск установлен для стран Южной Европы, Израиля и части Карибских островов (10–20 %). С низкой степенью риска связано пребывание в Канаде, США, Северной Европе, Австралии и Новой Зеландии (менее 8 %). Инфекционный характер диареи не вызывает сомнений, хотя кишечные патогены не всегда идентифицируются. Возможно, поэтому вспышки диареи у путешественников иногда фигурируют под необычными, но запоминающимися названиями – “кишка Адена”, “турецкая спешка”, “гонконгская собака”. Вспышка заболевания, ассоциированная с лямблиозной инфекцией у туристов в России, получила звучное и неожиданное название “Троцкий”.
Частота развития диареи путешественников (ДП) зависит от национального происхождения, длительности пребывания в стране, цели поездки, возраста и т. д. Так, во время вспышки инфекционной диареи среди участников международной конференции в Мексике в 1968 г. большинство заболевших были жителями США и Северной Европы (36 %), в то время как представителей местного населения было существенно меньше (2 %) [38]. Длительное нахождение в тропической стране придает повышенную устойчивость к ДП, хотя высокий риск сохраняется в течение двух лет [55]. Частые короткие визиты в страны с высоким риском малопродуктивны в этом отношении. Уязвимыми для ДП являются молодые люди в возрасте 20–29 лет, пренебрегающие диетическими рекомендациями. ДП всегда связана с употреблением загрязненных фекалиями пищевых продуктов и напитков. Опасными продуктами являются термически необработанные овощи, фрукты с кожурой, мясо, морепродукты, непастеризованное молоко и молочные продукты, нехлорированная или непрокипяченная вода. Неосторожность наказывается развитием диареи. Даже наиболее добросовестные туристы иногда не способны устоять перед искушением. Анализ поведения туристов из Швейцарии показывает, что 2/3 из них уже в первые дни пребывания ели небезопасную пищу (салаты) и пили сок из кубиков [36]. Более восприимчивыми к кишечным инфекциям являются дети младшего возраста, пожилые лица, люди с дефицитом питания и иммунитета, с гипоахлоргидрией, а также получающие ингибиторы кислотообразования.
Микробиология
Несмотря на старания врачей во всем мире, инфекционная диарея остается частой причиной летальных исходов, опережая опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), пептическую язву и воспалительные заболевания кишечника. Особенно это касается детей в возрасте до пяти лет. В развивающихся странах диарейные заболевания прямо или косвенно служат причиной смерти одного ребенка каждые 10 секунд. У детей дошкольного возраста отмечается до семи эпизодов диареи ежегодно. Хотя эпидемиологическая ситуация в развитых странах безусловно лучше, но и здесь успехи в борьбе с кишечными инфекциями не очень впечатляющие. Так, в Великобритании один из пяти жителей ежегодно переносит острую кишечную инфекцию, которая не всегда регистрируется официальными органами [64]. В Англии и Уэльсе частота таких инфекций хотя и стабилизировалась с середины 1990 г., но все еще остается достаточно высокой. Заболеваемость сальмонеллезом удалось сократить за счет вакцинации поголовья домашней птицы, но лишь сейчас приостановлен неуклонный рост инфекций, вызванных Campylobacter jejuni. Не уменьшается частота инфекций, обусловленных Escherichia coli, Giardia intestinalis, Cryptosporidium parvum.
Рядом исследований выделены специфические микробные патогены из фекалий заболевших ДП [6, 17, 29, 58]. Лабораторная диагностика в этих исследованиях не была совершенной, но все же дает представление о роли тех или иных патогенов в развитии заболевания. Наиболее высокий удельный вес принадлежит энтеропатогенным, адгезивным или инвазивным штаммам E. coli – 55–75 %, затем идут Shigella и Campilobacter – по 10 %, далее – другие микроорганизмы (табл. 1). Частота выявления патогенов определяется многими факторами – регионом, где произошла вспышка диареи, временем года и, наконец, целенаправленным поиском возбудителя. Например, штаммы Campylobacter выявлялись в 40 % случаев диареи в холодное время года [17, 42, 48]. Сальмонеллез значительно чаще встречается в Азии, чем где бы то ни было. Недавно описанный паразит, относящийся к простейшим, Cyclospora cayetanensis ответствен за ДП во многих развивающихся странах, особенно в Непале [55]. Ротавирусы при целенаправленном обследовании встречаются почти в 10 % случаев ДП [57, 58]. Нередко обнаруживаются и смешанные бактериальные инфекции, например в Мексике и Таиланде (15–33 %).
