Психотропные препараты с мультирецепторной активностью, в частности традиционные малые нейролептики, прочно завоевали свое место не только в психиатрии, но и во многих других областях медицины. Вместе с тем на сегодняшний день существует тенденция отдавать предпочтение современным атипичным психотропным препаратам в связи с их большей избирательностью действия и лучшей переносимостью. Но, как показывает практика, далеко не все «новые» препараты могут демонстрировать высокую эффективность, а в свою очередь не все «старые» лекарственные средства отличаются высокой выраженностью нежелательных явлений и по эффективности могут успешно конкурировать с современными препаратами. Тералиджен (алимемазин) занимает особое место в группе традиционных малых нейролептиков. Алимемазин относится к числу производных фенотиазина – 10-(3-диметиламино-2-метилпропил)-фенотиазина гидротартрат – и по химическому строению близок к дипразину и левомепромазину. Данный препарат был синтезирован во Франции в лаборатории фирмы «Theraplix» в 1958 г. и достаточно быстро нашел свое применение как сильный «нейростатический, антигистаминный и вегетотропный препарат» [17]. Он получил распространение под торговыми названиями: Panectyl – в Канаде, Repeltin – в Германии, Temaril – в США, Theralen – во Франции и Италии, Vallergan – в Англии и др.
В настоящее время в России алимемазин существует под коммерческим названием «Тералиджен» и выпускается компанией «Валента».
Впервые фармакологические свойства алимемазина были изучены S. Courvoisier [17], I. Rosenblum [24] и A. Fernandez-Zoila [18]. В сравнительных исследованиях этими авторами было установлено, что алимемазин обладает менее выраженным, чем хлорпромазин, адренолитическим действием и уступает ему по выраженности антиэметического, а также общего депримирующего действия, но превосходит его по воздействию на общий тонус вегетативной нервной системы, по спазмолитическому действию на гладкую мускулатуру, а также антигистаминовому и антисеротониновому действию. Впоследствии к изучению алимемазина обращались многие исследователи, находя новые грани применения препарата. Было выявлено, что алимемазин сочетает нейролептические и анксиолитические свойства и обладает значительно меньшим, чем другие производные фенотиазина, паркинсоническим и гипотензивным действиями. По результатам ранних [16, 21, 22, 23] и более современных исследований [5, 6, 8] механизма действия алимемазина было установлено, что он оказывает антигистаминное, спазмолитическое, серотонинблокирующее, умеренное α-адреноблокирующее, а также противорвотное, снотворное, седативное и противокашлевое действия. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы и реализуется в дозе от 200 мг/сут, согласно инструкции. Вегетостабилизирующее действие связано с блокадой норадренергических рецепторов. Седативное и гипотензивное действия обусловлены блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; снотворное и антигистаминное действия – с блокадой гистаминовых рецепторов; анксиолитическое действие – с блокадой серотониновых и адренорецепторов; спазмолитическое действие связано с блокированием холино- и норадренергических рецепторов; противорвотное действие – с блокадой D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие – с блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Начало эффекта препарата наступает через 15–20 минут после его приема, а длительность действия составляет 6–8 часов.
Благодаря своим свойствам алимемазин быстро нашел применение в самых разных областях клинической медицины. Как средство, оказывающее антиаллергическое действие и влияющее на общий тонус вегетативной нервной системы [1, 3, 12], препарат стал применяться в практике лечения кожных (зудящие и аллергические дерматозы) [13, 20] и внутренних болезней (при диспноэтических расстройствах), оториноларингологии (болезнь Меньера и меньероподобные приступы), различных аллергических заболеваний [5, 21]. Кроме того, алимемазин используется в период подготовки больных к таким болезненным и сложным процедурам и исследованиям, как эзофагоскопия, гастроскопия и др. В гастроэнтерологии он применяется также для купирования боли при язвенной болезни и хроническом колите [5, 8]. В гинекологической практике препарат используется при предменструальном синдроме, дисменорее, хронических воспалительных процессах в малом тазу, люмбалгиях и др. [23].
