Уникальность регуляции физиологической продукции пролактина (ПРЛ) состоит в том, что он является единственным гипофизарным гормоном, находящимся под постоянным тормозящим (но не стимулирующим, как остальные) воздействием гипоталамуса. Известно, что около 80% влияний, напрямую блокирующих со стороны гипоталамуса синтез и секрецию ПРЛ в лактотропоцитах (лактотрофах) передней доли гипофиза, опосредуются нейротрансмиттером дофамином – естественным производным метаболита тирозина ДОФА на пути превращения последнего в катехоламины (норадреналин и адреналин).
Дофамин и пролактин: обоснование применения дофаминомиметиков
В аркуатных ядрах медиобазального гипоталамуса берут начало нейроны тубероинфундибулярной дофаминергической системы, аксоны которых проникают в наружный слой срединного возвышения. Отсюда дофамин через первичное капиллярное сплетение и далее через сосуды портальной кровеносной системы поступает в аденогипофиз, где вступает во взаимодействие с поверхностной мембраной лактотрофов. Здесь он связывается с рецепторами, которые представлены двумя изоформами. Взаимодействуя с каждой из изоформ рецепторов, дофамин повышает полярность клеточной мембраны, что приводит к активации множества сигнальных путей внутри лактотрофа со снижением уровней цАМФ, кальция и фосфоинозитида. В результате, происходит острое подавление процесса высвобождения (секреции) в системный кровоток ранее синтезированного и внутриклеточно «упакованного» ПРЛ. Хроническое воздействие нейромедиатора тормозит продукцию гормона на еще более раннем этапе – на уровне его внутриклеточного синтеза. Этот эффект дофамина реализуется путем прямого действия на транскрипцию гена ПРЛ, а также посредством более мощного, хотя и непрямого, ингибирующего влияния на ген Pit-1, контролирующий активность гена ПРЛ (6 хромосома).
Краткое описание физиологических эффектов дофамина на продукцию (синтез и секрецию) ПРЛ у здорового человека, приведенное выше, позволяет понять механизм лечебного эффекта фармакологических препаратов, имитирующих повышение дофаминергической активности, необходимое для коррекции патологической гиперпролактинемии (ГПРЛ). Эти лекарственные средства объединяют в группу дофаминомиметиков (ДМ), включающую препараты, непосредственно возбуждающие дофаминовые рецепторы (агонисты дофамина) и способствующие накоплению дофамина в синаптической щели (усиливая его синтез или блокируя биодеградацию).
Дофаминовые рецепторы широко представлены в головном мозге, особенно в зоне базальных ядер, черной субстанции, в гипоталамо-гипофизарной области. В настоящее время охарактеризовано 5 типов рецепторов к дофамину. Наибольший интерес в клинической эндокринологии представляют Д2-рецепторы, в обилии представленные на наружной мембране клеток аденогипофиза, особенно вырабатывающих ПРЛ. Их синтез кодируется геном, расположенным на коротком плече 11 хромосомы. Высокой тропностью к Д2-рецепторам обладают бромокриптин, хинаголид, каберголин.
Продукцию дофамина субстратно обеспечивает леводопа, а поскольку основную роль в его окислении играет моноаминооксидаза (МАО) B, то ее ингибиторы (селегилин) также проявляют дофаминомиметическую активность.
На протяжении последних 30 лет ДМ наиболее интенсивно изучались в эндокринологической практике при лечении взрослых больных. Оказалось, что они чрезвычайно активны при нарушениях функции яичников, синдроме галактореи-аменореи, некоторых других формах женского и мужского бесплодия, связанных с избыточной продукцией ПРЛ аденомами гипофиза или функциональной ГПРЛ. Нередко ДМ применяют, когда требуется подавить послеродовую лактацию (гибель новорожденного, маститы и др.), а также при паркинсонизме.
