Качественные (мутации) или количественные (гиперэкспрессия, амплификация) изменения рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), отвечающих за трансмембранную передачу сигналов, и/или кодирующих их гены, играют ключевую роль в прогрессировании ряда злокачественных опухолей эпителиальной природы. В проведенных доклинических исследованиях установлено, что прогрессироваание рака молочной железы (РМЖ) также зависимо от данного пути стимуляции опухолевого роста.
На сегодняшний день выделено 4 типа EGFR – ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER-2), ErbB3 (HER-3) и ErbB4 (HER-4), экспрессирующихся на подавляющем большинстве нормальных и опухолевых эпителиальных клеток. Все эти представители семейства EGFR имеют общую структурную организацию: внеклеточный (экстрацеллюлярный) домен, отвечающий за связь с лигандом и взаимодействие с другими рецепторами данного семейства; трансмембранный домен, отвечающий за промежуточную передачу сигнала; внутриклеточный тирозинкиназный домен, запускающий каскад реакций, необходимых для конечной реализации действия рецептора. EGFR, ErbB3 и ErbB4 имеют установленные лиганды, воздействие которых приводит к димеризации рецепторов, необходимой для “запуска” тирозинкиназной эффекторной части. Молекула ErbB2 (HER-2) собственного лиганда не имеет, и ее функцией является “партнерство” при гетеродимеризации с другими рецепторами семейства. Димеризация рецепторов приводит к фосфориляции внутриклеточной тирозинкиназной части, которая в свою очередь активирует сигнальные пути, что приводит к важным для опухолевого прогрессирования событиям: стимуляции клеточного роста, пролиферации, миграции и торможению апоптоза.
Гиперэкспрессия и/или амплификация ErbB2 (HER-2) является одной из наиболее неблагоприятных молекулярно-биологических характеристик РМЖ. Встречаясь в 20–30 % случаев инвазивного РМЖ, она предопределяет значительное ухудшение безрецидивной и общей выживаемости больных, а также ассоциируется с меньшей эффективностью стандартных методов терапии.
До недавнего времени именно воздействие на экстрацеллюлярный домен ErbB2 (HER-2) являлось наиболее успешным терапевтическим подходом к лечению больных с ErbB2 (HER-2) позитивными опухолями. Использование трастузумаба (моноклональных антител к экстрацеллюлярному домену HER-2) позволило впервые за последние 30–40 лет существенно увеличить не только безрецидивную, но и общую выживаемость больных с ErbB2 (HER-2) позитивным метастатическим РМЖ. При применении в адъювантном режиме у больных ранними формами РМЖ трастузумаб практически вдвое снижал относительный риск рецидива болезни. С появлением трастузумаба впервые в онкологической практике удалось изменить вектор прогностической значимости опухолевого маркера: больные с ErbB2 (HER-2) позитивными опухолями, ранее считавшимися наиболее неблагоприятными, в настоящее время имеют наилучший прогноз [1–4].
К сожалению, у ряда пациенток, получающих трастузумаб, отмечается первичная или приобретенная резистентность к проводимой анти-ErbB2-терапии. Под первичной резистентностью принято понимать изначальное отсутствие эффекта при терапии трастузумабом, а приобретенная резистентность развивается либо в процессе терапии, либо после ее завершения. Считается, что основными механизмами развития резистентности к трастузумабу являются: 1) включение других альтернативных путей передачи сигнала либо 2) изначальное или произошедшее в процессе лечения структурное изменение внеклеточного домена рецептора ErbB2 (например, p95ErbB2, внеклеточный домен которого оказался “не видимым” для терапевтических моноклональных антител, но при этом остается функционально активным рецептором) [5–7].
Появление лапатиниба (Тайверб/Tyverb®) – малой молекулы, ингибирующей тирозинкиназы сразу двух видов рецепторов EGF – ErbB1 (EGFR) и ErbB2 (HER-2), было предопределено следующими теоретическими предпосылками:
- по вполне понятным причинам (блокада нескольких альтернативных путей стимуляции опухолевой клетки), использование препаратов, направленных сразу на несколько мишеней, предпочтительней, т. к. потенциально позволяет избежать или отсрочить появление резистентности;
- для реализации блокирующего эффекта малых молекул (воздействие на внутриклеточную часть рецептора) непринципиальна полная структурная сохранность внеклеточного домена рецептора, что может определять возможность преодоления резистентности к трастузумабу.