Будучи нейролептиком, наиболее широкое применение Тералиджен (алимемазин) нашел в психиатрии и неврологии. По данным A. Fernandez-Zoila [18], исследовавшего препарат в условиях амбулаторной практики, Тералиджен обладает выраженным транквилизирующим и снотворным действиями. При лечении психотических расстройств может смягчить проявления состояний психомоторного возбуждения, галлюцинаций и нормализовать сон. Согласно данным различных авторов [4, 11, 14, 15, 16], Тералиджен занимает одно из наиболее важных мест среди анксиолитиков, причем комбинированное лечение в сочетании с антидепрессантами в зависимости от особенностей структуры психопатологического синдрома значительно повышает его терапевтический эффект в лечении аффективных и невротических расстройств.
На сегодняшний день в практической психиатрии Тералиджен одинаково широко применяется в стационарах и в рамках амбулаторной помощи как в качестве основного лечебного препарата, так и в сочетании с другими психотропными препаратами, в т.ч. и нейролептиками. Чаще всего Тералиджен назначается для лечения пограничных и невротических расстройств, в частности ипохондрических и соматоформных состояний с нарушением функции ЖКТ. Клинический пример: пациентка Т. 53 лет. Диагноз: посттравматическое стрессовое расстройство, соматоформное расстройство (шифр по МКБ-10 F43.1, F45.32). Медсестра, замужем, имеет взрослого сына. На протяжении всей жизни была крайне ответственная, исполнительная, тревожная. После смерти матери 3 года назад тяжело переживала утрату, сожалела, что, возможно, не сделала что могла, испытывала чувство вины. Стойко нарушился ночной сон. В дальнейшем, около двух лет назад, стала отмечать диспепсические расстройства, в основном в виде диареи после любых стрессовых для себя ситуаций. Впоследствии практически постоянно ощущала дискомфорт в области кишечника, урчание в животе, учащенный стул, была фиксирована на своих ощущениях, не могла полноценно работать. Обращалась к гастроэнтерологу, принимала лечение, которое не приносило особого эффекта или эффект был кратковременным. Испытывала разочарование, растерянность, подозревала неизлечимое заболевание. На прием к психиатру обратилась с жалобами на тревогу и бессонницу. По шкале Гамильтона HARS уровень тревожных расстройств соответствовал 28 баллам (высокий уровень тревоги). Был назначен β-адреноблокатор, антидепрессант группы ингибиторов обратного захвата серотонина и Тералиджен с постепенным увеличением суточной дозы до 20 мг в сутки. Первые 3–4 дня пациентка испытывала выраженную сонливость, вялость. Далее стала несколько активнее. В течение первых пяти дней у пациентки уменьшилась фиксация на неприятных телесных ощущениях, уменьшилось ощущение урчания и вздутия, стали урежаться позывы на дефекацию, улучшилось засыпание. При оценке по шкале Гамильтона HARS было выявлено уменьшение уровня тревоги до 19 баллов (средний уровень, ближе к высокому). В дальнейшем, примерно через 10–14 дней, значительно уменьшился дискомфорт в области кишечника, нормализовался стул.
В лечении этой пациентки Тералиджен применялся в качестве противотревожного, антидепрессивного, вегетостабилизирующего, спазмолитического и снотворного средства. Всего этого удалось достичь в силу мультирецепторного воздействия препарата, связанного с блокадой норадренергических, гистаминовых, серотониновых рецепторов, а также холинергических и адренорецепторов.