Лекарственная терапия синдрома гиперпролактинемии агонистами дофамина
Сразу после открытия в 1971 г. ПРЛ у человека и начала его определения радиоиммунологическим методом стало очевидным, что нарушения продукции этого гормона необычайно широко представлены в современной медицине. Синдром ГПРЛ, при котором в сравнении с нормой (менее 700 мЕД/л или 23 мкг/л) уровень гормона в сыворотке крови может повышаться в десятки и тысячи раз, является у взрослых людей самой частой гипоталамо-гипофизарной патологией и включает весьма разнообразные по генезу, течению и прогнозу нефизиологические состояния. Ввиду полиморфизма и гетерогенности синдрома, проявления которого могут заставить пациента обращаться к специалистам любого профиля (эндокринолог, акушер-гинеколог, андролог-уролог, невропатолог, нейрохирург, окулист, психиатр и др.), вставала задача специфической медикаментозной коррекции состояний, протекающих на фоне повышенного уровня гормона.
Ранее клиницисты пытались воздействовать на избыточную секрецию ПРЛ опосредованно, вводя гонадотропины – для восполнения их дефицита, антиэстрогены (кломифен) – для торможения положительной обратной связи эстрогенов и ПРЛ, пиридоксин (В6), являющийся кофактором превращения L-ДОФА в дофамин. Однако после идентификации основного ПРЛ-ингибирующего фактора, которым является дофамин, в качестве ингибиторов ПРЛ начали использоваться неселективные дофаминовые агонисты, активные в отношении различных типов рецепторов. Создание бромокриптина позволило более эффективно воздействовать на клиническое течение и исходы ГПРЛ.
У пациентов с гиперпролактинемическим гипогонадизмом применение бромокриптина способствовало восстановлению фертильности, позволило во многих случаях избежать травматичного нейрохирургического вмешательства на гипофизе, а также улучшить послеоперационный прогноз у оперированных больных. Уже в то время было показано, что, помимо антисекреторного воздействия на синтез ПРЛ, бромокриптин обладает также иным исключительно ценным и выраженным фармакологическим эффектом – противоопухолевым (антипролиферативным или антимитотическим) влиянием в отношении гипофизарных клеток-пролактотрофов. Многочисленные данные свидетельствуют об эффективности применения ДМ при лечении бесплодия, связанного с разными вариантами ГПРЛ у пациентов репродуктивного возраста. Наряду с этим, в работах Г.А. Мельниченко и соавт. убедительно показано, что терапия ДМ значительно улучшает психологическое состояние и поведение пациентов с ГПРЛ. Отмечен выраженный «метаболический» эффект терапии бромокриптином при различных вариантах ГПРЛ: стойкое снижение исходно повышенной массы тела и нормализация пищевого поведения, улучшение состояния костного обмена и восстановление исходно сниженной минерализации костей скелета.
В педиатрической практике бромокриптин являет препаратом выбора для лечения ГПРЛ, в частности, ее опухолевых вариантов. Первые результаты непродолжительного наблюдения за небольшой группой детей с ПРЛ-секретирующими аденомами гипофиза (пролактиномами) относятся к началу 80-х гг. прошлого века. В последующие годы появились публикации о применении селективных дофаминовых агонистов эрголинового (каберголин) и неэрголинового (квинаголид) ряда у подростков до 18 лет с опухолевыми формами ГПРЛ. За рубежом квинаголид также успешно применялся для лечения подростков с аденомами гипофиза, резистентными к терапии бромокриптином.
Особого внимания заслуживает селективный агонист дофаминовых Д2-рецепторов каберголин, обладающий рядом преимуществ перед неселективными ДМ, в т.ч. при лечении резистентных к бромокриптину заболеваний. Сравнительно недавнее внедрение этого препарата в клиническую практику пока не привело к его широкому применению в лечении ГПРЛ у детей, но он вызывает несомненный интерес как за рубежом, так и в России. В отечественной педиатрической практике нам впервые пришлось оценить эффективность и безопасность различных ДМ.
Отечественный опыт консервативного лечения синдрома гиперпролактинемии у детей
На протяжении последнего десятилетия в комплексном исследовании проблемы ГПРЛ нами среди многих практических вопросов решались и задачи оптимизации тактики ведения юных пациентов с нарушениями продукции ПРЛ. Предстояло установить показания к назначению ДМ, эффективность и безопасность их применения при синдроме ГПРЛ в детском и подростковом возрасте.
