Острые коронарные синдромы (ОКС), в большинстве своем считающиеся проявлением тромбоза коронарной артерии, являются показаниями для назначения антитромбинов [1–3]. В перечне парентеральных антитромбинов, начинающемся с нефракционированного гепарина (НФГ) и заканчивающемся сравнительно новыми средствами, такими как фондапаринукс натрия и бильварудин, важнейшее место отводится низкомолекулярным гепаринам (НМГ). Биологическое происхождение и различия в способах получения наиболее освоенных НМГ определяют разницу в их молекулярном весе и способности связывать активные тромбин (фактор IIa) и фактор Xа (табл. 1).
Четыре из пяти представленных в табл. 1 НМГ (дальтепарин, надропарин, ревипарин и эноксапарин) имеют определенную доказательную базу для использования их при ОКС. Основным преимуществом всех НМГ перед НФГ в ситуации ОКС является относительная простота применения: они назначаются подкожно, в фиксированной дозе, не требуют оценки показателей коагуляции для обеспечения эффективности и безопасности лечения. Одновременная доступность нескольких НМГ, изучавшихся у пациентов с ОКС, ставит врача перед проблемой выбора предпочтительного использования какого-либо НМГ у этой категории больных. Разумеется, бесспорным основанием для подобного предпочтения могут быть данные, полученные при прямом сравнении эффективности и безопасности применения различных НМГ. Но, к сожалению, подобные сведения отсутствуют, а единичные сравнительные исследования касаются лишь лабораторных эффектов НМГ. Тем не менее выбор может основываться не только на результатах крупных рандомизированных исследований (доказательной базе), но и на важных с практической точки зрения аспектах использования НМГ, редко обсуждаемых в научной литературе.
Доказательная база отдельных НМГ
Дальтепарин является единственным из трех изучавшихся при ОКС без стойких подъемов сегмента ST НМГ, имеющим убедительные доказательства терапевтической эффективности в сравнении с плацебо. В исследовании FRISC (Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease Study) его применение у больных ОКС сопровождалось достоверно меньшей суммарной частотой таких ишемических событий, как инфаркт миокарда (ИМ) и сердечная смерть, через 6 дней от начала лечения (1,8 % – в группе дальтепарина и 4,8 % – в группе плацебо) [4]. В последовавшем за этим исследовании FRIC (Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease) дальтепарин в тех же дозах и у той же категории больных не имел никаких преимуществ перед НФГ [5].
Более того, в первые дни этого исследования (в период активного антитромбинового вмешательства) последний был явно лучше, чем дальтепарин: смертность при его применении была в три раза ниже (0,4 против 1,5 %; р < 0,05) (рис. 1). В процессе дальнейшего наблюдения за больными частота неблагоприятных исходов при применении дальтепарина в исследовании FRIC была недостоверно выше, чем у больных, получавших НФГ. Однако следует учитывать, что все данные по оценке действия дальтепарина получены достаточно давно (в начале и середине 1990-х гг.), когда при лечении больных ОКС практически не применяли клопидогрел и покрытые лекарствами стенты, ограниченно использовали блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов и статины. Крупных исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности применения дальтепарина у больных ОКС и необходимости реперфузионной терапии (при стойких подъемах сегмента ST на ЭКГ), нет и не ожидается.
Надропарин. По числу исследований и количеству больных доказательная база этого НМГ наиболее ограниченна. В единственном исследовании FRAXIS (Fraxiparin Versus Unfractionated Heparin in Acute Coronary Syndromes, nadroparin), включившем 3468 больных ОКС без подъемов сегмента ST (ОКС БПST), в котором сравнивались эффективность и безопасность применения надропарина и НФГ, надропарин не имел никаких преимуществ. Первичная конечная точка в этом исследовании в виде суммы сердечных смертей, ИМ, рефрактерной стенокардии и рецидивов нестабильной стенокардии к 14-му дню была достигнута у 18,1 % больных, получавших НФГ, у 17,8 % пациентов, получавших надропарин в течение 6 дней, и у 20 %, получавших его в течение 14 дней. Частота более “твердых” конечных точек (смерть и/или ИМ) за три месяца наблюдения была наименьшей у больных, получавших НФГ, – 7,9 % (недостоверно меньше, чем 8,6 и 8,9 % в группах больных, получавших надропарин в течение 6 и 14 дней соответственно) [6].