Тералиджен эффективен в лечении панических расстройств, в т.ч. с нарушением функции дыхания. Клинический пример: пациентка А. 28 лет. Диагноз: паническое расстройство у истероидной личности, расстройство адаптации в виде смешанной тревожной и депрессивной реакции (F41.1, F60.4, F43.22). Менеджер среднего звена, разведена, имеет сына 8 лет. Обратилась с жалобами на периодически возникающие приступы паники с сердцебиением, ощущением удушья, страхом смерти. Подобные приступы, как правило, возникают в транспорте, закрытых, людных помещениях. Пациентка вынуждена покидать место, где возникает приступ, старается избегать скопления людей. Приступы длятся от 40 минут до часа, затем постепенно проходят после смены обстановки. В дальнейшем пациентка испытывает разбитость, вялость, плаксивость. Ранее такие эпизоды несколько раз отмечались в подростковом возрасте, но затем самопроизвольно – без специального лечения – прекратились. Нынешнее ухудшение состояния возникло на фоне бракоразводного процесса, который пациентка воспринимает крайне болезненно, считая себя ущемленной, обиженной стороной. Вне приступов больная испытывает сниженное настроение с тревогой за будущее, часто плачет, не может в полной мере заниматься своим ребенком, много лежит, требует к себе внимания родственников и друзей, испытывает постоянное ощущение нехватки воздуха. Ночной сон не нарушен. На приеме капризна, демонстративна, требовательна к врачу, говорит о реальном риске «умереть от страха». Во время беседы шумно рыдает, но после успокаивается, соглашается с предложенным лечением. При оценке состояния по шкале Гамильтона HARS был выявлен высокий уровень тревоги, соответствовавший 38 баллам. Назначено: β-адреноблокаторы, антидепрессант группы ингибиторов обратного захвата серотонина, Тералиджен с постепенным увеличением дозы до 30 мг в сутки. На фоне проводимого лечения в течение первой недели несколько уменьшилась общая тревожность, но отмечалась сонливость в течение дня. Начиная с 8–9-го дня приема пациентка стала активнее, начала выходить на улицу, улучшилось настроение. При оценке состояния по шкале HARS было отмечено 19 баллов (средний уровень ближе к высокому). Через 14 дней от начала приема больная смогла проехать в метро несколько остановок. Находясь в пути, испытывала напряжение, связанное с ожиданием возможного приступа, но выраженной паники с сердцебиением и чувством нехватки воздуха не отмечалось. В дальнейшем в течение месяца приема назначенной терапии регулярно пользовалась транспортом, посещала магазины. Отмечала незначительный дискомфорт, с которым справлялась. К своим ощущениям была критична. По шкале HARS уровень тревожных расстройств соответствовал 13 баллам (средний уровень). В лечении этой пациентки Тералиджен также применялся как противотревожное, антидепрессивное, вегетостабилизирующее и спазмолитическое средство. Соответственно, клинических эффектов удалось достичь за счет воздействия на норадренергические, серотониновые, холинергические и адренорецепторы.
Тералиджен эффективен в лечении соматоформной вегетативной дисфункции сердечно-сосудистой системы. Клинический пример: пациентка И. 63 лет, пенсионерка. Диагноз: расстройство адаптации в виде смешанной тревожной и депрессивной реакции, соматоформное расстройство (F43.22, F45.30). Больная обратилась с жалобами на повышенную нервозность, тревожность, как правило, связанную с решением реальных насущных задач. В последнее время отмечает снижение эмоциональной устойчивости даже к незначительным проблемам. Стала отмечать подобные явления после менопаузы. Около 10 лет назад выявлена гипертоническая болезнь, наблюдается у терапевта, принимает соответствующее лечение. Но в эмоционально значимых для себя ситуациях отмечает повышение АД, сердцебиение, учащение сердечного ритма, тремор пальцев, иногда ощущение похолодания конечностей. Периодически испытывает трудности засыпания, как правило, связанные с эмоциональной нагрузкой. По шкале Гамильтона уровень тревоги соответствовал 23 баллам (средний уровень тревоги, ближе к высокому). Назначено: антидепрессант группы ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, Тералиджен в дозе до 15 мг сутки. На фоне проводимого лечения в течение первых 3 дней приема отмечала некоторую вялость и ощущение притупленности по утрам. Затем постепенно в течение следующих 4 дней данные явления редуцировались. Стала активнее, отмечала большую устойчивость к эмоциональным нагрузкам. Эпизоды повышения артериального давления стали значительно реже. В особых ситуациях пациентка самостоятельно прибегает к разовому дополнительному приему Тералиджена в количестве 2,5 мг, поставив в известность врача. Уровень тревоги по шкале Гамильтона соответствует 10 баллам (средний уровень, ближе к низкому). Так же как и в двух предыдущих случаях, Тералиджен данной пациентке был назначен с вегетостабилизирующей гипотензивной целью как противотревожный препарат и в качестве средства, улучшающего ночной сон. Клинический эффект был достигнут благодаря воздействию препарата на норадренергические, гистаминовые, серотониновые и адренорецепторы.