В связи с наличием клинико-анамнестических признаков, подозрительных на патологию продукции ПРЛ, и/или факторов риска патологии лактотропной функции гипофиза (табл. 1) было обследовано 130 детей и подростков в возрасте 1,5-17,7 лет. Среди них в процессе диагностики (алгоритмизированные схемы – рис. 1 и 2) установлено 78 случаев (61 девочка, 17 мальчиков) повышения базальной продукции ПРЛ (>700 мЕД/л; иммуноферментный метод с применением реагентов фирмы «ROCHE», Швейцария). Для уточнения диагноза всем больным проводились повторные исследования уровня ПРЛ в утренние часы натощак (с интервалом 4 недели троекратно), визуализация гипофиза (КТ/МР-томография с контрастным усилением), а также диагностические мероприятия, направленные на документированное исключение/подтверждение первичного гипотиреоза (ТТГ + сТ4, показатели антитиреоидного аутоиммунитета) и внутричерепной гипертензии (R-краниография, офтальмоскопия, ЭхоЭГ).
При динамическом ретестировании содержания гормона в сыворотке крови обнаружено, что в 43 из 78 случаев ГПРЛ имела обратимый (транзиторный) характер. Пациентам с такой ГПРЛ не требовалось никакой лекарственной коррекции в связи со спонтанной нормализацией уровня гормона. В тоже время, 35 пациентов (45%) имели стойкую (персистирующую) ГПРЛ, по поводу которой возникают показания к назначению дифференцированной, в зависимости от варианта ГПРЛ, патогенетической терапии.
В 24 из 35 случаев стойкого повышения уровня ПРЛ была верифицирована первичная ГПРЛ (69%), в связи с чем им проводилось лечение ДМ:
- при опухолевой ГПРЛ (n = 5, в т.ч. 4 микро- и 1 интраселлярная макроаденома гипофиза) препаратом выбора являлся бромокриптин в дозе 5-7,5 мг/сут, на втором этапе лечения 3 подростка получали каберголин (0,5 мг 1-2 раза в неделю) и 2 – хинаголид (75 мкг/сут);
- при функциональной ГПРЛ (n = 19) ДМ применяли в течение 6-18 месяцев в меньшей дозировке: 11 больным проводилась терапия бромокриптином (1,25-5 мг/сут) и 8 – абергином (1-4 мг/сут).
Клинико-лабораторная компенсация достигалась во всех случаях уже через 1-3 месяца приема ДМ; случаев резистентности к ДМ у наблюдавшихся нами детей и подростков не было. Отклонений со стороны клинических и биохимических параметров крови не зафиксировано, но в 3 из 24 случаев приема бромокриптина (12,5%) отмечались явления лекарственной непереносимости (тошнота, рвота – 2, депрессия – 1), исчезнувшие после его отмены и не возобновившиеся при переводе на другие ДМ.
11 из 35 пациентов со вторичной ГПРЛ (31%) ДМ не назначали ввиду симптоматического характера гиперпродукции гормона. Выбор терапии определялся типом основного заболевания:
- в 8 случаях первичного гипотиреоза компенсация тиреоидного статуса адекватными дозами левотироксина (2-3 мкг/кг в сутки в течение 6-12 месяцев) обеспечивала отчетливый ПРЛ-ингибирующий эффект;
- в 3 случаях так называемого «гипоталамического синдрома пубертатного периода» комплексная дегидратационная терапия по поводу внутричерепной гипертензии не только приводила к стойкой нормализации уровня ПРЛ, но и сопровождалась улучшением клинических симптомов (на фоне стабилизации ликвородинамики и артериального давления – снижение аппетита, потеря веса, восстановление менструального цикла и др.).
Представленные выше результаты собственных исследований и накопленный нами опыт практической работы позволяют сформулировать ряд важных выводов:
- Пациентки с ГПРЛ в детском и подростковом возрасте имеют высокий риск патологии становления репродуктивной функции (хроническая ановуляция, гиполютеиновая дисфункция яичников), угрожающей впоследствии эндокринным бесплодием.
- Среди детей и подростков с ГПРЛ показания к назначению ДМ возникают примерно в трети случаев, когда путем повторных исследований концентрации ПРЛ в сыворотке крови надежно подтверждается персистирующий характер гиперпродукции гормона, доказано отсутствие другой первичной патологии (эндокринной и неэндокринной) и исключены показания к оперативному лечению или радиотерапии. Наши данные свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности длительного применения ДМ любой генерации в терапевтических дозах при лечении первичной ГПРЛ у детей, начиная с пубертатного возраста.
