Сахарный диабет типа 2 (СД2) – это хроническое прогрессирующее заболевание, часто ассоциированное с преждевременной смертью. В настоящее время около 230 млн человек страдают СД2, что составляет 6 % взрослого населения Земли. По данным IDF (International Diabetic Federation ), к 2025 г. число больных СД2 превысит 350 млн человек.
СД2 развивается тогда, когда организм должным образом не отвечает на инсулин и возникает его относительная недостаточность. Естественное течение СД2 со временем затрудняет поддержание целевых уровней гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1c) при использовании традиционных пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) и зачастую требует увеличения дозировок лекарственных средств, использования комбинированной терапии или инсулина. Поддержание контроля уровня сахара в крови является важной задачей, выполнение которой необходимо для того, чтобы предупредить развитие таких осложнений СД2, как слепота, поражение почек (почечная недостаточность) и нервной системы, ампутация, инфаркт, инсульт и поражение периферических сосудов. Эти осложнения существенно снижают качество жизни пациентов и увеличивают расходы системы здравоохранения на лечение. СД, который не подвергается должному лечению, приводит к смерти. Так, каждые десять секунд, в мире от причин, связанных с СД, погибает один человек.
Известно, что достижение и длительное поддержание нормального гликемического контроля уменьшают риск развития поздних осложнений СД. Увеличение уровня глюкозы при СД2 на фоне увеличения стажа заболевания, происходящее даже на фоне изменения образа жизни и фармакологических вмешательств, вероятно, является следствием снижения функции
β-клеток. Несмотря на значительные успехи в разработке современных методов терапии СД2, эта болезнь все еще трудно поддается клиническому контролю и у большинства пациентов с СД2 не удается достичь нормального уровня гликемии.
Научные исследования в области СД, по мнению профессора Пьера Лефебра (президента IDF, 2005), остаются международным приоритетом и, несомненно, врачи должны постоянно учитывать их результаты при разработке генеральной стратегии лечения. В настоящее время закончена серия масштабных исследований (ADOPT, DREAM, RECORD), в частности на базе росиглитазона (препарат Авандия). Их результаты позволят улучшить понимание причин и механизма развития СД2, а также его сердечно-сосудистых осложнений. Росиглитазон, принадлежащий к классу тиазолидиндионов (ТЗД) и одобренный для лечения СД2, улучшает контроль заболевания, позволяя пациентам добиваться рекомендуемых уровней сахара в крови. Показано, что добавление росиглитазона к метформину и/или производным сульфонилмочевины помогает достигать лучших результатов лечения.
ТЗД уменьшают инсулинорезистентность, повышая чувствительность мышечной, печеночной и жировой ткани к инсулину и замедляют развитие СД2 у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе. Ранее проведенные клинические исследования, в частности DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication), позволили предположить, что ТЗД могут способствовать сохранению функции β-клеток. Таким образом, они могут иметь преимущества и на начальном этапе лечения СД2.
Это послужило основанием для проведения исследования, названного ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial). Целью последнего явилась оценка клинической эффективности (определяемой на основании длительности сохранения гликемического контроля) монотерапии ТЗД (росиглитазоном – Авандия, GlaxoSmithKline), бигуанидами (метформином – Глюкофаж, Bristol-Myers Squibb) или производными сульфонилмочевины (глибуридом – Микроназа, Pfizer) у лиц с недавно диагностированным СД2. Исследование ADOPT является серьезным дополнением к исследованию UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), завершенному в 1998 г., когда ТЗД были еще недоступны и в котором изучали два из трех ПССП, оценивавшихся в исследовании ADOPT, – метформин и глибурид.
Исследование ADOPT было многоцентровым рандомизированным двойным слепым. Длительность СД2 не превышала 3 лет, и все пациенты до включения в исследование не получали фармакотерапию. Показателем неэффективности монотерапии был уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) более чем 180 мг/дл (> 10,0 ммоль/л).
Первичный исход (потеря эффективности монотерапии) оценивали по следующим критериям:
- ГПН >180 мг/дл (>10 ммоль/л) после не менее 6 недель лечения максимально переносимой дозой препарата, подтвержденная повторными тестами;
- вынесение независимого маскированного решения для лиц, которым не проводился повторный тест, – выбывание из исследования из-за недостаточного терапевтического эффекта, добавление сахароснижающей терапии вне исследования.
Вторичные исходы включали:
- подтвержденный уровень ГПН > 140 мг/дл (>7,8 ммоль/л);
- сохранение при монотерапии уровня HbA1c < 7 %.
На протяжении исследования проводили измерение уровня гликемии, антропометрических показателей, чувствительности к инсулину и функции β-клеток.
Исследование ADOPT имело целью прямое сравнение метаболических эффектов трех наиболее часто используемых групп ПССП в течение длительного времени.