Тералиджен эффективен в лечении астенических расстройств, протекающих с напряжением и бессонницей. Клинический пример: пациент П. 42 лет. Диагноз: неврастения (F.48.0). Обратился к психиатру впервые. Всю жизнь был активным, деятельным человеком. Успешно продвигался по карьерной лестнице. В данный момент является руководителем крупного предприятия, имеет в подчинении более 100 человек. Женат, имеет детей. После неблагоприятного периода, связанного с работой, на фоне повышенных физических и психических нагрузок в последние 2 –3 месяца стал отмечать быструю утомляемость, трудно преодолеваемое чувство внутреннего напряжения, раздражительность, направленную в основном на близких, нарушения засыпания и отсутствие чувства отдыха по утрам. По шкале Гамильтона уровень тревоги соответствовал 12 баллам (средний уровень, ближе к низкому). Было назначено: ноотропная терапия, Тералиджен до 7,5 мг в сутки. В течение первых 2–3 дней стал отмечать улучшение засыпания, а после 5–7 дней приема значительно уменьшилась раздражительность, улучшился самоконтроль, пропало чувство внутреннего напряжения. К этому моменту по шкале Гамильтона произошла редукция и уровень тревоги соответствовал 6 (средний уровень, ближе к низкому). В лечении данного пациента Тералиджен выполнял в первую очередь роль седативного и анксиолитического средства с целью коррекции поведения и увеличения стрессоустойчивости, а также как снотворное средство. Быстрого эффекта удалось добиться благодаря воздействию Тералиджена на гистаминовые, серотониновые и адренорецепторы в виде их блокады.
Как уже было сказано, Тералиджен используется в комплексной терапии эндогенных психических расстройств, как правило, в сочетании с другими нейролептиками и антидепрессантами для снижения уровня ажитации, тревоги и напряжения, которые часто наблюдаются в рамках аффективно-бредовых приступов и больших депрессивных эпизодов, а также при других аффективных расстройствах, непрерывной шизофрении и расстройствах личности. И в том и в другом случае Тералиджен не выступает в роли основного лечебного препарата, но часто оказывается незаменим в силу своей эффективности и отсутствия побочных эффектов. Клинический пример: пациент М. 26 лет. Диагноз: шизотипическое расстройство (F21). Программист, холост, живет с родителями. На протяжении 10 лет отмечаются периодические депрессии, характеризующиеся сниженным настроением с чувством внутренней пустоты, притупленным восприятием окружающей жизни, отсутствием ощущения своих чувств и мыслей, другими деперсонализационными и дереализационными расстройствами, которые в той или иной мере присутствуют и вне депрессивных эпизодов. Несколько раз переносил кратковременные субпсихотические эпизоды на фоне стрессовых ситуаций и экзогенных вредностей. Личность больного шизоидного типа с явлениями психофизического ювенилизма, с замкнутостью и элементами чудачества, с необычными увлечениями. В качестве профилактической и поддерживающей терапии больной принимает атипичный нейролептик с антидепрессантом группы ингибиторов обратного захвата серотонина. В период ремиссии больной успешно работает, учится. При повышении нагрузок у пациента отмечались астенические явления в виде повышенной нервозности, чувства внутреннего напряжения, периодической ажитации, нарушения засыпания. Уровень тревоги, оцененный по шкале Гамильтона HARS, соответствовал 17 баллам (средний уровень, ближе к высокому). В тот период к основной поддерживающей схеме был присоединен препарат группы ноотропов и Тералиджен в дозе 5 мг в вечерний прием. Доза подбиралась эмпирически, основываясь на субъективных ощущениях пациента. На фоне приема Тералиджена уже в первые 2–3 дня у больного наладился ночной сон, значительно уменьшилось чувство внутреннего напряжения в вечерние часы, выровнялось настроение. После повторной оценки через неделю уровень тревоги претерпел редукцию и соответствовал 4 баллам, т.е. отсутствовал. В данном случае Тералиджен применялся как дополнительное седативное и снотворное средство, и соответствующие эффекты были связаны с воздействием на гистаминные и адренорецепторы. Быстрый эффект, полученный в результате применения столь малых доз, стал возможным благодаря взаимопотенциирующему эффекту при применении различных психотропных препаратов.