C дальтепарином надропарин объединяют не только давность полученных результатов и отсутствие серьезных данных об эффективности его применения при ОКС с подъемами сегмента ST, но и отсутствие интереса к этим НМГ у исследователей, оценивающих эффекты антитромбинов при ОКС. Однако это не помешало ни одному из них появиться в рекомендательных документах по лечению пациентов с ОКС БПST [1, 3]. Основной причиной этого стало удобство применения НМГ: отсутствие необходимости подбирать дозу препарата по коагулологическим показателям, упрощенное дозирование (в большинстве случаев – две подкожных инъекции в сутки). Основанием для внесения надропарина и дальтепарина в рекомендации стало более простое, чем у НФГ, применение, а также данные о “сходной” терапевтической эффективности и геморрагической безопасности этих НМГ и НФГ в вышеупомянутых исследованиях.
Эноксапарин. Только у одного из рекомендуемых к применению у больных ОКС НМГ – эноксапарина – превосходство перед НФГ не ограничивается удобством применения.
В наиболее ранних исследованиях по сравнению НФГ и эноксапарина при ОКС БПST, ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-Wave Coronary Events Study) [7] и TIMI 11B (Thrombolysis in Myocardial Infarction 11B Trial) [8], при использовании эноксапарина отмечено достоверное снижение суммарного риска таких событий, как смерть, ИМ и рецидив стенокардии и/или неотложная реваскуляризация. В объединенном анализе результатов двух этих исследований (n = 7081), опубликованном в 1999 г., преимущество эноксапарина перед НФГ при оценке влияния на серьезные конечные точки (смерть и/или ИМ) регистрировалось начиная с 8-го дня от начала исследований и сохранялось на последующих этапах (рис. 2) [9]. Достоверное различие в частоте смертельных исходов, ИМ и необходимости в неотложной реваскуляризации в пользу эноксапарина в данном мета-анализе прослеживалось до 1-го года (рис. 3) [10].
В отличие от дальтепарина и надропарина, изучение которых при ОКС фактически закончилось в конце 1990-х гг., сравнение эноксапарина и НФГ не ограничилось исследованиями ESSENCE и TIMI 11B. В последовавших за ними открытых, но рандомизированных исследованиях ACUTE II [11], INTERACT [12] и A to Z [13] получены основания для возможной замены НФГ эноксапарином у больных, получавших в связи с ОКС не только ацетилсалициловую кислоту, но и мощные антитромбоцитарные средства, блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов эптифибатид [12] и тирофибан [11, 13] (рис. 4, 5, 6). Более того, в крупном сравнительном исследовании SYNERGY (Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularisation, and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors) возможность подобной замены НФГ эноксапарином продемонстрирована для больных ОКС с ранней инвазивной стратегией лечения (рис. 7) [14].
При объединенном анализе данных основных исследований по сравнению эноксапарина с НФГ при ОКС БПST (табл. 2) показано преимущество эноксапарина перед НФГ по показателю снижения риска развития таких серьезных неблагоприятных исходов, как смерть и ИМ. Это преимущество достигалось без существенного дополнительного риска крупных кровотечений и увеличения потребности в применении препаратов крови для лечения этих кровотечений (рис. 8) [15].
