Актуальность
В поисках новых возможностей для омоложения кожи топическая фотодинамическая терапия (ФДТ) с различными источниками света имеет все теоретические предпосылки к использованию по данным показаниям.
В США ФДТ с применением аминолевулиновой кислоты в комбинации с синим светом была одобрена FDA (Food and Drug Administration) для терапии фотостарения. Однако работы по изучению эффективности ФДТ в лечении хроностарения в доступной литературе носят единичный характер, что обусловливает актуальность настоящего исследования.
ФДТ является результатом взаимодействия фотосенсибилизатора (ФС), источника света соответствующей длины волны и кислорода. Реакция генерирует активные формы кислорода в клетках, которые поглощают ФС, вызывая определенные эффекты (гибель клеток в результате некроза или апоптоза, противовоспалительное действие), но сохраняя окружающие ткани. Первоначально для ФДТ использовалось системное введение ФС, но появление топических ФС произвело революцию в этой области. За последние 100 лет ФДТ превратилась в безопасный и эффективный вариант лечения актинического кератоза (АК), хейлита, поверхностного базально-клеточного рака, а в последнее время – фотостарения, акне, псориаза, бородавок и кондилом (вирус папилломы человека), гиперплазии сальных желез [1].
Обобщенные данные об эффективности ФДТ в лечении фотостарения приведены в табл. 1.
Методы
В зависимости от проводимой методики ФДТ и возраста пациенты были распределены на 2 группы, в которых выделялись 2 подгруппы. Первая группа (n=35) – проводилась ФДТ с использованием топического ФС хлорина Е6. В группе было выделено 2 подгруппы: 1А (n=17) – пациенты в возрастном диапазоне 40–49 лет и 1В (n=18) – пациенты в возрастном диапазоне 50–60 лет. Вторая группа –n=35. Пациентам проводилась ФДТ с использованием топического ФС хлорина Е6, применяемого в методе электропорации. В группе было выделено 2 подгруппы: 2А (n=16) – пациенты в возрастном диапазоне 40–49 лет и 2В (n=19) – пациенты в возрастном диапазоне 50–60 лет.
Пациентам 1-й группы проводили ФДТ с использованием светового когерентного излучения в двух диапазонах – 400±2 и 660±2 нм и ФС хлорина Е6: гель REVIXAN-DERMA (регистрационный номер декларации о соответствии: ТС № RU Д-RU.ПК15.В.00094. Дата регистрации декларации о соответствии: 10.10.2014). Протокол процедуры включил очищение кожных покровов, экспозицию геля на 20 минут, очищение кожи, воздействие световым когерентным излучением в двух диапазонах – 400±2 и 660±2 нм, 20 минут. Процедуры проводились 1 раз в неделю, на курс – 5 процедур.
Основным действующим веществом геля-фотосенсибилизатора является трисмеглуминовая соль хлорина Е6, полученная путем извлечения хлорофилла «А» из морской микроводоросли и его последующей химической трансформации по оригинальной технологии (патент на изобретение № 2568597). Хлорин Е6 (трисмеглуминовая соль) является мощным ФС с полосой поглощения в красной области спектра с длиной волны 660±2 и 405±2 нм (генерируемый аппаратом на сверхъярких светодиодах (LED) либо соответствующим полупроводниковым лазером).
Противопоказания к проведению ФДТ: общие противопоказания для физиотерапии (островоспалительные заболевания в местах воздействия, недостаточность кровообращения III степени, инсульт в остром периоде, тиреотоксикоз, сахарный диабет, злокачественные новообразования, острые воспалительные заболевания внутренних органов, активный туберкулез легких, кровотечения, инфаркт миокарда, аритмия, наличие кардиостимуляторов, беременность и период лактации); повышенная светочувствительность; порфирия или ранее не выявленная гиперчувствительность к порфиринам; системная красная волчанка; повышенная чувствительность к компонентам используемого топического ФС; прием фотосенсибилизирующих препаратов; другое местное лечение (ФДТ противопоказана до исчезновения эритемы и воспаления); пациенты, имеющие загар (ФДТ противопоказана до его исчезновения); пациенты в возрасте до 18 лет.
Во 2-й группе введение ФС проводили методом электропорации. Процедуры электропорации посредством микротоковой терапии проводились с помощью аппарата «Face System» (ROS'S Estetica S.L., Испания). Прибор имеет программное компьютерное обеспечение, позволяющее индивидуально подбирать параметры воздействия. Характеристики физического фактора: импульсный электрический ток силой в диапазоне от 10 до 600 мА, частотой от 0,1 до 300 Гц (наличие частотной интерференции: основная частота и дополнительная) и напряжением от 11 до 14 В.
