Бета–адреноблокаторы являются одной из наиболее хорошо изученных групп сердечно–сосудистых средств и относятся к препаратам первого ряда при артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) и сердечных аритмиях. Однако, несмотря на доказанную в адекватных клинических исследованиях эффективность, на практике бета–адреноблокаторы назначаются значительно реже, чем необходимо. Их применение у некоторых категорий пациентов ограничивает страх врачей перед нежелательными эффектами: неблагоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен, периферическое кровообращение, тонус бронхов и др. [1].
Эти проблемы у “сложных” категорий пациентов можно преодолеть при назначении бета–адреноблокатора III поколения – карведилола [2].
Фармакологические свойства карведилола
Карведилол является неселективным бета–адреноблокатором без внутренней симпатомиметической активности, действующим на 3 типа адренергических рецепторов (бета1, бета2 и альфа1). Он обладает мембраностабилизирующими и выраженными липофильными свойствами. Отличительной особенностью бета–адреноблокаторов III поколения является наличие сосудорасширяющего действия. У карведилола оно обусловлено альфа1–блокирующей активностью.
Основные фармакодинамические свойства препарата представлены в табл. 1. Среди них следует выделить мощную антиоксидантную активность, не характерную для других препаратов этой фармакологической группы, а также отсутствие неблагоприятного действия на периферическое сопротивление, чувствительность к инсулину, углеводный и липидный обмен, частоту сердечных сокращений (ЧСС) и почечный кровоток.
Применение карведилола у больных сахарным диабетом
Эпидемиология и патогенез сердечно–сосудистых осложнений у больных СД
В структуре СД примерно 90 % приходится на СД 2 типа (СД2). Последний представляет собой классическую модель поражения микро– и макрососудистого русла, приводящего у 70 % пациентов к развитию атеросклероза магистральных сосудов (сердца, мозга, нижних конечностей), у 40–60 % – к АГ, у 80–90 % – к диабетической ретинопатии и у 35–40 % – к диабетической нефропатии [4, 5]. По данным Американской ассоциации сердца, 75 % больных СД умирают от сердечно–сосудистых заболеваний [6]. Согласно Государственному регистру больных СД, в России причиной смерти 60 % пациентов с СД2 являются инфаркт миокарда (ИМ) и СН, 17 % – инсульт [7]. Среди больных, находящихся на хроническом гемодиализе, 35 % составляют пациенты с СД2 [8].
Во Фрамингемском исследовании ХСН у мужчин 45–74 лет с СД наблюдалась в 2 раза чаще, чем у контрольных пациентов без СД, а у женщин того же возраста – в 5 раз чаще [9]. У пациентов с СД2 пожилого возраста распространенность СН составляет около 40 % [10]. Повышение гликозилированного гемоглобина на 1 % приводит у пожилых больных к повышению риска СН на 15 %. Значение СД в развитии ХСН настолько высоко, что он рассматривается в качестве независимого фактора ее риска [11].
СД также является независимым фактором риска ИБС. Компенсаторная гиперинсулинемия, развивающаяся в ответ на повышение резистентности к инсулину, помимо ИБС, ассоциируется с повышенным риском абдоминального ожирения, АГ и дислипидемии. Характерные признаки дислипидемии при СД2 включают гипертриглицеридемию, снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и пограничные уровни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) со сдвигом их состава в сторону высокоатерогенных мелких плотных ЛПНП [12]. Риск ИБС у пациентов с СД2 при гипертриглицеридемии возрастает в 2 раза, при снижением уровня ЛПВП – в 4, а при преобладании мелких плотных ЛПНП – в 6 раз [13]. Предполагают, что гиперинсулинемия и гипертриглицеридемия являются независимыми факторами риска ИБС у больных СД2 [14, 15].
СД2 и часто сопутствующие ему АГ и нарушение фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛВ) относятся к прогностически неблагоприятным факторам в отношении летальных исходов у больных, перенесших ИМ [16, 17]. Смертность у больных СД2 остается высокой как в остром, так и в отдаленном постинфарктном периоде в связи с частыми повторными ИМ и фатальными желудочковыми аритмиями. Повторный ИМ в течение 7 лет развивается у 45 % больных СД по сравнению с 18,8 % у лиц без него [18].
