Введение
Псориаз – хроническое воспалительное заболевание кожи, которым страдают до 2–3% населения во всем мире, ежегодный уровень вновь выявленного псориаза в странах Европы и Америки в среднем составляет 60 человек на 100 тыс. населения [1, 2]. Достижения науки последних лет в значительной степени расширили наше понимание механизмов развития псориаза. Так, в основе заболевания рассматривается генетическая предрасположенность с наличием определенной врожденной иммунности, которая реализуется под действием триггерных факторов в виде воспалительного процесса, сопровождающегося нарушением пролиферации и дифференциации кератиноцитов [3].
Действие современных методов терапии псориаза (местных и системных) направлено на купирование воспаления и нормализацию пролиферации кератиноцитов, которое реализуется через различные механизмы действия: для топической терапии это функционирование Т-клеточного звена иммунитета, факторов врожденного иммунитета и непосредственное воздействие на кератиноциты. Данными эффектами обладают топические кортикостероиды и препараты кальципотриола. Механизм действия кальципотриола в большей степени основывается на коррекции эпидермальной пролиферации, аномальной кератинизации и ангиогенеза. В отличие от кальципотриола кортикостероиды стимулируют или ингибируют гены, препятствуя воспалительным путям (ингибирование продукции цитокинов и сокращение медиаторов воспаления, таких как простагландины и лейкотриены) [4, 5].
Прошедшее десятилетие охарактеризовалось многочисленными клиническими исследованиями оценки эффективности и безопасности местного лечения псориаза. Действие топических кортикостероидов достаточно хорошо изучено при псориазе, их эффективность базируется прежде всего на иммуносупрессии, что определяет не только эффективность, но и развитие тахифилаксии, симптома «рикошета», а также побочных эффектов. Основные вопросы безопасности топической терапии касаются кортикостероидов, особенно 3–4-го классов, при длительном применении и при нанесении на обширные участки кожи. Что касается побочных эффектов, применение сильных стероидов, таких как бетаметазон, может сопровождаться образованием телеангиэктазий, может развиваться периоральный дерматит и синдром отмены.
Одним из достижений применительно к топической терапии псориаза стало создание фиксированной комбинации кальципотриола и бетаметазона дипропионата. Данная комбинация за счет различных механизмов действия составляющих позволяет воздействовать на несколько звеньев патогенеза, что помимо повышения эффективности (суммация и взаимнопотенциирующее действие) приводит к снижению риска развития прогнозируемых побочных эффектов и позволяет рассматривать препарат кальципотриола и бетаметазона как наиболее перспективный метод лечения.
На сегодняшний день существует более 70 исследований с высокой доказательной базой оценки эффективности и безопасности применения фиксированной комбинации.
Основные выводы данных исследований следующие:
- комбинированный препарат по эффективности превосходит монотерапию кальципотриолом или бетаметазоном [6–10];
- фиксированная комбинация эффективна как для купирования обострений, так и для длительной поддерживающей терапии [11, 12];
- возможность использования комбинированного препарата с ультрафиолетовой терапией (УФВ 311 нм) [13] и генно-инженерными препаратами (например, этанерцепт) при недостаточном эффекте системных методов [14–17];
- терапия данным препаратом в значительной степени повышает качество жизни пациентов [18, 19];
- в контексте безопасности фиксированная комбинация обычно ассоциируется с меньшим риском возникновения побочных эффектов [20, 21];
- применение фиксированной комбинации способствует повышению комплаентности пациентов за счет не только высокой эффективности, но и удобства применения (1 раз в сутки), что позволяет экономить время, затраченное на лечение [22, 23];
- анализ фармако-экономической составляющей курса терапии комбинированным препаратом свидетельствует о преимуществах перед другими видами топической терапии [24].
В соответствии с Европейскими и Российскими клиническими рекомендациями по тактике ведения пациентов с псориазом при ограниченном процессе (легкое и среднетяжелое течение) в большинстве случаев необходимо только наружное лечение. В соответствии с теми же рекомендациями с учетом доказательной базы (А–В) для топической терапии рекомендованы кортикостероидные препараты, кальципотриол, фиксированная комбинация кальципотриола и бетаметазона, имеющая ощутимые преимущества.
