Введение
Неослабевающий интерес к остеоартриту (ОА) продиктован в первую очередь его широкой распространенностью и прогрессирующим характером, приводящим к преждевременной потере трудоспособности. ОА страдают более 300 млн человек 195 стран, при этом наблюдается увеличение периода времени, прожитого пациентами в состоянии нетрудоспособности (YLDs – Years lived with disability) по причине ОА [1]. В России ОА страдают 13% населения. Наиболее часто ОА поражает нагрузочные суставы: коленные, тазобедренные, а также суставы кистей и позвоночника. По мере прогрессирования заболевания из-за постоянного болевого синдрома и ограничения функциональной способности суставов снижается качество жизни больных, а ограничение физических возможностей часто приводит к инвалидности, что остается важной социальной проблемой [2, 3].
ОА относится к заболеваниям с высокой коморбидностью и наиболее часто сочетается с ожирением, сахарным диабетом (СД), артериальной гипертензией (АГ) и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз) [4]. Термин «коморбидность» (лат. со – вместе, morbus – болезнь) предложил использовать в 1970 г. A. Feinsten – врач, исследователь и эпидемиолог [5]. Принципиальное уточнение этого термина дали H.C. Kraemer и M. Akker в 1995 г., они определили его как сочетание нескольких хронических заболеваний у одного больного [6, 7]. Стратегическая тактика медицины заключается в разработке новых и совершенствовании уже известных методов лечения заболеваний. Терапия ОА должна быть направлена не только на уменьшение болевого синдрома и улучшение функционального состояния суставов, но и на замедление прогрессирования ОА. Уменьшение болевого синдрома в большинстве случаев достигается с помощью симптоматической терапии нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Однако их применение, часто длительное, ассоциируется с высоким риском развития нежелательных явлений (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, почек и других органов, что особенно важно при коморбидных заболеваниях у пациентов, которые получают препараты для лечения этих болезней. В связи с этим возникает необходимость учитывать лекарственные взаимодействия и дифференцированно подходить к назначению НВПС больным ОА с учетом факторов риска возможных осложнений на фоне их приема. С данной точки зрения представляется актуальной терапия препаратами другой группы, которые обладают как симптом-модифицирующими, так и структурно-модифицирующими свойствами и отличаются высоким профилем безопасности (SYSADOA – symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis). И действительно, в 2014 г. Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита ESCEO (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases) включило SYSADOA в пошаговый алгоритм лечения ОА коленных суставов в качестве препаратов первой линии [8]. Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Федеральным клиническим рекомендациям по лечению ОА, консенсуса экспертов по ОА, препараты данной группы отнесены к базисным средствам лечения ОА, которые следует назначать сразу после установления диагноза.
SYSADOA обладают, с одной стороны, симптоматическим действием, т.е. уменьшают боль и улучшают функцию суставов, с другой – некоторые из них способны замедлять прогрессирование ОА [9]. В эту группу входят лекарства, относящиеся к разным по химической структуре субстанциям: глюкозамин, хондроитин сульфат, неомыляемые соединения сои и авокадо, диацереин, препараты гиалуроновой кислоты.
В отличие от НПВС они обладают медленным развитием действия, часто до 8–12 недель, но в отличие от симптоматических препаратов эффект после их курсового применения сохраняется до 2–4 месяцев после окончания терапии. Препараты этой группы обладают потенциальным структурно-модифицирующим действием и высокой безопасностью. И хотя до сих пор мнение по поводу этих препаратов неоднозначно, данные мета-анализов и многих клинических исследований продемонстрировали снижение дозы используемых НПВС на фоне применения SYSADOA, что чрезвычайно важно для больных ОА и коморбидностью [10].
Результаты клинических исследований, выполненных в нашей стране, свидетельствуют о том, что при парентеральном введении SYSADOA их анальгетический эффект развивается значительно быстрее (в среднем через 1–1,5 месяца) по сравнению с пероральными препаратами (через 8–12 недель лечения). Одним из представителей этой группы парентеральных препаратов, применяемый в ревматологической практике более 20 лет, является Алфлутоп. Препарат представляет собой стандартизированный стерильный биоактивный концентрат из 4 видов мелкой морской рыбы.