В основе неблагоприятного прогноза при СД лежит сочетание диабетической кардиомиопатии, АГ и ИБС. Ишемия миокарда у пациентов с СД значительно чаще, чем у других пациентов, имеет бессимптомное течение, что обусловливает более позднее выявление у них стенозирующего атеросклероза. Конечным результатом СД, АГ и ишемии миокарда является фиброз миокарда, приводящий сначала к диастолической, а затем и к систолической дисфункции. Кроме того, фиброз папиллярных мышц может вызывать недостаточность митрального клапана, что повышает механическую нагрузку на пораженный миокард [19]. По мере ухудшения функции ЛЖ происходит усиление активности ренин–ангиотензиновой и симпатической систем, которое обусловливает дальнейшее прогрессирование СН и преждевременную смерть.
Широкое распространение СН у больных СД и повышенный риск летальных исходов требуют активного выявления этой патологии и ее агрессивного лечения даже при отсутствии клинических симптомов. Эффективность при СН у больных СД доказана для ингибиторов АПФ и бета–адреноблокаторов.
Преимущества карведилола перед другими бета–адреноблокаторами у больных СД
Блокада бета–адренорецепторов приводит к целому ряду благоприятных сердечно–сосудистых эффектов: обратному развитию ремоделирования миокарда, предупреждению внезапной смерти, антиишемическому и антиатерогенному действию, снижению риска разрыва сердечной мышцы. Патогенетическим обоснованием для применения бета–адреноблокаторов при ХСН является их способность устранять активацию нейрогормональных механизмов, опосредованных через симпатическую и ренин–ангиотензиновую системы.
Не менее чем в 9 больших двойных слепых плацебо–контролируемых исследованиях доказано снижение смертности больных ХСН при применении трех бета–адреноблокаторов – карведилола, бисопролола и метопролола [3]. Особенно впечатляющие результаты получены в клинических исследованиях карведилола. Например, в многоцентровом исследовании MOCHA (Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessment) лечение карведилолом больных умеренной и тяжелой ХСН привело к снижению общей смертности на 73 %, а частоты госпитализации вследствие сердечно–сосудистых причин – на 45 % [20].
Преимущества карведилола перед другими бета–адреноблокаторами были показаны и в нескольких мета–анализах [21–23]. Из них следует, что карведилол эффективнее, чем бисопролол и метопролол, снижает риск смерти у пациентов с СН и систолической дисфункцией, а также в значительно большей степени (примерно вдвое), чем метопролол, увеличивает ФВ ЛЖ. Кроме того, прослеживалась тенденция (p = 0,10) к увеличению выживаемости при лечении карведилолом по сравнению с другими бета–адреноблокаторами.
В 6 клинических исследованиях бисопролола, метопролола и карведилола при ХСН примерно четверть участников составляли пациенты с СД [24]. Мета–анализ этих исследований выявил снижение абсолютного риска смертности под влиянием бета–адреноблокаторов у больных СД, однако оно было выражено меньше, чем у пациентов без него [24]. В то же время в ряде исследований карведилола исходы лечения, включая смертность, не отличались у больных с СД и нормальным углеводным обменом. Это было, в частности, показано в большом исследовании COPERNICUS, включавшем 2289 пациентов с ХСН III–IV ФК и ФВ ЛЖ менее 25 % [25]. Еще в одном исследовании, включавшем 193 пациента с ХСН, в т. ч. 68 с СД и 125 без него, применение карведилола в течение года привело к одинаковому улучшению функции ЛЖ, клинических симптомов и гемодинамических параметров в обеих группах [26]. При этом больные СД были старше и имели более низкий пиковый объем потребления кислорода. Переносимость препарата также не зависела от наличия СД. Таким образом, сопутствующий СД не влиял на эффективность и безопасность карведилола при СН.