Патогенез диареи
Инфекционная диарея возникает как результат следующих расстройств нормальной кишечной физиологии:
- повышения секреции жидкости и электролитов, прежде всего в тонкой кишке
- снижения абсорбции жидкости, электролитов и некоторых нутриентов, в которой участвуют и тонкая, и толстая кишка
Главной причиной повышенной интестинальной секреции являются энтеротоксины, способные вызывать изменения в секреции без повреждения энтероцитов путем изменения структуры плотных межклеточных контактов и энтероцитарного взаимодействия с нервными, иммунными и эндокринными факторами. Холерный токсин высвобождает серотонин из энтерохромаффинных клеток, активируя нейрональный рефлекс. В итоге вазоактивный интестинальный полипептид связывает рецепторы на базолатеральной мембране эпителиальных клеток и активирует внутриклеточный путь аденилат циклаза – цАМФ [4, 10, 11]. Интернейроны распространяют секреторные эффекты в тонкой и толстой кишке в дистальном направлении [3, 44].
Другим механизмом, провоцирующим диарею, является нарушенная абсорбция, имеющая место при повреждении кишечника [23]. Это может являться следствием нарушенного эпителиального транспортного процесса в тонкой и/или толстой кишке из-за появления не полностью абсорбированных нутриентов (осмотическая диарея). Характер повреждения кишечной стенки может быть различным – от дискретного повреждения мембраны ворсинок при фиксации E. coli и Criptosporidium до воспалительного ответа на инвазивные микроорганизмы. Последние вызывают гибель эпителия, синтез простагландинов, лейкотриенов и IL-8, который мобилизует нейтрофилы в зону повреждения [22]. Последние высвобождают мощный секреторный агент – 5'-АМФ.
В клинике оба патофизиологических механизма сосуществуют. Schigella, Salmonella, Campylobacter продуцируют вначале секреторную диарею в тонкой кишке в раннюю фазу заболевания под действием энтеротоксинов, затем проникают в эпителий и вызывают илеоколит. На этой стадии имеет место утрата эпителиальных клеток, нарушенная абсорбция жидкости и электролитов.
Клиника и диагностика
Инфекционная диарея клинически может быть представлена одним из трех основных синдромов:
- острой водянистой диареей, которая разрешается в течение 5–10 дней
- кровавой диареей
- персистирующей диареей с наличием или без признаков мальабсорбции
Клинические синдромы мало пригодны для верификации возбудителя инфекции, хотя в определенной степени можно говорить о преобладании водянистой диареи при вирусных заболеваниях, а кровавых поносов – при бактериальной инвазии. Персистирующая диарея, длящаяся свыше 14 дней, в равной мере характерна для бактериальной и протозойной инфекции, а также гельминтозов. Обычно ДП начинается не сразу после прибытия туриста, а несколько позже – спустя два-три дня. Она редко бывает продолжительной, сопровождается учащенным мягким стулом и множественными ассоциированными симптомами (тошнотой, рвотой, слабостью, головными болями, болями в области живота, повышением температуры и др.). Лишь 2–10 % больных имеют лихорадку, кровянистый стул либо и то и другое [6]. У 1–2 % путешественников диарея продолжалась 30 дней и более [16].
Поскольку большинство кишечных инфекций у иммунокомпетентных лиц разрешается самостоятельно, существует веский аргумент, что в установлении этиологического диагноза нет необходимости. Отчасти это верно, но с позиций общественного здоровья такая диагностика представляется актуальной. В этом отношении не следует пренебрегать простыми и доступными для любого врача действиями – сбором анамнеза и физикальным обследованием. Например, указания на водный источник вспышки диареи характерны для лямблиоза и криптоспоридиоза. Болезненное припухание суставов может сопровождать инфекции, вызванные Yersinia enterocolitica и Campylobacter. Гемолитико-уремический синдром – серьезное, хотя и нечастое, осложнение дизентерии и инфекции, вызванной энтерогеморрагическими штаммами эшерихий. Зудящие, мигрирующие эритематозные элементы на коже присущи стронгилоидозу, а гепатомегалия – шистосомозу. Если физикальное исследование и не решает вопрос верификации диагноза, оно является обязательным элементом оценки тяжести состояния больного, степени его дегидратации. Последнее особенно важно для детей и пожилых лиц [24]. Существуют определенные критерии – эластичность кожи, систолическое артериальное давление, напряжение глазных яблок, диурез, оценка которых является основой для замещения жидкости и электролитов, а также выбора способа их введения.