Во всех описанных случаях эффективная дозировка подбиралась индивидуально путем титрования, и, как видно, в ряде случаев препарат оказывался эффективным уже в малых дозах (2,5–5,0 мг/сут). Ни у одного из описанных пациентов не было отмечено нежелательных экстрапирамидных явлений. Как известно из общей информации о препарате, Тералиджен принимается внутрь. Суточная доза может распределяться на 3–4 приема. Взрослые пациенты принимают 2,5–5,0–10,0 мг в сутки (снотворное действие) и более – до 60–80 мг в сутки (анксиолитическое действие). При психотическом состоянии могут применяться дозировки до 0,2–0,4 г в сутки. Согласно инструкции, сонливость наблюдается в первые 3 суток приема (независимо от возраста пациента). Но необходимо отметить, что выделение разных видов дозирования весьма условно, т.к. подбор дозировки осуществляется индивидуально. Детям препарат назначается с 7 лет [19]. В связи с весьма широким спектром рецепторного воздействия и клинического применения Тералиджена становится актуальным вопрос взаимодействия с другими лекарственными препаратами [5, 8, 9].
Анализ особенностей действия препарата позволяет сделать вывод, согласно которому Тералиджен:
- усиливает эффект наркотических анальгетиков, этанола, снотворных, анксиолитических (транквилизаторов) и антипсихотических лекарственных препаратов (нейролептиков), а также лекарственных средств для общей анестезии, м-холиноблокаторов, β-адре-ноблокаторов и гипотензивных лекарственных средств (требуется коррекция доз);
- ослабляет действие производных амфетамина, м-холиностимуля-торов, эфедрина, гуанетидина, леводопы, допамина, а также бромокриптина и повышает концентрацию пролактина в сыворотке крови;
- применение Тералиджена с противоэпилептическими лекарственными средствами и барбитуратами снижает порог судорожной активности (требуется коррекция доз);
- трициклические антидепрессанты и антихолинергические лекарственные средства усиливают м-холиноблокирующую активность Тералиджена;
- ингибиторы моноаминооксидазы (одновременное назначение с Тералидженом не рекомендуется) и производные фенотиазина повышают риск возникновения артериальной гипотензии и экстрапирамидных расстройств;
- при одновременном назначении Тералиджена с лекарственными средствами, угнетающими костномозговое кроветворение, увеличивается риск миелосупрессии;
- гепатотоксические лекарственные средства усиливают проявления гепатотоксичности лекарственного Тералиджена.
Объективная оценка эффективности препарата невозможна без сравнения с другими лекарственными средствами с близкими показаниями к применению. По сравнению с бензодиазепинами Тералиджен имеет неоспоримое преимущество в виде отсутствия формирования лекарственной зависимости и в связи с этим – более широкие возможности длительного применения [2]. По сравнению с производными дифенилметана и фабомотизолом Тералиджен демонстрирует более выраженную анксиолитическую активность и скорость возникновения положительного эффекта [7, 10]. При сравнении с препаратами группы малых нейролептиков (перициазин, тиоридазин, сульпирид) Тералиджен не уступает им по уровню седативного эффекта и значительно выигрывает в плане практического отсутствия побочных экстрапирамидных расстройств в отличие от вышеназванных препаратов, которые имеют достаточно выраженные побочные действия [9]; кроме того, тиоридазин обладает выраженной кардиотоксичностью, а сульпирид может вызывать гиперпролактинемию. Эти нежелательные явления Тералиджену не свойственны. Резюмируя все вышесказанное, Тералиджен можно охарактеризовать как препарат с широким диапазоном клинического применения не только в психиатрии, но и в неврологии и других областях медицины для лечения соматоформных, психосоматических и соматических заболеваний, в т.ч. и в составе комплексной терапии. В силу широкого диапазона дозирования, хорошей переносимости и возможности длительного применения Тералиджен является не только эффективным препаратом, но и крайне удобным в применении как для врача, так и для пациента.