Преимущества карведилола перед другими бета–адреноблокаторами, в т. ч. у больных СД, по–видимому, связаны с благоприятным сочетанием физико–химических свойств и механизма действия препарата. В частности, анализ результатов длительных контролируемых клинических исследований позволяет предположить, что способностью предотвращать внезапную смерть у больных АГ или перенесших ИМ обладают лишь липофильные бета–адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности. Именно таким препаратом является карведилол. Его способность оказывать профилактический эффект в отношении внезапной смерти была подтверждена в исследованиях US Carvedilol Heart Failure Trials Program (USCP trials) и Carvedilol Post–Infarct Survival Control in LV Dysfunction (CAPRICORN) – на 56 и 26 % соответственно.
Сердечно–сосудистые эффекты карведилола обусловлены не только адреноблокирующей активностью, но и дополнительными механизмам действия. При СН происходит селективное угнетение бета1–рецепторов в миокарде, что приводит к повышению относительной роли в прогрессировании заболевания стимуляции бета1– и альфа1–рецепторов [27, 28]. Воздействуя на все 3 вида адренергических рецепторов, карведилол вызывает более полную блокаду симпатической активности, чем другие
бета–адреноблокаторы [29]. Он также блокирует пресинаптические бета2–рецепторы и угнетает высвобождение норадреналина из нервных окончаний [30]. В отличие от селективных бета1–адреноблокаторов, карведилол не увеличивает плотность бета1–рецепторов и, таким образом, не усиливает у больных ХСН неблагоприятные эффекты на миокард, связанные с гиперактивацией симпатической нервной системы [27, 31].
Сосудорасширяющие свойства препарата, обусловленные альфа1–адреноблокирующим действием, позволяют устранять повышенное периферическое сопротивление и постнагрузку на сердце [29]. Блокада альфа1–рецепторов, помимо периферического сосудорасширяющего действия, сопряжена и с другими эффектами, играющими потенциально благоприятную роль при ХСН и АГ, – подавлением стимулов, приводящих к гипертрофии и электрической дестабилизации миокарда и гипертрофии гладкомышечного слоя периферических артерий [32]. Альфа–блокада также приводит к расширению почечных сосудов и улучшению кровотока в почках.
Другие механизмы действия карведилола связаны с уменьшением активности ренина в плазме крови и угнетением пролиферации и миграции гладкомышечных клеток. Антипролиферативная активность препарата способствует предотвращению гипертрофии и ремоделирования миокарда [3]. Карведилол также улучшает функцию эндотелия, что может играть важную роль в профилактике прогрессирующей перестройки сосудов, усиливающей гемодинамические нарушения при ХСН.
Важная роль в механизме действия препарата принадлежит уникальным для бета–адреноблокаторов антиоксидантным свойствам, которые имеют особое значение для больных СД и АГ, для которых характерно повышение активности свободнорадикального окисления [33–35]. В настоящее время показана роль свободнорадикального окисления и в прогрессировании ХСН.
В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что карведилол может угнетать перекисное окисление липидов, предотвращать истощение запасов эндогенных антиоксидантов в тканях (витамин С, глутатион), подвергшихся оксидативному стрессу, и нейтрализовать за счет эффекта “ловушки” супероксидный анион [36]. Нейтрализация супероксидного аниона, инактивирующего оксид азота, и торможение экспрессии эндотелина под влиянием карведилола способствуют нормализации сосудорасширяющей функции эндотелия [37]. Антиоксидантные свойства имеют значение и для торможения апоптоза кардиомиоцитов [38]. В этом отношении карведилол превосходит все другие бета–адреноблокаторы.
У больных СН карведилол способен значительно снижать использование свободных жирных кислот миокардом, что обеспечивает уменьшение потребления кислорода и повышение энергетической эффективности его функционирования [39]. Это свойство особенно важно для пациентов с СД, у которых эффективность энергетического обмена миокарда нарушена вследствие гипергликемии [40]. Улучшение метаболических процессов в миокарде полезно и при ИБС [41].
И наконец, крайне важными преимуществами карведилола перед другими бета–адреноблокаторами при СД является отсутствие неблагоприятных метаболических эффектов (табл. 2) [42–44]. Карведилол не вызывает дислипидемию, не увеличивает концентрацию триглицеридов в крови и не уменьшает количество антиатерогенных ЛПВП. Это может быть связано с наличием у препарата альфа–адреноблокирующей активности, нивелирующей негативное влияние на углеводный и липидный обмен блокады бета1–адренорецепторов [44, 45]. Во многих исследованиях показан благоприятный эффект карведилола на липидный профиль крови. В этом отношении он выгодно отличается от метопролола, бисопролола и большинства других бета–адреноблокаторов.