- При вторичной (симптоматической) персистирующей ГПРЛ устранение ведущего механизма нарушения продукции гормона (дефицит тиреоидных гормонов и/или повышенное внутричерепное давление) и компенсация основной патологии (левотироксин – при гипотиреозе, дегидратационная терапия – при ликворной гипертензии) ведут к достижению стабильно нормального уровня ПРЛ без подключения ДМ.
- Детям и подросткам с транзиторной ГПРЛ препараты ДМ также не показаны, но до завершения полового созревания они нуждаются в диспансерном наблюдении педиатра-эндокринолога и ежегодном мониторинге уровня ПРЛ.
- Молодым девушкам, перенесшим в детском/подростковом возрасте ГПРЛ, при планировании беременности рекомендуется предварительная оценка базального уровня ПРЛ, а на фоне приема гормональных контрацептивов – ретестирование его концентрации через 6-12 месяцев. При указаниях в анамнезе на наличие ГПРЛ во время полового созревания последующее назначение эстроген-гестагенных препаратов с противозачаточной целью не показано ввиду повышенного риска осложнений со стороны менструальной функции по причине их известного ПРЛ-стимулирующего потенциала.
Для современной клинической практики несомненный интерес должны представлять конкретные подходы к консервативному ведению пациентов с ГПРЛ и рекомендации, сформулированные на принципах доказательной медицины.
Современные принципы и практические аспекты терапии вариантов гиперпролактинемии
Цели лечения:
- стойкая нормализация уровня ПРЛ (достижение эупролактинемии);
- восстановление репродуктивного статуса (эугонадизм);
- уменьшение размеров ПРЛ-секретирующей опухоли гипофиза и ликвидация потенциально опасных симптомов, вызванных сдавлением ею кружащих тканей (хиазмальный синдром, нарушение функции обоняния, ликворея);
- профилактика нарушения или восстановление других функций аденогипофиза (предупреждение «выпадения» тропных гормонов – СТГ, АКТГ, ТТГ, ЛГ, ФСГ);
- превентивный эффект, направленный на снижение риска рецидива или прогрессирования заболевания.
Кого лечить?
Все случаи гиперпролактинемического гипогонадизма, когда нет показаний к нейрохирургическому вмешательству или лучевой терапии, а также после альтернативного лечения в случаях его неэффективности или рецидива заболевания (показания к немедикаментозному лечению возникают при макроаденоме – опухоли диаметром более 1 см – с экстраселлярным ростом либо при полной резистентности и/или непереносимости терапии ДМ).
Чем лечить?
Выделяют 3 поколения (генерации) препаратов для лечения ГПРЛ. Каждый из них обладает сродством к определенным типам дофаминергических Д1- и Д2-рецепторов в ЦНС, оказывает специфическое воздействие на эндокринную, центральную нервную и кардиоваскулярную системы:
- агонисты дофамина бромэргокриптин и его производные (препараты 2-бромо-a-эргокриптина и 2-бромо-b и b-эргокриптина короткого действия);
- неэрготсодержащие дофаминомиметические средства – квинаголид (производное трициклических бензогуанолинов, синтезированное специально для снижения уровня ПРЛ);
- агонист дофамина каберголин (эрголиновое производное с длительным и селективным действием).
Бромокриптин
Наиболее распространенный агонист дофамина первого поколения, алкалоид спорыньи. Помимо снижения секреции ПРЛ, бромокриптин угнетает его синтез, подавляя транскрипцию соответствующего гена. Является препаратом первого выбора, с назначения которого начинается терапия гиперпролактинемических состояний, требующих медикаментозного лечения. Неселективность действия бромокриптина, обусловленная антагонистическим влиянием на Д1-рецепторы, a1-адренорецепторы, серотониновые рецепторы, у большинства больных приводит к появлению ряда побочных явлений, таких как сонливость, головная боль, головокружение, ортостатический коллапс, тошнота, рвота, боль в эпигастрии. Это является причиной отказа от лечения у 5–10% больных. Постепенное увеличение дозы с учетом эффективности лечения (показатели нормализации уровня ПРЛ), использование минимально-оптимальных доз позволяет снизить частоту и тяжесть побочных явлений. Короткий период полувыведения является причиной непродолжительного действия и необходимости регулярного приема препарата – несколько раз в сутки.