Введение ФС осуществлялись перчатками с техникой Vodder. После электропорации ФС без временного промежутка осуществлялось воздействие световым когерентным излучением в двух диапазонах – 400±2 и 660±2 нм, 20 минут. Процедуры проводились 1 раз в неделю, на курс – 5 процедур.
Эффективность ФДТ при различных методологических подходах оценивалась с помощью кутометрии (Сourage+Khazaka electronic, Германия) и корнеометрии (Corneometer® CM 825, Courage&Khazaka).
Результаты исследования
В исследовании анализировали показатели кутометрии на основании расчета Ua/Uf, где а – минимальная степень деформации кожи, f – максимальная степень деформация кожи, U – эластичность кожи.
Улучшение эластичности кожи отмечалось во всех группах, однако динамика отличалась как внутри групп (зависело от возраста), так и между группами. В 1-й группе после ФДТ с топическим применением ФС динамика была выраженной, особенно у пациентов 40–49 лет: так, в подгруппе 1А показатель Ua/Uf увеличился на 20,6%, в подгруппе 1В – на 18,1%. Наиболее выраженная динамика отмечена в группе, где проводилась ФДТ с электропорацией ФС. Интегральный показатель кутометрии в 2А-подгруппе повысился на 28,7%, в 2В-подгруппе – на 26,1% (табл. 2).
С учетом относительной нормы показателя Ua/Uf (достаточная эластичность отмечается при показателе 0,712±0,024 усл.ед.), после фототерапии у пациентов 2-й группы вне зависимости от возраста (подгруппы 2А и 2В) показатель превышал значения 0,7 усл.ед. В группах сравнения лишь после ФДТ (1А-подгруппа) с применением геля у пациентов возрастной группы 40–49 лет показатель превысил 0,7 усл.ед. В более старшей возрастной группе (1В-подгруппа) показатель достоверно значимо улучшился, но оставался ниже значений 0,7 усл.ед.
Таким образом, ФДТ с топическим применением ФС пациентами в возрасте 40–49 лет вызывает достаточно значимый клинический эффект в отношении восстановления эластичности кожи, в более старшей возрастной группе эффективность была недостаточной. В то же время применение ФС в методе электропорации повышает эффективность за счет более глубокого проникновения ФС в ткани, что подтверждается улучшением показателя кутометрии в среднем на 27%.
Также в работе оценивали отдаленные результаты с целью изучения стойкости полученного эффекта. Данные клинических и специальных методов исследования оценивали в сроки 3 (V2), 6 (V3) и 12 (V4) месяцев после окончания терапии (рис. 1, 2).
Во 1-й группе после применения ФТД с топическим ФС достигнутый эффект сохранялся у пациентов на протяжении 3 месяцев, в дальнейшем отмечено ускользание эффекта (рис. 1) – особенно в подгруппе В. Через 6 месяцев показатель снизился в среднем на 8%, через 12 – более чем на 12%, однако показатели не достигали исходных значений, что свидетельствует о более высокой эффективности ФДТ по сравнению с применением моно-фототерапии, особенно в отношении пролонгации эффекта.
Во 2-й группе отмечался наиболее стойкий эффект, что обусловлено более глубоким проникновением ФС и воздействием на точки приложения в структурах дермы. Так, достигнутый эффект сохранялся у пациентов на протяжении 3 (с некоторым нарастанием эффекта) и 6 месяцев (сохранение достигнутого эффекта), в дальнейшем отмечалось ускользание эффекта (рис. 2) – особенно в подгруппе В.
Через 12 месяцев показатель эластичности снизился в среднем не более чем на 5%, однако показатели не достигали исходных значений, что свидетельствует о более высокой эффективности ФДТ по сравнению с применением монофототерапии и ФДТ с топическим применением ФС, особенно в отношении пролонгации эффекта.
До проведения эстетической коррекции одним из основных клинических признаков хроностарения был ксероз, что по сути отражает возрастные тенденции в инволютивных изменениях. Показатель корнеометрии в среднем был незначительно ниже возрастной нормы среднего возрастного периода и соответствовал «низкому» уровню – менее 44,9%.
После всех видов фототерапии отмечалось достоверно значимое увеличение увлажненности кожи, однако динамика (особенно отдаленные результаты) различалась между группами и внутри подгрупп (табл. 3).
В 1А-подгруппе после курса терапии показатель корнеометрии увеличился на 29,3% с 43,86±2,02 до 61,92±2,17 (р=0,003), в 1В-подгруппе показатель увеличился на 29,1% с 41,14±1,53 до 57,63±1,37 (р=0,003) (табл. 3). В соответствии с градацией данного показателя у большинства пациентов 1А- и 1В-подгрупп после ФДТ с топическим применением ФС показатель корнеометрии достоверно значимо увеличился, однако в 1В-подгруппе (пациенты старше 50 лет) все еще соответствовал низко нормальному уровню (45,0–59,9 усл.ед).