В отличие от бета1–селективных препаратов карведилол не снижает чувствительность к инсулину и утилизацию глюкозы и, следовательно, не вызывает гиперинсулинемию и не повышает уровень гликозилированного гемоглобина. Более того, чувствительность периферических тканей к инсулину в период лечения карведилолом увеличивается [42].
Различия во влиянии бета–адреноблокаторов на чувствительность к инсулину могут определять их способность влиять на заболеваемость и смертность больных СД [18].
Убедительные результаты исследований, входящих в программу USCP trials, а также других исследований и их мета–анализов не оставляют сомнений в эффективности карведилола у больных ХНС и его способности улучшать выживаемость, другие клинические исходы и качество жизни этих пациентов.
В сравнительном исследовании по изучению влияния карведилола и бисопролола на качество жизни у больных СД2 c ХСН III–IV ФК преимущества первого были выявлены при оценке по двум шкалам (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire и Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) [47].
Применение бета–адреноблокаторов в сочетании с ингибиторами АПФ в настоящее время рассматривают в качестве стандартной терапии для всех больных СД с СН [1], причем “идеальным” бета–адреноблокатором для этой категории пациентов считают карведилол [48].
Бета–адреноблокаторы являются препаратами первого ряда при лечении АГ у больных СД. В исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) смертность от ИМ у больных СД при их применении снижалась на 30 % [49], однако при длительном лечении препаратами этого класса значительно повышается риск возникновения новых случаев СД по сравнению с лечением препаратами других антигипертензивных классов [50, 51]. Повышенный риск возникновения новых случаев СД под влиянием бета–адреноблокаторов I и II поколений связывают с их неблагоприятными метаболическими эффектами. При лечении карведилолом, по данным исследования COMET, этот риск был на 22 % ниже, чем при лечении метопрололом [52].
Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют считать бета–адреноблокаторы эффективными средствами вторичной профилактики ИМ. Согласно результатам анализа 82 клинических исследований (в общей сложности 54 234 пациента) длительное применение бета–адреноблокаторов приводит к снижению смертности у больных, перенесших ИМ, на 23 % [53]. Лечение бета–адреноблокаторами также ассоциируется со снижением частоты внезапных смертей и нефатальных повторных ИМ.
Существенное снижение смертности под влиянием бета–адреноблокаторов наблюдается и у больных СД с ИБС. Jonas и соавт. проследили 3–летнюю смертность у 2723 пациентов с СД2, принимавших участие в исследовании Bezafibrate Infarction Prevention, среди которых 911 получали, а 1812 не получали бета–адреноблокаторы [54]. Общая и сердечная смертность у принимавших бета–адреноблокаторы снизилась по сравнению с контрольной группой соответственно на 44 и 42 %. У больных СД, страдающих ИБС или перенесших ИМ, бета–адреноблокаторы в большей степени улучшали исходы лечения, чем у пациентов без СД.
Эффективность карведилола в отношении снижения заболеваемости и смертности у пациентов с дисфункцией ЛЖ после перенесенного ИМ была доказана в исследовании CAPRICORN [55]. Добавление карведилола к стандартному лечению (ингибиторы АПФ, аспирин, статины, реперфузионная терапия) приводило к снижению общей смертности на 23 %, сердечно–сосудистой смертности – на 25 %, риска повторного нефатального ИМ – на 41 %. Карведилол также снижал риск сердечных аритмий, внезапной смерти и госпитализации по разным причинам, вызывал регресс ремоделирования ЛЖ. Кроме того, это исследование продемонстрировало, что эффективность карведилола не снижается у больных с тяжелой СН, сопутствующими СД и АГ [56–59].
Результаты клинических исследований явились основанием для пересмотра относительных противопоказаний к применению бета–адреноблокаторов, в частности из этого списка был исключен СД [60]. Однако, как указывалось выше, препараты этой группы значительно различаются как фармакологическими свойствами, так и степенью изученности. Исходя из благоприятных фармакологических свойств карведилола, с учетом его доказанной эффективности и отсутствия негативного влияния на чувствительность к инсулину и липидный профиль крови, он должен рассматриваться в качестве препарата выбора у больных СД.