После перорального приема бромокриптин хорошо всасывается. Уменьшение уровня ПРЛ начинается через 1-2 часа после приема препарата, достигает максимума (т.е. снижения концентрации ПРЛ более чем на 80%) через 5-10 часов и сохраняется на близком к максимальному уровне в течение 8-12 часов. Лечение начинают с низкой дозы (0,625-1,25 мг обычно перед сном с едой, чтобы предотвратить тошноту и ортостатическую гипотензию), увеличивая ее на 0,625-1,25 мг каждые 2-3 дня, пока не будет достигнута общая доза 2,5-7,5 мг/сут при неопухолевых вариантах ГПРЛ и 5-12,5 мг – при пролактиномах (дробно 2-3 раза в день во время еды).
Абергин
Этот препарат (2-бромо-альфа-эргокриптин + 2-бромо-бета-эргокриптина мезилат) обладает более продолжительной ПРЛ-ингибирующей активностью, обусловленной сочетанием двух эрготалкалоидов. Побочные эффекты близки к таковым бромокриптина (за исключением менее выраженного снижения АД). Режим назначения абергина такой же, как у бромокриптина, средняя дозировка при ГПРЛ 4-16 мг/сут в 2-3 приема во время еды.
Бета-изомер более липофилен, чем альфа-изомер, и при пероральном приеме он всасывается из кишечника дольше, чем бромокриптин, поэтому активная концентрация препарата в плазме крови достигается более плавно и удерживается в тканях и органах более длительно.
Следует особо отметить, что при пролактиномах в 18-36% исходно имеет место первичная или позднее формируется вторичная резистентность к агонистам дофамина I поколения, что может быть обусловлено молекулярными дефектами Д2-рецепторов. Несовершенство агонистов дофамина I поколения стало толчком для создания новых – селективных в отношении Д2-рецепторов агонистов дофамина II (квинаголид) и III (каберголин) поколений, которые характеризуются большей эффективностью и лучшей переносимостью.
Квинаголид
Неэголиновый агонист дофамина II поколения (класс октабензохилонов), практически селективный в отношении Д2-рецепторов лактотрофов с незначительным антагонистическим действием в отношении альфа1-адренорецепторов, Д1- и серотониновых рецепторов, является высокоэффективным препаратом длительного действия.
Снижение уровня ПРЛ в крови появляется через 2 часа после приема квинаголида, достигает максимума через 4-6 часов и сохраняется около 24 часов, что позволяет назначать препарат однократно в течение суток. Для снижения частоты побочных явлений предлагается назначать квинаголид по схеме, начиная со стартовых доз, с постепенным их увеличением (первые 3 дня по 25 мкг, следующие 3 дня по 50 мкг, в дальнейшем по 75 мкг). При отсутствии нормализации уровня ПРЛ следует увеличивать дозу препарата ежемесячно на 75 мкг; суточная доза, необходимая для снижения ПРЛ, как правило, составляет 75-300 мкг, используются и более высокие дозы – до 600 мкг. Отмечена лучшая переносимость квинаголида по сравнению с бромокриптином.
Каберголин
Высокоселективный мощный ингибитор секреции ПРЛ пролонгированного действия, что позволяет назначать его 1–2 раза в неделю.
Каберголин характеризуется быстрой абсорбцией после однократного приема (концентрации ПРЛ в плазме здоровых людей значительно снижались через 3 часа после назначения 0,2–0,6 мг препарата) и медленной экскрецией. Достигнутый уровень ПРЛ сохранялся в течение 168 часов после назначения 0,4 мг каберголина, 0,6 мг – более 2 недель. Рекомендуемые дозы препарата составляют 0,25-2 мг/нед, возможно применение и более высоких доз – до 4 мг/нед. У больных с неопухолевым генезом ГПРЛ целесообразно использовать каберголин, начиная с минимальной дозы 0,25 мг/нед, при отсутствии нормализации уровня ПРЛ повышать дозу до 0,5 мг/нед, а в дальнейшем, при необходимости, проводить ежемесячное увеличение дозы на 0,5 мг до 2 мг/нед. У пациентов с пролактиномами целесообразно начинать лечение с 0,5 мг/нед с дальнейшим (по показаниям) ежемесячным увеличением дозы. Нормальные уровни ПРЛ определяются через 15 дней, снижение его концентрации, по сравнению с исходной, сохраняется в течение 4-6 месяцев после отмены длительно принимаемого каберголина. Эффективность лечения агонистами дофамина оценивается по степени нормализации уровня ПРЛ, восстановления менструального цикла и овуляций, устранения галактореи, сокращения размеров аденомы гипофиза.