В его состав входят сульфатированные гликозаминогликаны (ГАГ), аналогичные матриксу гиалинового хряща: хондроитин-4 сульфат, хондроитин-6 сульфат, дерматансульфат, кератансульфат, низкомолекулярные полипептиды, свободные аминокислоты и микроэлементы (Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn), имеющие значение для обменных процессов и метаболизма соединительной ткани в целом. Механизм действия препарата Алфлутоп заключается в подавлении продукции ряда провоспалительных медиаторов (в частности, интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-1β), матриксных металлопротеиназ (ADAMTS4, ММР13, ММР3), ингибировании ангиогенеза, связанного с продукцией сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF – Vascular endothelial growth factor), а также стимуляции хондрогенеза (влияние на внеклеточное высвобождение TGF-β – Transforming growth factor β, и экспрессию гена SOX-9) [11]. Кроме этого препарат обладает и антиоксидантным действием за счет увеличения активности каталазы и уменьшения уровня внутриклеточного супероксид анион/пероксид водорода [12].
Алфлутоп обладает многокомпонентным действием: оказывает влияние на метаболизм хондроцитов, стимулирует синтез макромолекул матрикса, обладает антиоксидантной активностью, кроме этого ключевым моментом его действия является сочетание антигиалуронидазной активности и стимуляции синтеза гиалуроновой кислоты (ГК). Препарат может вводиться как внутримышечно (в/м), так и внутрисуставно (в/с), для получения более быстрого эффекта способы введения препарата могут сочетаться.
Препараты группы SYSADOA обладают достаточно высокой эффективностью и отличаются высоким профилем безопасности, однако требованиям доказательной медицины отвечают только некоторые из парентеральных форм этой группы [13, 14]. Так, убедительные данные получены в проведенном нами ранее многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании по оценке симптоматического и структурно-модифицирующего действий при применении лекарственного средства Алфлутоп.
В двухлетнем исследовании участвовали 90 пациентов, рандомизированных в 2 группы, одна из которых (n=45) получала в/м инъекции препарата Алфлутоп по 1 мл курсами по 20 дней с 6-месячными интервалами (всего 4 курса), вторая (n=45) – плацебо (инъекции 0,9%-ного раствора NaCl) по той же схеме. Симптом-модифицирующее действие оценивалось по динамике боли, индексу WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Arthrose index), EQ-5D (EuroQoL-5D), общего состояния здоровья по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и оценке эффективности лечения врачом/пациентом, ответу на терапию по критерию OMERACT-OARSI.
С целью изучения структурно-модифицирующего действия Алфлутопа всем пациентам исходно и через 2 года проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) целевого сустава, а также рентгенография коленных суставов в положении стоя с использованием позиционной рамки. Динамика рентгенологических изменений оценивалась в баллах: по ширине медиальной щели коленного сустава и наличию остеофитов бедренной и большеберцовой костей. В данном исследовании также определяли биохимические маркеры деградации хрящевой ткани (СТХ-II и СОМР) в начале исследования, через 3 месяца и в конце наблюдения. Результаты проведенного исследования показали достоверное снижение болевого синдрома, скованности и улучшение функционального состояния суставов в основной группе по сравнению с плацебо (p<0,005). Результаты данного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования подтвердили структурно-модифицирующий эффект препарата Алфлутоп. Были получены данные МРТ о снижении прогрессирования ОА в группе, получавшей Алфлутоп (замедление сужения суставной щели и замедление увеличения в размерах остеофитов) коленных суставов по сравнению с плацебо (оношение рисков [OP] –1,5; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,17–1,99; р<0,003). Необходимо отметить, что в первой группе уже через 3 месяца от начала терапии отмечена тенденция к снижению содержания маркера деградации хрящевой ткани – CTX-II, в то время как в группе плацебо наблюдалось незначительное нарастание как CTX-II, так и СОМР, что косвенно свидетельствовало о прогрессировании заболевания.