В доклинических исследованиях противоопухолевая эффективность лапатиниба продемонстрирована как на трастузумабчувствительных, так и на трастузумабрезистентных клеточных линиях.
Целью данной статьи является ознакомление российских врачей с результатами исследования, послужившего основанием для одобрения применения лапатиниба в комбинации с капецитабином для лечения больных с ErbB2 (HER-2) позитивным метастатическим РМЖ при прогрессировании на фоне трастузумабсодержащей терапии в США, ряде европейских стран, а в феврале 2008 г. – и в России (под названием Тайверб/Tyverb®).
В декабре 2006 г. Geyer С. и соавт. представили результаты первого промежуточного анализа рандомизированного исследования III фазы (EGF100151), включившего данные о 324 пациентках [8]. Исследование было инициировано 29 марта 2004 г., и в него включались больные местно-распространенным (IIIb и IIIc стадии) или метастатическим РМЖ, имеющие измеряемые проявления болезни согласно RECIST. ErbB2 (HER-2) позитивный статус подтверждался при иммуногистохимическом (ИГХ) анализе – “3+”; в случае “2+”, по данным ИГХ, требовалось подтверждение амплификации гена ErbB2 с помощью FISH. Включение больных в исследование осуществлялось при доказанном прогрессировании болезни во время или после завершения лечения трастузумабом (длительность лечения должна была составлять минимум 6 недель) в монотерапии/комбинации с антрациклин- и/или таксансодержащими режимами химиотерапии. Не допускалось предшествующее использование капецитабина (фторурацилсодержащие режимы не являлись критерием исключения). На момент включения больные должны были находиться в удовлетворительном или относительно удовлетворительном состоянии (ECOG 0 или 1), не иметь значимых нарушений функций почек и печени, кроветворения и сердечной деятельности (нормальное значение фракции выброса левого желудочка – ФВЛЖ). Допускалось включение больных, имеющих метастазы в головной мозг, при условии, что терапия кортикостероидами и противосудорожными препаратами по этому поводу была завершена более 3 месяцев назад. Не включались пациентки, имеющие какие-либо нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте.
Больные рандомизировались в две терапевтические группы в соотношении 1 : 1: – 1-я группа получила комбинацию лапатиниба (1250 мг в сутки, внутрь, ежедневно, длительно) и капецитабина (2000 мг/м2 в сутки, внутрь, дни 1–14, каждые 3 недели); 2-я группа – монотерапию капецитабином (2500 мг/м2 в сутки, внутрь, дни 1–14, каждые 3 недели). Распределение больных по группам было сопоставимым (табл. 1).
Первичной целью исследования являлось определение времени до прогрессирования (определялось как интервал между рандомизацией и датой прогрессирования или смерти вследствие РМЖ). Дополнительно оценивались выживаемость без прогрессирования (определялась как интервал между рандомизацией и датой прогрессирования болезни или смерти по любой причине), общая выживаемость, объективный ответ, частота достижения адекватного контроля над болезнью (включает частичную и полную ремиссию, а также стабилизацию болезни более 6 месяцев) и переносимость лечения.
Непосредственная эффективность, а на основании ее и время до прогрессирования, а также выживаемость без прогрессирования оценивались независимыми экспертами на основании “ослепленных” данных обо всех включенных в исследование больных.
Особое внимание уделялось кардиологической безопасности проводимого лечения. До начала лечения и в процессе терапии все больные подлежали обязательному кардиологическому мониторингу (определение фракции выброса левого желудочка по данным ЭхоКГ или MUGA-scan). Кардиологическим событием считалось либо симптоматичное снижение ФВЛЖ на любое значение, либо снижение ФВЛЖ, даже не сопровождающееся какими-либо симптомами, более чем на 20 % и ниже порогового уровня, определенного в каждом конкретном центре-участнике. Прием лапатиниба прекращался в случае появления у больных явлений кардиальной токсичности III–IV степени (по критериям токсичности СТС AE v3.0). При асимптоматичных проявлениях кардиальной токсичности прием лапатиниба прерывался. В случае разрешения нежелательного явления в течение 2–3 недель прием препарата мог быть возобновлен, но уже в дозе 1000 мг в сутки.