Материал и методы
Доказано: топические кортикостероиды и аналоги витамина D более эффективны в комбинации. Фармакодинамические свойства комбинации кальципотриола и бетаметазона основаны на преобладании противовоспалительного и иммунорегуляторного эффектов. Для псориаза характерно нарушение пролиферации и дифференциации кератиноцитов на фоне повышенной васкуляризации и иммуноопосредованной воспалительной реакции в эпидермисе и дерме. В поддержание патологического процесса ведущая роль принадлежит дисбалансу цитокинового профиля (интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухоли). Кальципотриол – активный синтетический аналог витамина D3, который связывается с рецептором витамина D, посредством чего и участвует в регулировании роста и дифференцировке кератиноцитов, снижает уровень провоспалительных цитокинов, что реализуется в противовоспалительном и иммуномодулирующем эффектах. Бетаметазон – мощный кортикостероид, который действует, связываясь с рецепторами в цитоплазме клетки и перемещаясь к ядру, блокирует транскрипцию генов, приводя к нормализации пролиферации и дифференциации кератиноцитов, локальной иммуносупрессии, к подавлению воспаления.
В исследование включены пациенты со следующими критериями включения: вульгарный псориаз с различной локализацией процесса, возраст старше 18 лет, подписанное информированное согласие. Критерии невключения в исследование: заболевания, сопровождающиеся нарушением метаболизма кальция; повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; отличные от вульгарного псориаза клинические формы, применение топических кортикостероидов 3–4-го классов менее чем за 2 месяца до исследования, низкая комплаентность пациента. Всего в исследование вошли 107 больных.
Клинические наблюдения включили два этапа: на первом пациентам 1-й группы (n=46, степень тяжести PASI<10) проводили терапию обострения комбинированным препаратом кальципотриол/бетаметазон в виде геля (Ксамиол) 1 раз в день при локализации процесса на гладкой коже до 6–8 недель, а при локализации процесса на волосистой части головы 1 раз в день до достижения терапевтического эффекта. Продолжительность применения определялась врачом в зависимости от скорости достижения клинического эффекта. Пациентам 2-й группы (n=61, степень тяжести 10<PASI<15) проводили терапию обострения комбинированным препаратом кальципотриол/бетаметазон в комбинации с УФВ 311 нм-терапией. Обе группы получали лечение в течение 4–6 недель (до 8 недель при необходимости). Максимальная дневная доза Ксамиола не превышала 15 г; максимальная недельная доза – 100 г. На 2-м этапе проведен долгосрочный контроль над заболеванием – поддерживающая терапия на протяжении 1 года. Поддерживающая терапия в 3-й группе (n=43, PASI<5) проведена комбинированным препаратом по принципу «необходимости», в 4-й группе (n=40, PASI<5) – по интермиттирующей схеме (в среднем 2 раза в неделю).
Среди 107 пациентов были 59 (55,1%) женщин и 48 (44,9%) мужчин в возрасте от 18 до 63 лет (медиана – 38,9±5,1). Длительность заболевания варьировалась от нескольких месяцев до 40 лет. По количеству обострений процесса распределение было следующим: у 54 (50,5%) – до 2 обострений в год, у 32 (29,9%) – до 4, у 21 (19,6%) – более 5 раз в год. Процесс локализовался на коже верхних и нижних конечностей, туловище, у 74 (69,2%) пациентов в процесс была вовлечена волосистая часть головы. У 61 (57,0%) пациента течение псориаза было средней тяжести: индекс PASI до лечения составил 12,4±2,1 балла (GSS – 4,1±0,3 балла), у 46 (43,0%) течение соответствовало легкой степени: PASI – 8,4±0,4 балла (GSS – 3,1±0,2 балла). У большинства больных (81 [75,7%]) была констатирована прогрессирующая стадия заболевания, у 26 (24,3%) – стационарная.
Оценка эффективности проведена в соответствии с динамикой индексов дерматологического статуса:
- индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index, Fredriksson Т., Petterson U., 1978);
- индекс GSS (Global Severity Score);
- дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) (Dermatology Life Quality Index, Finlay, 1994).
Клиническая ремиссия констатировалась при снижении PASI, GSS и ДИКЖ на 90% и более, значительное улучшение – снижение PASI на 70–89%, улучшение – 30–69%, отсутствие динамики регресса – менее 29%. Анализ и обработка полученного фактического материала проведены на персональном компьютере c использованием пакета программ STATISTICA 6.0 и BMDP для IBMPC с применением стандартных методов математической статистики для медицинских исследований: рассчитывались средняя арифметическая, квадратическое отклонение, коэффициент вариации, доверенность различий.
Результаты и обсуждение
В 1-й группе после терапии комбинированным препаратом индекс PASI в среднем редуцировал на 83,3% – с 8,4 [Q=8,0; Q3=8,0] (р<0,001) до 1,4 [Q1=1,2; Q3=1,6] балла (р<0,001). Следует отметить, что у пациентов с локализацией процесса на волосистой части головы разрешение элементов происходило в несколько более поздние сроки, что потребовало увеличения курса до 8 недель. Такая тактика целесообразна для ответчиков с суммой баллов PASI не менее 30 в течение первых 2 недель лечения (рис. 1).