Применение Алфлутопа не ограничивается только ОА, он широко и успешно применяется в вертебрологии. Его эффективность и безопасность доказаны О.С. Левиным и соавт. в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 83 больных хронической вертеброгенной люмбоишиалгией [15]. Побочные эффекты при применении Алфлутопа (болезненность в месте инъекции, головная боль, головокружение) возникали не чаще, чем при введении плацебо.
Позднее, в 2008 г., О.С. Левин и соавт. представили результаты открытого многоцентрового исследования по оценке эффективности и безопасности применения Алфлутопа больными вертеброгенной цервикобрахиалгией. Алфлутоп вводился в/м № 20 149 пациентам, 60 больных составили контрольную группу [16]. Проведенное исследование продемонстрировало способность Алфлутопа достоверно уменьшать выраженность болевого синдрома, улучшать подвижность в шейном отделе позвоночника и плечевом суставе. Также отмечалась более быстрая положительная динамика показателей качества жизни, чем на плацебо. Из НЯ отмечались болезненность в месте инъекции, головная боль, головокружение. Побочные эффекты были слабо выражены и не потребовали отмены препарата.
Цель исследования: несмотря на наличие большой доказательной базы, включившей двойные слепые рандомизируемые контролируемые исследования, подтверждающие анальгетический, противовоспалительный и структурно-модифицирующий эффекты Алфлутопа, с целью изучения вариантов повышения приверженности терапии ОА проведено открытое рандомизированное многоцентровое исследование эффективности и безопасности применения препарата Алфлутоп в альтернирующем режиме (2,0 мл в/м через день в течение 20 дней) по сравнению со стандартным (1,0 мл в/м ежедневно в течение 20 дней) у больных ОА коленных суставов.
Методы
В исследовании участвовали 130 пациентов по 65 больных в каждой группе. Длительность исследования составила 3 месяца. В исследуемые группы вошли больные в возрасте от 41 года до 74 лет, средняя длительность заболевания составила 4 года (от 0 до 22 лет) и средним индексом массы тела (ИМТ), соответствовавшим избыточной массе (табл. 1).
Большинство пациентов имели II рентгенологическую стадию ОА коленных суставов по Келлгрену–Лоуренсу (75,4% в первой группе и 70,8% во второй). Сравнительный анализ установил однородность групп по частоте сопутствовавших заболеваний, выявленных в 96,9% случаев. Так, АГ у пациентов первой группы диагностировалась в 70,8% случаев, у пациентов второй группы – в 67,7%, дислипидемия – в 50,8 и 60%, СД 2 типа – в 6,2 и 4,6% соответственно (p>0,999).
Эффективность терапии оценивалась по общепринятым критериям: динамика боли (по ВАШ), показатели индекса WOMAC (боль, скованность и функциональная недостаточность – ФН), значение теста «встань и иди», состояние здоровья по ЕQ-5D; по изменению баллов по шкалам «Общая оценка состояния пациентом» (PGA – Patient’s Global Assessment) и «Общая оценка состояния исследователем» (IGA – Investigator’s Global Assessment), по ответу на терапию по критериям OMERACT-OARSI. Оценка безопасности в данном исследовании проводилась на основании частоты развития НЯ и серьезных НЯ (СНЯ) различной степени тяжести, по данным субъективных жалоб, лабораторных исследований (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, который включал определение уровней гликированного гемоглобина, глюкозы, общего белка, аланинаминотрансферазы – АЛТ, аспартатаминотрансферазы – АСТ, билирубина, креатинина, холестерина липопротеидов низкой плотности – ЛПНП, липопротеидов высокой плотности – ЛПВП, триглицеридов, γ-глутамилтрансферазы – ГГТ, натрия, калия, хлоридов); скорости клубочковой фильтрации – СКФ по формуле Кокрофта–Голта, физикального осмотра, оценки жизненных показателей и электрокардиографии (ЭКГ). Все исследования проводились в начале и в конце терапии Алфлутопом, а также через месяц после окончания исследования. Также наблюдали за функционированием системы гемокоагуляции, контролировали показатели свертываемости крови: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ) в секундах и процентах, международное нормализованное отношение (МНО).