Первый промежуточный анализ полученных результатов был выполнен 20 марта 2006 г. По оценке независимых экспертов, на этот момент зарегистрированы 101 случай прогрессирования болезни и 20 случаев смерти от прогрессирования болезни (всего 121 событие). В группе терапии капецитабином (n = 161) на момент анализа зарегистрировано 72 события, и медиана времени до прогрессирования или смерти от прогрессирования рака молочной железы составляла 4,4 месяца, в то время как среди 163 больных, рандомизированных в группу терапии комбинацией лапатиниб + капецитабин, прогрессирование болезни или смерть от прогрессирования зарегистрированы у 49 пациенток, медиана времени до развития события в этой группе больных составила 8,4 месяца (отношение рисков [ОР] – 0,49, p < 0,001; табл. 2).
Выживаемость без прогрессирования также статистически достоверно была лучше у больных, получивших комбинацию лапатиниба и капецитабина: 49 событий в группе комбинированного лечения и 76 – в группе монотерапии капецитабином (ОР – 0,47, р < 0,001; табл. 2).
Непосредственный эффект (и объективный эффект, и адекватный контроль над болезнью), и по мнению исследователей, и по мнению независимых экспертов, оказался значимо выше у больных, получавших комбинацию лапатиниба и капецитабина (табл. 2).
Достоверных различий в отношении общей выживаемости между группами отмечено не было: 35 смертей – в группе монотерапии капецитабином и 36 – в группе комбинированного лечения (ОР – 0,92, р = 0,72; табл. 2).
При сравнении переносимости лечения не отмечено существенного увеличения частоты серьезных нежелательных явлений (III–IV степени) в группе терапии лапатинибом и капецитабином.
Отмечено статистически достоверное увеличение частоты диареи, диспепсических явлений и сыпи у больных, получавших комбинацию лапатиниб + капецитабин. Диарея всех степеней отмечена у 60 % больных по сравнению с 39 % в группе монотерапии капецитабином (р < 0,001). В большинстве случаев это была диарея I–II степени, частота развития диареи III степени была сопоставима в обеих группах (12 и 11 % соответственно); IV степень диареи развилась лишь у двух пациенток, получавших комбинацию препаратов. Диспепсические явления, причем только I и II степени, отмечены в 11 % случаев при комбинированном лечении и в 3 % – при монотерапии капецитабином (р = 0,014). Сыпь I–II степени, являясь специфическим для терапии лапатинибом нежелательным явлением, зарегистрирована в 28 % (у 45 больных) случаев, в то время как у пациенток, получавших монотерапию капецитабином, – в 15 % (у 23 больных); р = 0,011).
Не отмечено ни одного случая выбывания пациентки из исследования в связи с развитием значимой кардиальной токсичности. Тем не менее следует помнить, что в исследование заведомо отбирались пациентки с сохраненной после терапии антрациклинами, таксанами и трастузумабом сердечной функцией (нормальное значение ФВЛЖ), а сроки наблюдения в данном исследовании пока невелики. Поэтому на данном этапе мы не можем оценить более позднюю реакцию со стороны сердечной деятельность на проводимое лечение. Тем не менее зарегистрированная низкая частота развития каких-либо кардиальных проблем выглядит весьма успокаивающей и обнадеживающей.
Полученные при первом промежуточном анализе различия между группами в отношении времени до прогрессирования послужили основанием для того, чтобы уже с 3 апреля 2006 г. все больные, рандомизированные в группу монотерапии капецитабином и не имевшие прогрессирования на этот момент, были переведены на терапию комбинацией лапатиниба и капецитабина.