Специальные исследования выполняются у больных кровянистой и персистирующей диареей. Общепринятый подход заключается в том, что вначале используются простые и малоинвазивные тесты и только при необходимости проводятся более трудоемкие и дорогостоящие. Первым этапом в диагностике кишечной инфекции являются микроскопия и микробиологическое исследование фекалий. Световая микроскопия прежде всего необходима для выявления Entamoeba, Giardia, Cryptosporidium и Cyclospora. Исследования на специфические сывороточные антитела могут быть информативными у больных амебиазом и иерсиниозом. Эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ может выявить атрофические изменения в двенадцатиперстной кишке, характерные для поражения простейшими, а в биоптатах могут быть обнаружены цисты или трофозоиты. Эндоскопия толстой кишки позволяет диагностировать амебиаз по характерным дискретным изъязвлениям, а при биопсии обнаруживаются Entamoeba, яйца Schistosoma и цитомегаловирусы. Гистологическое исследование облегчает дифференциальную диагностику инфекционного колита и воспалительных заболеваний кишечника. Если биопсию слизистой оболочки толстой кишки выполнить в течение первых 24–72 часов заболевания, то гистологические признаки в виде отека слизистой, выпрямления протоков слизистых желез и острого воспалительного инфильтрата будут убедительно свидетельствовать об инфекционном генезе колита [1, 45]. После этой стадии уже может быть сложно различить инфекционный колит и воспалительные заболевания кишечника.
Лечение
Определены четыре основных подхода к терапии инфекционной диареи:
Возмещение жидкости и электролитов оральным путем обычно достаточно, чтобы предотвратить тяжелую дегидратацию и ацидоз. Лишь у детей раннего возраста с выраженным обезвоживанием растворы вводятся парентерально. Ацидоз, который может сопутствовать тяжелой дегидратации, корригируется только замещением жидкости и не требует какой-либо специфической бикарбонатной терапии. Оральное питание у ребенка не прекращают. В большинстве случаев у взрослых вместо специальных растворов для оральной регидратации используют подсоленные супы (натрий), фруктовые соки (калий) и источники углеводов (печенье, рис, хлебцы, картофель). В 2002 г. ВОЗ одобрила использование оральных растворов для регидратации с низкой осмолярностью (245 мосмоль/кг) и концентрацией натрия 75 ммоль/л. Хотя глюкоза остается традиционным компонентом таких растворов, установлено, что ее замена хлебными злаками и резистентным крахмалом может повысить эффективность лечения. Рисовый крахмал не только обеспечивал низкую осмолярность раствора, но и повышал активный транспорт натрия, а также реабсорбцию жидкости в толстой кишке за счет синтеза короткоцепочечных жирных кислот [50, 61]. Зерновые в составе оральных растворов для регидратации имели определенные преимущества при холере [30].
Наиболее часто используемые антидиарейные препараты – лоперамид и дифеноксилат/атропин. Они умеренно снижают фекальные потери за счет увеличения общего времени кишечного транзита. Лоперамид обычно является первой линией терапии при самолечении ДП. Его применяют изолированно либо в сочетании с антибиотиками (АБ), не всегда успешно. Одни рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) демонстрируют его эффективность [21, 34, 43], другие, наоборот, – отсутствие преимуществ [7, 60]. Следует учитывать, что применение указанных препаратов чревато развитием токсической дилатации, ассоциированной с инфекционным колитом, а также пролонгирует носительство кишечных патогенов. В этом смысле безопаснее использовать лоперамид в комбинации с АБ.
Ведется поиск идеального антисекреторного препарата, ингибирующего процессы секреции непосредственно в энтероцитах [27, 49]. Одной из первых фармакологических мишеней были внутриклеточные сигнальные пути, связанные с кальцием и кальцийсвязывающим белком – кальмодулином. Однако применение ингибитора кальмодулина – зальдарида малеата – не принесло позитивного эффекта [46, 56]. Успешным в лечении инфекционной диареи оказалось использование ингибитора энкефалиназы – рацекадотрила, обладающего проабсорбтивной активностью, связанной с потенцированием эндогенных энкефалинов в кишечнике [25, 62]. Рацекадотрил – эффективное средство для снижения частоты стула и массы фекалий, не вызывающее запоров и безопасное у детей [12, 53]. Определенные надежды возлагают и на ряд других препаратов, в частности на тиазолидинон и SP 303. Первый ингибирует трансмембранный регуляторный протеин муковисцидоза, являющийся интегральным в хлоридных каналах апикальной мембраны кишечного эпителия [39]. SP 303 – естественно встречающийся полифенольный полимер, блокирующий хлоридные каналы. В двойном слепом РКИ он снижал длительность ДП на 29 % [13]. Наиболее популярным антисекреторным препаратом, применяющимся при ДП, остается салицилат висмута [17]. Он уменьшает частоту неоформленного стула на 50 %, что обусловливают не только антисекреторной активностью, но и антибактериальными и противовоспалительными свойствами [28]. Отрицательным качеством салицилата висмута являются его замедленный эффект (до 4 часов), необходимость приема больших доз, изменение абсорбции других лекарств, в частности АБ.