Статистический анализ проводили с помощью программного пакета R («The R Project for Statistical Computing», http://www.r-project.org). Все статистические тесты являлись двусторонними с уровнем значимости 5%; все доверительные интервалы (ДИ) являлись двусторонними 95%; непрерывные данные представлены числом наблюдений, средним значением со стандартным отклонением (СО), медианой (Ме) и диапазоном значений; дискретные величины описаны абсолютными и относительными частотами.
Результаты
Результаты исследования показали, что у больных обеих групп наблюдалось статистически значимое снижение болевого синдрома в коленных суставах при ходьбе уже к 20–21-му дню терапии (В3) (табл. 2).
Изменение Ме в первой группе составило -25,0 мм, во второй – -32,0 мм (p<0,001). Дальнейшее уменьшение боли наблюдалось в течение месяца после завершения лечения (В4) (Ме: -36,0 и -40,0 мм соответственно; p<0,001), что свидетельствует об эффекте последействия препарата (рис. 1).
Анализ боли, скованности, ФН по WOMAC выявил аналогичную закономерность (см. табл. 2).
Достоверное снижение анализируемых показателей также наблюдалось к моменту завершения терапии (В3). Изменение медианы боли по WOMAC к 20–21-му дню лечения составило -18.8 мм в группе пациентов, получавших Алфлутоп в альтернирующем режиме, и 2.8 мм в группе стандартного приема препарата (p<0,001); скованности – -15,0 и -18,0 мм соответственно (p<0,001); ФН – -16,6 и -14,2 мм соответственно (p<0,001). Через 2 месяца от начала терапии наблюдалось дальнейшее уменьшение боли (Ме: -21.8 мм в первой и -28 мм во второй группах; p<0,001), скованности (Ме: -21,5 и -25 мм соответственно; p<0,001), улучшение функциональной способности (Ме: -22,1 и -23,1 мм соответственно; p<0,001, рис. 2–4).
Улучшение качества жизни по EQ-5D отмечено в обеих группах пациентов на протяжении всего периода наблюдения (табл. 1–2, рис. 5). Показатели общей оценки состояния здоровья (по ВАШ) также свидетельствуют об эффективности проводимой терапии. Так, по сравнению с исходными значениями к В3 Ме увеличилась на +20,0 мм в группе альтернирующего лечения и на +19,0 при стандартной терапии (p<0,001); к В4 – на +23,0 и +22,0 мм соответственно (p<0,001, табл. 1–2, рис. 6).
Данные по оценке индекса OMERACT-OARSI, где зафиксирован высокий процент ответа на терапию в обеих группах, заслуживают особого внимания. Так, ответчиками к концу лечения оказались 70,8% пациентов первой и 75,4% второй групп. К концу периода наблюдения увеличилось число больных, классифицированных как ответивших на терапию – 84,6 и 81,5% соответственно (рис. 7).
Таким образом, результаты проведенного многоцентрового клинического исследования показали, что обе используемые схемы терапии имеют сопоставимый терапевтический потенциал, оказывая положительное влияние на клинические проявления ОА.
СНЯ в обеих группах за время лечения и наблюдения зарегистрировано не было. В группе терапии Алфлутоп 1 мл в/м ежедневно (первая группа) было зафиксировано 10 (15,4%) НЯ, в группе терапии Алфлутоп 2 мл в/м через день (вторая группа) – 19 (29,2%) НЯ.
Табл. 3 содержит общую информацию о НЯ.