Индекс GSS редуцировал на 83,8% – с 3,1 [Q=2,9; Q3=3,2] (р<0,001) до 0,5 [Q1=0,2; Q3=0,8] балла (р<0,001) (рис. 2). При этом число пациентов в 1-й группе со значимым клиническим эффектом составило 100%: PASI 100 – 31 (67,4%), PASI 75 – 7 (15,2%), PASI 50 – 8 (17,4%) (рис. 3).
Во 2-й группе индекс PASI в среднем редуцировал на 75,0% – с 12,4 [Q=10,3; Q3=14,5] (р<0,001) до 3,1 [Q1=2,6; Q3=3,6] балла (р<0,001). Некоторые различия в сроках наступления эффекта и динамики отмечены у пациентов, получавших локальную УФВ 311 нм (ладонно-подошвенный псориаз) и общую УФВ 311 нм (локализация процесса туловище, верхние и нижние конечности), однако к концу сроков терапии сопоставимые по эффективности результаты отмечены у всех пациентов (рис. 4).
Индекс GSS в среднем по группе редуцировал на 80,5% – с 4,1 [Q=3,8; Q3=4,4] (р<0,001) до 0,8 [Q1=0,5; Q3=1,1] балла (р<0,001) (рис. 5). Число пациентов со значимым клиническим эффектом во 2-й группе составило 100%: PASI 100 – 38 (62,3%), PASI 75 – 13 (21,3%), PASI 50 – 10 (16,4%) (рис. 6).
Высокая эффективность применения фиксированной комбинации кальципотриола и бетаметазона подтверждена и динамикой ДИКЖ. В 1-й группе ДИКЖ снизился на 72,2% – с 15,1 [Q=14,8; Q3=15,4] (р<0,001) до 4,2 [Q1=3,1; Q3=5,3] балла (р<0,001). Во 2-й группе ДИКЖ снизился на 72,4% – с 16,3 [Q=15,8; Q3=16,8] (р<0,001) до 4,5 [Q1=4,1; Q3=4,9] балла (р<0,001). В соответствии с динамикой ДИКЖ общая терапевтическая эффективность комплексного лечения, включившего наружное применение фиксированной комбинации кальципотриол/бетаметазон, при легкой степени тяжести (1-я группа) составила 82,6%. У пациентов со среднетяжелым течением псориаза (2-я группа) общая терапевтическая эффективность составила 83,5%.
Следует отметить, что ни в одном клиническом случае после основного курса терапии применения комбинированного препарата не наблюдалось каких-либо побочных эффектов. Все пациенты отметили достаточную эффективность, удобство использования, что в совокупности с безопасностью служит основным доводом приверженности больных псориазом к терапии.
На втором этапе клинических наблюдений проведена оценка эффективности и безопасности длительного применения комбинированного препарата по различным методикам. Результаты отдаленных наблюдений показали, что большинству (35 [82,4%]) пациентов 3-й группы на фоне применения фиксированной комбинации по принципу «необходимости» удалось контролировать процесс на протяжении года: индекс PASI не превышал 5 баллов и в среднем составил 2,6 [Q1=2,1; Q3=3,1] балла (р<0,001). На фоне применения комбинированного препарата по интермиттирующей схеме в 4-й группе период ремиссии в течение года сохранялся у 31 (77,5%) пациента: индекс PASI – 3,2 [Q1=2,6; Q3=3,8] балла (р<0,001).
Длительное по мере необходимости или периодическое использование комбинированного препарата побочных эффектов не вызывало, при этом ни в одном клиническом случае не отмечено побочных эффектов, характерных для кортикостероидных топических средств, что, по-видимому, объясняется присутствием в препарате кальципотриола, действие которого нивелирует такие симптомы, как развитие атрофии, за счет нормализации пролиферативных процессов и устранения спазма сосудов вследствие положительного влияния на процессы микроциркуляции.
Заключение
Топический комбинированный препарат, содержащий кальципотриол и бетаметазон в виде геля, является препаратом выбора для наружного лечения вульгарного псориаза. Применение геля способствует быстрому разрешению клинических проявлений заболевания, а также улучшению качества жизни. Комбинация кальципотриола и бетаметазона может использоваться как для купирования обострения, так и для осуществления длительного контроля над заболеванием. Препарат обладает хорошими органолептическими свойствами, что в совокупности с высокой эффективностью и безопасностью обеспечивает достаточную комплаентность пациентов.
Полученные результаты позволяют рекомендовать кальципотриол/бетаметазон дипропионат в фиксированной комбинации в виде геля в качестве эффективного и хорошо переносимого метода терапии при псориазе легкой и средней степеней тяжести с локализацией процесса на гладкой коже и волосистой части головы.