При АГ карведилол имеет существенные гемодинамические преимущества перед большинством других
бета–адреноблокаторов, которые проявляются поддержанием сердечного выброса, снижением периферического сопротивления, улучшением почечного кровотока и способностью вызывать регресс гипертрофии ЛЖ [61]. Эффективность карведилола продемонстрирована и у больных АГ пожилого возраста, которым не удается снизить риск смертности при лечении бета–адреноблокаторами I–II поколений [62].
Эссенциальная АГ у большинства пациентов сопровождается уменьшением чувствительности к инсулину на фоне нормального контроля гликемии [63]. Эффективность профилактики сердечных осложнений при лечении АГ, по–видимому, в значительной степени определяется наличием сопутствующих факторов риска, в т. ч. дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе и СД2, а также влиянием антигипертензивных препаратов на эти факторы риска [63]. Поэтому метаболическим побочным эффектам антигипертензивных средств придается большое внимание. Преимущества карведилола перед бета–адреноблокаторами первых поколений по влиянию на метаболические процессы были продемонстрированы в сравнительных клинических исследованиях.
Так, в исследовании, включавшем 72 больных АГ без СД, чувствительность к инсулину при применении карведилола увеличилась на 8,5 %, а при применении метопролола – снизилась на 14 % [44]. В двойном слепом исследовании GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol–Metoprolol Comparison in Hypertensives) эти же препараты сравнивались у 125 больных СД в возрасте 36–85 лет с 1–2 стадией АГ. Карведилол позволял лучше поддерживать контроль гликемии и в отличие от метопролола улучшал чувствительность к инсулину, замедлял прогрессирование микроальбуминурии [64]. В сравнительном исследовании с атенололом у 45 больных СД с АГ карведилол также улучшал чувствительность к инсулину на 27 %, а атенолол, напротив, снижал ее на 24 % [42]. Кроме того, лечение карведилолом приводило к повышению уровня ЛПВП и снижению уровня триглицеридов, в то время как у больных, получавших атенолол, наблюдались прямо противоположные эффекты. Повышение под влиянием карведилола уровня ЛПВП (на 11 %) и снижение уровня триглицеридов (на 13 %) было показано и в исследовании, включавшем 250 пациентов с АГ и дислипидемией [43]. Таким образом, результаты этих исследований показывают, что у больных АГ с СД или метаболическим синдромом карведилолу следует отдавать предпочтение перед традиционными бета–адреноблокаторами [63].
Для больных СД с кардиоваскулярными осложнениями полезны и выраженные антиаритмические свойства карведилола, в основе которых лежит комплексный механизм действия ( бета– и альфа1–адреноблокирующая активность, мембраностабилизирующий эффект, нормализация вегетативной регуляции сердечного ритма и антиоксидантные свойства), приводящий не только к изменению электрофизиологической активности миокарда, но и к улучшению гемодинамических параметров, регрессу ремоделирования миокарда и, таким образом, – к устранению физиологического субстрата для аритмогенеза. В исследовании CAPRICORN лечение карведилолом приводило к снижению риска любой желудочковой аритмии на 63 %, а риска злокачественной желудочковой аритмии (желудочковой тахикардии или фибрилляции) – на 76 % [58].
Таким образом, карведилол является оптимальным бета–адреноблокатором для профилактики и лечения сердечно–сосудистых осложнений у больных СД [2].
Применение карведилола у больных с нарушением периферического кровообращения, бронхообструкцией и нарушением функции почек
Благодаря сосудорасширяющим свойствам карведилол снижает периферическое сопротивление и положительно влияет на гемореологические показатели – агрегацию эритроцитов и вязкость плазмы [65, 66]. В связи с этим он может рассматриваться в качестве препарата выбора среди бета–адреноблокаторов для пациентов с сопутствующим нарушением периферического кровообращения.