Прием каберголина, наряду с нормализацией репродуктивных функций, приводит к благоприятным изменениям и в других органах и системах. Отмечается достоверное снижение показателей индекса массы тела у пациенток с его увеличением, у ряда женщин происходит нормализация структуры молочных желез. Анализ данных в отношении электрической активности мозга пациенток с ГПРЛ показал тенденцию к нормализации деятельности различных нейромедиаторных систем, у 25% больных, по данным анкетирования, определено достоверное улучшение как психоэмоционального фона, так и интегрального показателя качества жизни (в среднем в 1,5–2 раза). Кроме того, на фоне 6-24-месячного лечения взрослых отмечено значимое повышение минеральной плотности костей в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра (на 1,6-4,4%). В подростковом возрасте этот процесс замедлен, что препятствует физиологическому накоплению пиковой костной массы и прогностически неблагоприятно с точки зрения остеопенического синдрома и риска переломов в будущем. Высказывается предложение о необходимости сочетания длительной терапии ДМ, когда речь идет о детях, с препаратами витамина Д3 и адекватной дотацией пищевого кальция.
Что ожидать от лечения?
Многочисленные данные свидетельствуют о высокой эффективности всех трех основных агонистов дофамина – бромокриптина, квинаголида и каберголина, с лучшим ПРЛ-ингибирующим и наиболее пролонгированным эффектом каберголина, особенно у пациенток с пролактиномами. С позиций современных требований доказательной медицины, предлагающей клиницистам опираться только на данные контролируемых исследований лекарств, уместно обсудить результаты выполненного нами мета-анализа 15 научных публикаций, посвященных применению каберголина при синдроме ГПРЛ за последние 15 лет. Материалы, основанные на клинических испытаниях в когорте из почти 1,5 тысяч взрослых пациентов, суммированы в таблице 2.
Результаты мета-анализа убедительно свидетельствуют о достоинствах применения каберголина с точки зрения высокой частоты достигаемых при его применении антисекреторного (нормализация уровня ПРЛ в среднем у 84% больных с аденомами гипофиза) и антипролиферативного (уменьшение размеров опухоли вплоть до полной ремиссии в среднем у 72% больных) эффектов. Продолжительность непрерывного лечения, как правило, составляла около 3 лет. Статистический анализ совокупной выборки больных неопровержимо подтверждает высокую функциональную (антигормональную) активность каберголина при небольших опухолях гипофиза (микропролактиномы менее 1 см в диаметре), когда эупролактинемия достигается в 90% случаев (против 77% при макроаденомах; p <0,001). В то же время, проводившаяся терапия практически не влияла на размеры опухолей. Важно отметить, что результаты нашего анализа в отношении взрослых пациентов соответствуют данным единственного опубликованного исследования по лечению каберголином 26 подростков с пролактиномой (А. Colao A. и соавт., 1998). Таким образом, при небольших размерах опухоли шансы достижения стойкой гормональной компенсации ГПРЛ (почти 9:1) намного выше, чем при наличии ее прогредиентного роста (<4:1), а относительно редкие случаи полной резистентности к каберголину, как правило, встречаются у больных, ранее безуспешно леченных другими ДМ. Тем не менее, у подавляющего большинства пациенток, резистентных к бромокриптину (9 из 10) и квинаголиду (7 из 10), каберголин способствовал нормализации уровня ПРЛ и восстановлению менструальных циклов.