В группе терапии Алфлутоп 1 мл в/м ежедневно 8 НЯ у 4 пациентов были легкой степени тяжести и 2 НЯ еще у 2 пациентов – умеренной степени тяжести. Все они не были связаны с исследуемым препаратом (ИП). Наиболее частые НЯ – это повышение артериального давления и головная боль. К концу исследования все НЯ разрешились.
В группе терапии Алфлутоп 2 мл в/м через день развилось 19 НЯ у 12 пациентов: 18 НЯ были легкой степени тяжести и 1 НЯ – умеренной степени тяжести, 17 из них не были связаны с ИП, а 2 НЯ имели маловероятную связь с ИП, поэтому все 19 НЯ были отнесены к категории НЯ, не связанных с ИП. Среди НЯ в этой группе острая респираторная вирусная инфекция наблюдалась у 4 пациентов, цистит – у 1; у 3 больных отмечалась артралгия, у 1 – отек сустава, еще у 1 – боль в позвоночнике. Повышение артериального давления отмечалось у 1 больного, еще у 1 пациента – клинически не значимое (КНЗ) повышение уровня АЛТ. Боль в эпигастрии была зафиксирована у 1 пациента, по одному больному отметили диспепсию и дискомфорт в эпигастрии. К концу исследования 18 НЯ разрешились полностью и только 1 НЯ – разрешилось частично. По данным ЭКГ, в 12 отведениях у пациентов были только КНЗ-отклонения от нормы. Такие отклонения имели 39 (60,0%) пациентов группы терапии Алфлутоп 1 мл в/м ежедневно и 33 (50,8%) пациентов группы терапии Алфлутоп 2 мл в/м через день.
Анализировались показатели: гемоглобин, гематокрит, эритроциты, лейкоциты и формула крови, тромбоциты, СОЭ по Вестегрену. Исходно пациенты двух групп имели КНЗ-отклонения по некоторым показателям, однако на визитах окончания и наблюдения у них имела место нормализация показателей, у других пациентов, имевших нормальные показатели на исходном визите, – КНЗ-отклонения. У больных, не страдавших СД, в обеих группах на фоне проведения терапии Алфлутопом, клинически значимого повышения глюкозы не отмечалось. Незначительное превышение уровня глюкозы в некоторых случаях было, по-видимому, связано с нарушением правил сдачи крови (не натощак). У больных СД в обеих группах отмечались КНЗ-колебания уровня глюкозы, тенденции к повышению гликемии отмечено не было.
Показатели биохимических анализов: общий белок, натрий, калий, хлориды, АЛТ, АСТ, общий билирубин, креатинин, ГГТ, к концу исследования в обеих группах имели незначительный процент КНЗ-отклонений. Не было отмечено клинически значимых отклонений и в показателях функции почек (мочевина, креатинин, общий анализ мочи).
Заключение
Полученные нами результаты исследования подтверждают высокую эффективность и безопасность Алфлутопа как при стандартной, так и при альтернирующей схеме применения. В обеих исследуемых группах был продемонстрирован быстрый сопоставимый анальгетический эффект. На фоне лечения отмечено значимое улучшение функции коленных суставов и качества жизни. В целом профиль безопасности препарата можно охарактеризовать как благоприятный. В ходе исследования серьезных и тяжелых НЯ выявлено не было.
У всех пациентов показатели жизненно важных функций не имели клинически значимых отклонений на всем протяжении исследования.
Проведенное исследование позволяет положительно оценивать возможность применения препарата Алфлутоп не только ежедневно в/м по 1 мл № 20, но и по 2 мл № 10 в/м через день больными ОА коленных суставов, что, возможно, будет способствовать повышению приверженности пациентов терапии. Лечение препаратом Алфлутоп безопасно, хорошо переносится больными, не оказывает отрицательного влияния на функции жизненно важных органов и систем и поэтому может применяться в комплексной терапии больных ОА с коморбидностью.
Прозрачность и независимость исследования. Достоинством данной работы является то, что она проводилась и контролировалась независимой контрактно-исследовательской организацией строго в соответствии с действующим законодательством и применимыми нормативными требованиями.