Между апрелем 2000 и июнем 2002 гг. 4360 пациентов с недавно диагностированным СД2, ранее не получавших фармакотерапию, были рандомизированы на монотерапию одним из трех исследуемых препаратов. Рандомизация проводилась централизованно. В исследовании участвовали 488 центров из Соединенных Штатов Америки, Канады и 15 европейских стран. В оценку безопасности лечения были включены данные 4351 пациента (1456 в группе росиглитазона, 1454 – метформина и 1441 – глибурида). Из них 224 (63 в группе росиглитазона, 57 – метформина и 104 – глибурида) выбыли из исследования до первой запланированной оценки эффективности, поэтому в анализе эффективности оценивались данные 4127 пациентов (95 %), в т. ч. 1393 в группе росиглитазона, 1397 – метформина и 1337 – глибурида. В целом отмечена высокая доля выбывших из исследования пациентов (в группе росиглитазона 37 %, метформина – 38 %, глибурида – 44 %). При этом характеристики выбывших пациентов были одинаковыми во всех группах. Анализ чувствительности показал, что высокая доля выбывания не привела к появлению систематической ошибки при оценке результатов эффективности.
В последующем результаты исследования были пересчитаны на терапевтическую цель лечения – уровень ГПН ниже 140 мг/дл (7,8 ммоль/л). Пациенты наблюдались до завершения исследования в июне 2006 г., средняя продолжительность лечения составила 4,0 года (максимальная – 6,1 года).
В исследование включались пациенты с СД2 в возрасте от 30 до 75 лет с уровнями ГПН в отсутствие фармакотерапии в пределах от 126 до 180 мг/дл (7,0–10,0 ммоль/л).
Критерии исключения:
- тяжелые болезни печени;
- почечная недостаточность;
- наличие в анамнезе молочнокислого ацидоза, нестабильной стенокардии, недостаточности кровообращения (I, II, III или IV классов) или некомпенсированной артериальной гипертензии.
В двойном слепом режиме пациенты получали начальные ежедневные дозы росиглитазона (4 мг), метформина (500 мг) или глибурида (2,5 мг). В соответствии с правилами двойных слепых исследований все препараты были в идентичных капсулах, что делало их неразличимыми. Согласно протоколу, суточная доза каждого препарата могла быть увеличена до максимума (4 мг росиглитазона 2 раза в сутки, 1 г метформина 2 раза в сутки и 7,5 мг глибурида 2 раза в сутки). Увеличение дозы могло состояться на любом визите, если уровень ГПН был 140 мг/дл или выше. В случае развития нежелательных явлений разрешалось уменьшение дозы. К моменту неудачи монотерапии 99,3; 98,6 и 99,0 % пациентов получали максимальные дозы росиглитазона, метформина и глибурида соответственно.
Уровни ГПН определялись гексокиназным методом, HbA1c – высокоэффективным методом жидкостной хроматографии (Biorad) каждые 2 месяца в первый год и каждые 3 месяца в последующем. Выполнялись печеночные тесты и клинический анализ крови, кроме того, контролировались уровни липидов, иммунореактивного инсулина и C пептида. Образцы крови исследовались в центральной лаборатории. Все исследования выполнялись натощак, до приема препаратов. Всем пациентам до рандомизации, а затем во время каждого визита снималась ЭКГ – базальная и на фоне физической нагрузки.
Результаты данного международного исследования опубликованы в журнале New England Journal of Medicine и представлены на XIX Всемирном конгрессе Международной федерации диабета (19th World Diabetes Congress of the International Diabetes Federation – IDF).
Результаты исследования ADOPT показали, что начальная терапия препаратом Авандия® (росиглитазона малеат) уменьшает риск неудачи монотерапии у пациентов с СД2 в течение пяти лет на 32 % по сравнению с метформином (p < 0,001) и на 63 % по сравнению с глибуридом (p < 0,001). В исследовании проводилось два попарных сравнения: росиглитазон против метформина и росиглитазон против глибурида.
Анализ подгрупп росиглитазон/метформин показал, что эффект росиглитазона более выражен у пожилых пациентов (≥ 50 лет) и у больных с более выраженным ожирением (ОТ > 110 см). При анализе подгрупп росиглитазон/глибурид выявлен более выраженный эффект росиглитазона у пожилых пациентов (> 50 лет), лиц женского пола, у больных с более выраженным ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2).
Росиглитазон более эффективно, чем метформин или глибурид, задерживал прогрессирование потери контроля уровня сахара в крови, которое, как отмечено выше, оценивалось по уровням ГПН и HbA1c. Первичной причиной ухудшения контроля уровня сахара в крови является повышение резистентности к инсулину и подавление функции β-клеток. Исследование ADOPT продемонстрировало, что росиглитазон значительно (p < 0,001) улучшает чувствительность к инсулину по сравнению с метформином или глибуридом и достоверно по сравнению с обоими препаратами сравнения уменьшает степень подавления функции β-клеток (рис. 1 и 2).