Случаи тяжелой лекарственной непереносимости, которые потребовали бы отказа от терапии, встречаются на фоне приема каберголина достаточно редко (<3%). Менее серьезные побочные эффекты, нередко имеющие преходящий характер, наблюдаются значительно чаще. Их средняя частота за десятилетие составляла 27%, но, начиная с 1996 г., она резко снизилась – с 46% до 12% (p <0,001). Прогресс обусловлен, скорее всего, оптимизацией дозового режима. Именно в последние годы удалось выяснить, что даже при макропролактиномах уменьшение дозы каберголина (с 2-4 до 1-2 мг в неделю) не снижает антигормональную активность препарата, но выгодно отражается на его переносимости. В целом, каберголин переносится лучше, чем бромокриптин и квинаголид. Частота побочных эффектов при его применении соответственно в 2 и 3 раза ниже, чем при лечении квинаголидом и бромокриптином. Терапия каберголином эффективна у 8 из 10 пациенток с непереносимостью бромокриптина. Серьезные побочные явления при применении каберголина развиваются в 2 раза реже, чем при лечении бромокриптином.
Как долго проводить лечение?
За многие годы наблюдений показано, что микроаденомы почти или совсем не увеличиваются в размерах, поэтому больным этой группы не требуются частые повторные сканирования. При наличии микропролактиномы динамический контроль с помощью МРТ или КТ головного мозга целесообразно проводить 1 раз в год, при макропролактиноме – каждые 3-6 месяцев, затем ежегодно. Контролировать уровень ПРЛ после его нормализации (как при микро-, так и при макропролактиноме) необходимо через 3, 6 и 12 месяцев, а затем ежегодно.
Женщины, забеременевшие на фоне лечения пролактиномы агонистами дофамина, требуют особого внимания. Во время беременности размеры пролактином могут увеличиваться: отчасти из-за возрастающего кровоснабжения гипофиза, но, главным образом, вследствие непосредственного влияния высокого уровня эстрогенов. Размеры микроаденом практически не увеличиваются, поэтому в подобных случаях агонисты дофамина следует отменять сразу же после зачатия, чтобы избежать их воздействия на плод. Что касается макроаденом, особенно распространяющихся за пределы турецкого седла, то они нередко требуют продолжения медикаментозной терапии на протяжении всей беременности.
Когда и как отменять лечение?
Все ДМ нормализуют или существенно снижают уровень ПРЛ, одновременно уменьшая размеры опухоли. У некоторых больных ГПРЛ исчезает после нескольких лет лечения. Однако снижение уровня ПРЛ не всегда сопровождается пропорциональным уменьшением массы опухоли. Поскольку от 5% до 10% опухолей регрессирует спонтанно (в основном, после родов), то каждые 2-3 года следует прекращать лекарственную терапию на 1-3 месяца, чтобы оценить необходимость продолжения терапии. Формализованный опрос около 100 британских врачей, специализирующихся на лечении больных с ГПРЛ, показал, что в отличие от практики 70-80-х гг. прошлого века, когда доминировала концепция непрерывной терапии ДМ в течение десятилетий, сегодняшние терапевтические подходы меняются в сторону поиска предвестников (предикторов) излечения и возможности отмены терапии.
Так, при ведении пациентов с микропролактиномой 80% врачей высказалось за необходимость контролируемой попытки прекращения приема лекарств. В таблице 3 приведен рейтинг субъективных предпочтений британских врачей, которые чаще всего принимают во внимание следующие параметры: состояние после родов или постменопауза, исчезновение опухоли при визуализации, постоянно нормальный уровень ПРЛ на минимальной поддерживающей дозе ДМ или его супрессия (<100-150 мЕД/л) на средней дозе.
При макропролактиноме позиция респондентов (вполне обосновано) более осторожна: лишь 20% врачей выступают за отмену фармакотерапии, причем, по их мнению, она должна осуществляться не произвольно, а с учетом информации о состоянии после радиотерапии и регрессе/уменьшении опухоли на фоне нормального ПРЛ, признаков «пустого» турецкого седла, желания пациента, возможности компенсации минимальными дозами ДМ.
Результаты этого опроса впервые четко обозначили нерешенную, но актуальную клиническую проблему – отсутствие консенсуса по вопросу о критериях, позволяющих обосновано принимать решение о достижении ремиссии ГПРЛ, позволяющей прерывать лечение. Есть основания предполагать, что такими критериями могут служить: половозрастная характеристика пациента (молодые мужчины и пожилые женщины отличаются более торпидным течением), величина дозы и длительность непрерывного курса приема ДМ, исходная степень гиперпродукции ПРЛ и чувствительность к конкретному препарату, исходные морфологические особенности опухоли (макроаденомы более агрессивны) и динамика ее объема при томографическом контроле.