Таким образом, к 2004 г. эноксапарин имел очевидные преимущества перед другими, официально рекомендованными для лечения ОКС БПST антитромбинами, а именно: более многочисленную (по количеству исследований и числу включенных в них больных) доказательную базу, лучшие результаты лечения при сравнении с НФГ. Во многом благодаря этому он занял особое место в действующих рекомендациях и оказался наиболее используемым гепарином при лечении ОКС БПST в странах, участвовавших в регистре GRACE (the Global Registry of Acute Coronary Events) [16]). Уже долгое время эноксапарин рассматривается в качестве своеобразного стандарта антитромбиновой терапии ОКС БПST и выступает в роли препарата сравнения при оценке новых антитромботических средств у этой категории больных. При обсуждении предварительной версии новых рекомендаций Европейского кардиологического общества по ведению больных ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ на Всемирном конгрессе кардиологов в Барселоне (август–сентябрь 2006 г.) среди основных антитромбинов наряду с НФГ, бильварудином и фондапаринуксом из НМГ упоминался лишь один эноксапарин.
Важнейшим элементом доказательной базы эноксапарина при ОКС следует считать результаты исследования EXTRACT-TIMI 25 (The Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment), в котором на достаточно большом числе больных (более 20 тыс.) убедительно показано преимущество эноксапарина перед НФГ (рис. 9) у пациентов с ОКС и стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ (подвергнутых тромболитической терапии) [17]. Около 20 % всех пациентов этого исследования было включено в России. Весьма условную, скорее теоретическую, конкуренцию эноксапарину у этой категории больных может составить лишь ревипарин, единственный из НМГ, для которого имеются доказательства влияния на смертность у пациентов с ОКС [18].
Ревипарин. Практически не известный в России НМГ, имеет вторую после энокспарина по числу включенных в исследования больных доказательную базу. В единственном крупном исследовании с ревипарином CREATE (Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation) у 15 570 пациентов с ИМ в пределах 12 часов от начала развития симптомов этот НМГ сравнивался не с НФГ, а с плацебо [18]. Выявлено статистически значимое снижение риска смерти (8,0 против 8,9 %; р = 0,0357) и ИМ (1,6 против 2,1 %; р = 0,018) через 7 дней активного применения ревипарина (рис. 10). Преимущество последнего перед плацебо сохранялось и через 30 дней наблюдения. Препарат с доказанным влиянием на смертность отсутствует в рекомендациях крупных кардиологических сообществ и практически не упоминается экспертами при обсуждении антитромботического лечения ОКС.
Одним из объяснений подобного отношения к ревипарину может быть то, что исследование CREATE было выполнено в Индии и Китае – странах, в которых уровень оказания помощи пациентам с ИМ считается далеким от принятых в развитых странах стандартов. Косвенным подтверждением этому является крайне высокая смертность в исследовании CREATE – более 8 % за 7 дней. Низкая частота выполнения первичных внутрикоронарных вмешательств (6 %), использование в качестве тромболитиков урокиназы и стрептокиназы говорят о том, что данные этого исследования могли бы иметь значение для практического оказания помощи больным ОКС в России, но ревипарин в России отсутствует и приведенная выше информация о нем имеет лишь познавательное значение.
Практические аспекты применения доступных в России НМГ
Согласно основным принципам доказательной медицины, лекарственное средство, эффективность и безопасность применения которого продемонстрированы в клиническом исследовании, в реальной клинической практике следует использовать с соблюдением ряда условий, а именно:
- назначать препарат больным, соответствующим критериям этого клинического исследования;
- сохранять дозы и сроки использования препарата, аналогичные применяемым в исследовании.
Дозирование НМГ в исследованиях и реальной клинической практике
Согласно результатам исследования FRAXIS, надропарин у больных ОКС следует применять, начав с внутривенного болюса, количество лекарственного вещества в котором равно количеству, которое тут же будет введено подкожно. На практике внутривенное введение “коронарной” дозы надропарина перед его подкожным применением осуществляется крайне редко, возможно из-за недостаточной информированности или намерения “сэкономить” недешевый препарат. Но даже сознательное желание осуществить лечение надропарином по правилам доказательной медицины в реальной практике практически невозможно из-за особенностей формы выпуска препарата. Шприц с надропарином не позволяет использовать препарат с той точностью, с которой он применялся в исследовании FRAXIS (86 МЕ/кг массы тела больного). Понимает это и производитель, предлагая для лечения больных ОКС упрощенную схему дозирования (табл. 3).