Карведилол должен быть препаратом выбора и у больных с сопутствующей хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В настоящее время противопоказания к применению бета–адреноблокаторов у этой категории пациентов пересмотрены. Показано, что в большинстве случаев польза от их применения существенно превышает риск. Например, в исследовании Cooperative Cardiovascular Project бета–адреноблокаторы позволяли снизить смертность у пациентов с ХОБЛ, перенесших ИМ, на 40 % [71]. Противопоказанием к назначению бета–адреноблокаторов является только тяжелая степень ХОБЛ. Данные, полученные в последние годы, свидетельствуют, что одновременная блокада альфа– и бета–рецепторов, вызываемая карведилолом, благоприятна для пациентов с необратимой обструкцией дыхательных путей. Альфа–блокада может вызывать небольшую бронходилатацию, которая противостоит бронхоконстрикции, возникающей при блокаде бета–адренорецепторов [67].
В экспериментальных исследованиях при длительном введении (28 дней) карведилол значительно снижал констрикцию дыхательных путей, вызываемую холинергической стимуляцией [68]. Это сопровождалось увеличением количества мембраноассоциированных бета–адренорецепторов в легочной ткани. Это может быть сопряжено с бронхопротективным эффектом в отношении спазмогенных импульсов как за счет общего увеличения числа рецепторов, доступных для воздействия эндогенного адреналина, так и за счет увеличения числа активных бета–адренорецепторов. В другом экспериментальном исследовании показано, что чрезмерная трансгенная экспрессия бета2–адренорецепторов в гладкой мускулатуре дыхательных путей приводит к повышению активности аденилатциклазы и усилению бронходилатационного ответа при стимуляции рецепторов агонистом [69]. Напротив, бронхоконстриктивный ответ на введение ингаляционного метахолина снижался.
Хорошая переносимость карведилола при ХОБЛ была показана в открытом клиническом исследовании, включавшем 487 пациентов с ХСН, в т. ч. 9 % с легочной дисфункцией (ХОБЛ или бронхиальная астма) [70]. При наблюдении в течение 2,5 лет отмена препарата потребовалась только одному из 31 пациента с ХОБЛ. Эффект карведилола на конфигурацию и функцию ЛЖ не отличался у пациентов с легочной дисфункцией и без нее. В другом исследовании также показано, что снижение вентиляционной функции легких (форсированного односекундного выдоха) не является противопоказанием к применению карведилола [71]. В то же время хорошая переносимость карведилола наблюдается только у 50 % больных бронхиальной астмой, поэтому ее следует считать противопоказанием к назначению препарата [71].
Одной из причин, ограничивающих применение бета–адреноблокаторов при ХСН, является риск ухудшения функции почек вследствие отрицательного ино– и хронотропного действия. Карведилол в отличие от метопролола при 6–месячном применении у больных ХСН приводил к расширению артериол почек, улучшению почечного кровотока и скорости гломерулярной фильтрации [18]. Расширение сосудов почек обусловлено альфа–блокирующим действием карведилола. Это, в свою очередь, приводит к угнетению высвобождения ренина из клеток юкстагломерулярного комплекса и снижению продукции ангиотензина II. В экспериментальных исследованиях показано, что в механизме ренопротективного эффекта карведилола имеет значение снижение экспрессии профибротических факторов, таких как трансформирующий фактор роста – бета [72]. Еще в одном двухлетнем рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании показано повышение выживаемости под влиянием карведилола находящихся на гемодиализе пациентов с дилатационой кардиомиопатией [73]. Повышенный уровень мочевины в крови у больных, перенесших ИМ, ассоциируется с повышенным риском смертности, поэтому ренопротективный эффект карведилола может способствовать улучшению прогноза в постинфарктном периоде [18].
Таким образом, карведилол является эффективным препаратом для лечения ХСН, АГ, ИБС и острого ИМ, в т. ч. у тех категорий пациентов, которым назначение других бета–адреноблокаторов лимитируется риском развития побочных эффектов. Хорошая переносимость карведилола больными с сопутствующими заболеваниями, включая СД, хроническую обструкцию дыхательных путей, нарушение периферического кровообращения и другие состояния, считающиеся относительными противопоказаниями к применению бета–адреноблокаторов, подтверждена результатами ретроспективного анализа данных 808 пациентов, получавших препарат в реальной медицинской практике [74].