Антимикробная терапия (АМТ) инфекционной диареи выглядит неоднозначно. Все инфекции можно подразделить на категории в зависимости от того, доказана ли эффективность АМТ в клинических испытаниях. Эффективность варьируется от убедительной до возможной и/или сомнительной с учетом влияния на сокращение длительности заболевания, уменьшения его тяжести и осложнений (табл. 2). Лечение безусловно показано при острой дизентерии, холере, паразитарной инвазии. Обычно требуют лечения инфекции, вызванные нехолерным вибрионом, иерсиниями, кампилобактером, а также вспышки энтеропатогенной E. coli-инфекции в детских коллективах. Терапию должны получать дети раннего возраста и пожилые с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, рецидивирующим течением инфекции или пролонгированными симптомами. Пациенты с легким течением, быстрой положительной динамикой вряд ли могут рассматриваться как контингент, нуждающийся в АМТ. При острой водянистой ДП АМТ достаточно эффективна, что поддерживается многими РКИ. В последнее время преобладает точка зрения о возрастающей резистентности энтеротоксигенной E. coli к ко-тримоксазолу и ампициллину, поэтому их не рекомендуется использовать для “слепой” терапии. Препаратами выбора являются фторхинолоны (ФХ), назначаемые в стандартных дозах в течение 3–5 дней [20, 41] или в высокой дозе однократно [51, 63].
Возобновился интерес к лечению ДП с помощью неабсорбируемых локально активных АБ. Таковым, в частности, является рифаксимин. Этот препарат столь же эффективен, как и ципрофлоксацин, но обладает принципиальным преимуществом, связанным с минимальной системной абсорбцией [18]. Азитромицин предпочтительнее использовать у детей и беременных, которым ФХ противопоказаны. Стандартная терапия холеры может включать трехдневный прием тетрациклина, доксициклина, ко-тримоксазола, норфлоксацина или ципрофлоксацина [19, 35]. Лечение инфекции, вызванной E. coli 0157:H7, не рекомендуется, т. к. АМТ в данном случае может спровоцировать гемолитико-уремический синдром [8, 47]. Для лечения ротавирусной инфекции с успехом могут применяться пробиотики Lactobacillus GG, но они не оказывают какого-либо позитивного эффекта при бактериальной диарее [31]. При кампилобактериозе результаты РКИ противоречивы, и следует признать, что назначение АБ после четырех дней от начала заболевания уже не меняет его естественного течения [52, 65]. Значительные трудности связаны с лечением персистирующей диареи протозойной этиологии. Это касается Cryptosporidium и Microsporidia. В первом случае могут быть применены паромомицин и нитазоксанид [5, 26], во втором – атовахон [2], фуразолидон [15], фуразолидон/альбендазол [14] и талидомид [54]. Альбендазол эффективен в лечении Encephalitozoon intestinalis, но безуспешен в лечении Enterocytozoon bieneusi [37, 40] (табл. 3).
Профилактика ДП
Находясь в туристической поездке, всегда лучше предупредить атаку диареи, чем лечить ее. Однако сделать это нелегко, если не пользоваться стерильными герметически закрытыми контейнерами для пищи и напитков. Можно выделить несколько направлений в профилактике ДП. Прежде всего избегать небезопасных пищевых продуктов и напитков, использовать иммунизацию и антиинфекционные лекарственные средства. Напитки в бутылках в целом безопасны, хотя полностью не исключается их возможное инфицирование [33]. Карбонированные напитки безопаснее, поскольку благодаря низким значениям рН (около 4,0–5,0) обладают антибактериальными свойствами. Чай или кофе, приготовленные с кипячением воды, также не представляют опасности, если выпиваются сразу в горячем виде. Путешественникам не рекомендуют употреблять пищу, купленную у уличных продавцов. Всем этим правилам, однако, трудно следовать в полной мере [57]. Более простым представляется применение антимикробных препаратов. Степень защиты при использовании с превентивной целью норфлоксацина или ципрофлоксацина составляет 68–94 %. Более слабые протективные свойства имеет субсалицилат висмута.
Таким образом, суммируя успехи в лечении инфекционной диареи, следует подчеркнуть важность разработки гипотонических растворов для оральной регидратации с включением резистентного крахмала; появление новых антисекреторных и антимикробных препаратов – рацекадотрила, нитазоксанида, рифаксимина, расширяющих терапевтические возможности, а также убедительные доказательства эффективности ультракоротких режимов АМТ для профилактики и лечения ДП.