При процедурах, выполненных согласно режиму, приведенному в табл. 3, доза надропарина, вводимая больному с массой тела 50 кг, окажется на 10 % выше той, что должна быть введена из расчета 86 МЕ на килограмм массы тела. Сходным образом больной с массой тела 59 кг при каждой инъекции будет “недополучать” около 7 % “доказательной” дозы.
Сходные трудности точного дозирования с учетом массы тела больного существуют и при применении дальтепарина. Иллюстрацией этого является предлагаемый производителем режим дозирования, позволяющий изменять вводимую дозу с шагом не в один, а в пять килограммов (табл. 4).
В отличие от надропарина и дальтепарина форма выпуска эноксапарина позволяет дозировать препарат с учетом массы тела больного с изменением дозы на 1 мг, т. к. одно деление маркировки шприца соответствует одному миллиграмму эноксапарина.
Минимальная допустимая продолжительность использования НМГ при ОКС
В реальной клинической практике, особенно у пациентов с ОКС без стойких подъемов сегмента ST, достаточно часто возникает желание планово прекратить антитромбиновую терапию через двое-трое суток от начала лечения. Речь идет не о ситуациях с отменой препарата из-за побочных эффектов или осложнений, а о прекращении лечения у больных, риск коронарных событий у которых представляется невысоким, а состояние расценивается как стабилизировавшееся. Подобное стремление диктуется еще и экономическими соображениями, т. к. стоимость каждого дня применения любого НМГ весьма существенна. Из доступных в России НМГ только эноксапарин может быть отменен через двое-трое суток от начала его использования (при ОКС БПST на ЭКГ), т. к. именно такой была минимальная требуемая продолжительность лечения этим препаратом в исследованиях ESSENCE и TIMI 11B. В отличие от эноксапарина дальтепарин и надропарин, согласно данным исследований, в которых продемонстрирована их сходная с НФГ эффективность, должны применяться значительно дольше: надропарин – не менее 4 суток (в исследовании – 6 ± 2 суток), дальтепарин – не менее 5 суток.
Таким образом, эноксапарин оказывается оптимальным НМГ еще и из-за возможности достаточно ранней его отмены (при необходимости). Все вышесказанное не относится к применению эноксапарина у больных ОКС, подвергнутых тромболитической терапии, т. к. в этом случае, согласно данным исследования EXTRACT–TIMI 25, обязательным является применение эноксапарина в течение 8 суток.
Призывы некоторых экспертов отменять гепарины, в т. ч. и НМГ, на основании оценки риска, т. е. прекращать их использование, как только полученные в ходе госпитализации данные позволят оценить риск ишемических событий у больного как низкий, не имеют убедительной доказательной базы. Они основаны исключительно на ретроспективном анализе подгрупп. Специально организованных исследований для оценки краткосрочного применения НМГ (одна-две инъекции) даже у больных с низким риском не было и не планируется. Следовательно, применение антитромбина, выбранного для конкретного пациента с ОКС независимо от риска, должно продолжаться столько, сколько оно продолжалось в исследовании, в котором была продемонстрирована целесообразность применения данного препарата.
Заключение
Антикоагулянтная терапия – важнейший элемент лечения больных ОКС. Ее основу составляют гепарины, в т. ч. низкомолекулярные. Некоторые из изученных НМГ, используемые при ОКС, являются средством выбора у этой категории больных, в основном из-за простоты применения. Согласно действующим рекомендательным документам, эноксапарин – наиболее предпочтительный НМГ, в доказательной базе которого имеются указания на большую, чем у НФГ, клиническую эффективность. Дополнительными доводами в пользу выбора эноксапарина в качестве базисного антитромбина могут быть: возможность более точного, чем при применении надропарина и дальтепарина, дозирования и более широкий выбор сроков лечения.