“Исследование ADOPT подтверждает целесообразность раннего включения росиглитазона в терапию пациентов с СД2. Это первое длительное исследование, которое показало, что прогрессирующая потеря контроля уровня сахара в крови может быть отсрочена, а целевые уровни сахара в крови могут поддерживаться с помощью росиглитазона в течение более длительного времени по сравнению с метформином или глибуридом – двумя наиболее часто применяемыми пероральными антидиабетическими препаратами”, – высказали свое мнение профессор Steven Kahn (University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington, USA) и профессор Giancarlo Viberti, специалист по диабету и метаболическим заболеваниям из Великобритании (King's College London School of Medicine). Они также отметили, что более длительное положительное влияние росиглитазона на уровень гликемии соответствует более существенному улучшению параметров самого заболевания, в т. ч. резистентности к инсулину и функции β-клеток.
Начальная терапия росиглитазоном более эффективно, чем терапия метформином или глибуридом, отдаляла прогрессирующую потерю контроля уровня сахара в крови при оценке различных пороговых значений сахара крови – от ГПН > 180 мг/дл (> 10 ммоль/л) до более низких значений, которые больше соответствуют современным терапевтическим подходам – ГПН >140 мг/дл (> 7,8 ммоль/л). Длительный контроль глюкозы, оцениваемый по среднему HbA1c < 7,0 %, поддерживался в течение более длительного времени на фоне росиглитазона – 60 месяцев по сравнению с 45 месяцами на фоне метформина и 33 месяцами на фоне глибурида.
В исследовании ADOPT на большой когорте больных СД2 показана в целом хорошая переносимость росиглитазона пациентами, наблюдавшимися в течение шести лет. Достоверной разницы между группами росиглитазона и метформина по такому параметру, как вынужденная отмена препарата, не наблюдалось. В то же время в группе глибурида вынужденная отмена препарата встречалась чаще (44 % в группе глибурида; 38 % в группе метформина; 37 % в группе росиглитазона). Данная разница в основном обусловлена более высокой частотой исключения из исследования в группе глибурида из-за гипогликемии.
В группах росиглитазона и метформина отмечена одинаковая частота (0,8 %) серьезного нежелательного явления – сердечной недостаточности. В группе глибурида последняя наблюдалась реже (0,2 %).
По результатам пятилетнего наблюдения наиболее частыми нежелательными явлениями были:
- отеки (росиглитазон 14,1 %; глибурид 8,5 %; метформин 7,2 %);
- повышение массы тела (росиглитазон 6,9 %; глибурид 3,3 %; метформин 1,2 %);
- нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (метформин 38,3 %; росиглитазон 23,0 %; глибурид 21,9 %);
- гипогликемия (глибурид 38,7 %; метформин 11,6 %; росиглитазон 9,8 %).
Недавно проведенный анализ данных этого исследования показал более низкую частоту переломов (преимущественно ступни и костей верхних конечностей) у женщин, принимавших глибурид (3,5 %) или метформин (5,1 %), по сравнению с женщинами, получавшими росиглитазон (9,3 %). Разницы в частоте переломов в разных группах у мужчин отмечено не было. Данная частота переломов у женщин, согласно литературным данным, соответствует таковой у женщин с СД2 в обсервационных исследованиях и при анализе крупных баз данных по лечению диабета. Эти результаты свидетельствуют о том, что у пожилых женщин с СД2 повышен риск переломов.
Выводы
Исследование ADOPT – это международное мультицентровое (более 400 центров Северной Америки и Европы) рандомизированное двойное слепое исследование с участием 4360 терапевтически наивных пациентов, которым незадолго до этого (Ќ 3 лет) был поставлен диагноз СД2. Пациенты были рандомизированы в группы росиглитазона, производных сульфонилмочевины (глибурид) или метформина. Титрование доз препаратов проводилось до максимально эффективных (росиглитазон 4 мг 2 раза в сутки; метформин 1 г 2 раза в сутки; глибурид 7,5 мг 2 раза в сутки). С целью оценки длительного влияния каждого ПССП, применявшегося в качестве инициальной монотерапии, на уровень сахара в крови, инсулинорезистентность и функциональное состояние
β-клеток пациенты наблюдались в течение 4–6 лет.
Во время разработки дизайна исследования ADOPT уровень HbA1c не был выбран в качестве первичного исхода, поскольку рекомендации тех лет были сфокусированы в основном на уровне ГПН. Несмотря на это, в ходе исследования HbA1c определялся и оценивался в качестве вторичной конечной точки. Полученные данные вполне соответствуют показателям ГПН и являются применимыми в современной клинической практике.
Исследование ADOPT поддерживалось компанией GlaxoSmithKline.