В 2А-подгруппе после курса ФДТ с электропорацией ФС показатель корнеометрии увеличился на 35,3% – с 44,02±1,16 до 68,53±2,05 (р=0,025), в 2В-подгруппе показатель увеличился на 36,1% – с 41,57±1,24 до 65,41±1,82 (р=0,021) (табл. 3). В соответствии с градацией данного показателя у большинства пациентов 2А- и 2В-подгрупп после ФДТ показатель корнеометрии достоверно значимо увеличился и соответствовал нормальному уровню (более 59,9 усл.ед).
Отдаленные результаты наблюдений (3, 6, 12 месяцев) показали, что в зависимости от проводимой терапии длительность эффекта после действия была различной. У пациентов 1А- и 1В-подгрупп через 3 месяца после терапии показатель корнеометрии также соответствовал уровню V1, в дальнейшем (V2, V3) показатель имел тенденцию к снижению, но динамика была не столь выраженной, что свидетельствует о пролонгации терапевтического эффекта после ФДТ (рис. 3).
У пациентов 2А- и 2В-подгрупп отмечались самые стойкие показатели в конечных точках исследования. Так, через 3 и 6 месяцев после терапии показатель корнеометрии также соответствовал уровню V1 и даже имел тенденцию к улучшению, в дальнейшем (V3) показатель несколько снизился, однако все еще превышал исходные значения, что свидетельствует о пролонгации терапевтического эффекта после фотодинамической терапии (рис. 4).
Обсуждение
В исследовании оценка эффективности проводилась врачом и пациентом в соответствии со шкалой эстетического улучшения Global Aesthetic Scale. По нашей оценке, ухудшение или отсутствие эффекта после терапии с применением различных методов коррекции инволютивных изменений не было зафиксировано ни в одной подгруппе. Сопоставимые результаты отмечались в 1А- и 1В-подгруппах: у 55,6 и 44,4% пациентов соответственно отмечались значительное улучшение и оптимальный косметический результат. В 2А- и 2В-подгруппах результата был достоверно лучше: у 70,6 и 61,2% пациентов соответственно отмечались значительное улучшение и оптимальный косметический результат. В 2А- и 2В-подгруппах отмечался наиболее высокий результата: у 87,5 и 78,9% пациентов соответственно отмечались значительное улучшение и оптимальный косметический результат. Данные, полученные после анкетирования пациентов, коррелировали с данными врача по оценке «ухудшение по сравнению с исходным состоянием» и «нет изменений, состояние такое же, как до процедуры». Однако по оценке эффективности данные несколько различались. Сопоставимые результаты (с оценкой врачом) отмечались в 1А- и 1В-подгруппах: у 55,6 и 44,4% пациентов соответственно отмечались значительное улучшение и оптимальный косметический результат. В 2А- и 2В-подгруппах результат был незначительно ниже, чем оценка врачом: у 64,7 и 55,6% пациентов соответственно отмечались значительное улучшение и оптимальный косметический результат. В 2А- и 2В-подгруппах оценка результатов эффективности была сопоставимой с оценкой врачом: у 87,5 и 78,9% пациентов соответственно отмечались значительное улучшение и оптимальный косметический результат.
Анализируя полученные данные, можно сделать вывод: ФДТ вне зависимости от метода введения фотосенсибилизатора эффективно устраняет ксероз кожи. В то же время пролонгация эффекта с нарастанием после курса терапии к 3-му месяцу отмечается после ФДТ с электропорацией ФС. Аналогичные результаты отмечаются и по данным отдаленных наблюдений (6 и 12 месяцев). По-видимому, метод введения ФС – достаточно важный фактор эффективности эстетической ФДТ, поскольку позволяет воздействовать на глубокие слои кожи, способствуя восстановлению архитектоники эпидермально-дермальных слоев, напрямую влияя на увлажненность кожи, сравнительные данные динамики показателей корнеометрии. При этом следует отметить, что достоверность межгруппового различия для показателя корнеометрии в подгруппах А и В (внутри групп и между группами) составила не менее р<0,01.
Выводы
ФДТ с электропорацией хлорина Е6 способствует восстановлению эластичности кожи, что подтверждается динамикой интегрального показателя эластометрии (Ua/Uf), который повысился в 2А-подгруппе на 28,7%, в 2В-подгруппе – на 26,1%, в то время как в 1-й группе на 12,8%/18,1% соответственно, и повышению увлажненности кожи, что подтверждается динамикой показателя корнеометрии, который увеличился на 35,3 и 36,1% в 2А- и 2В-подгруппах против 20,1%/29,1% в подгруппах сравнения.