Столь очевидные в отношении времени до прогрессирования и выживаемости без прогрессирования различия между группами послужили достаточными основанием для того, чтобы 13 марта 2007 г. FDA одобрило применение лапатиниба в комбинации с капецитабином в США для лечения больных распространенным ErbB2 (HER-2) позитивным РМЖ, ранее получавших терапию с использованием антрациклинов, таксанов и трастузумаба.
В декабре 2007 г. Cameron D. и соавт. представили анализ результатов терапии уже 399 пациенток, включенных в это исследование до 3 апреля 2006 г. (дополнительно в анализ были включены результаты лечения еще 75 пациенток, распределение которых по группам в зависимости от распространенности болезни, вида предшествующей терапии, длительности терапии трастузумабом и сроков прогрессирования после ее окончания, а также других характеристик было сбалансированным) [9].
На момент последнего анализа 84 пациентки продолжали получать терапию в рамках, а 161 – уже вне рамок исследования. Умерли 119 больных, еще 35 – были утеряны для наблюдения.
Ко времени последнего анализа зарегистрировано 184 случая прогрессирования или смерти от прогрессирования (82 – в группе комбинированного лечения и 102 – в группе монотерапии). Различия между группой терапии лапатиниб + капецитабин и группой монотерапии капецитабином в отношении медианы времени до прогрессирования сохранили свою статистическую достоверность: 6,2 против 4,3 месяца соответственно; ОР – 0,57 (р < 0,001; табл. 3).
Добавление лапатиниба было одинаково эффективным в отношении выживаемости без прогрессирования в обеих группах независимо от срока между окончанием терапии трастузумабом и включением пациентки в исследование.
Выживаемость без прогрессирования также не зависила от таких характеристик, как распространенность болезни (наличие или отсутствие висцеральных метастазов, число зон метастатического поражения), рецепторный статус и длительность предшествующей терапии трастузумабом (> 44 недель против ‡ 44 недель).
После включения в анализ данных еще о 75 пациентках при анализе общей выживаемости отмечена тенденция к увеличению последней в группе больных, получавших комбинацию лапатиниб + капецитабин: зарегистрировано 55 смертей в группе комбинированного лечения и 64 – в группе монотерапии, причем большая часть смертей наступила вследствие прогрессирования болезни (53 и 59 соответственно); ОР – 0,78 (р = 0,177; табл. 3).
Дополнительный анализ еще 75 пациенток не изменил общий результат в отношении непосредственной эффективности, опубликованный в 2006 г. По данным независимых экспертов (оценка непосредственного эффекта по RECIST), объективный ответ и частота достижения адекватного контроля над болезнью статистически достоверно были лучше у больных, получавших комбинацию лапатиниб + капецитабин: в отношении объективного ответа – 24 и 14 % соответственно (р = 0,017), в отношении адекватного контроля над болезнью – 29,3 и 17,4 % соответственно (р = 0,008) (табл. 3).
В результате этого исследования было продемонстрировано, что у интенсивно предлеченных больных, находящихся в далеко зашедшей фазе болезни, добавление лапатиниба позволило статистически значимо снизить частоту развития метастазов в ЦНС как первого проявления прогрессирования болезни (2 % в группе лапатиниб + капецитабин против 6 % – в группе монотерапии капецитабином, р = 0,045). Этот результат представляется нам крайне важным с учетом имеющихся данных о высокой частоте метастазирования в ЦНС ErbB2 (HER-2) позитивных опухолей, которую, к сожалению, не удалось уменьшить при использовании трастузумаба.
Безопасность терапии оценена у 389 больных, получивших минимум дозу исследуемых препаратов: 198 пациенток, получивших комбинацию лапатиниб + капецитабин, и 191 – монотерапию капецитабином. Как и при более раннем анализе, наиболее частыми нежелательными явлениями в группе комбинированной терапии являлись диарея и сыпь. Хотя бы один эпизод IV степени токсичности зарегистрирован у 24 больных: 19 эпизодов – у 12 пациенток, получавших комбинацию препаратов, и 18 эпизодов – у 12 больных, получавших только капецитабин. У 11 пациенток побочные явления оказались фатальными: 4 – в группе комбинированного лечения и 7 – в группе терапии капецитабином. Следует отметить, что ни в одном из случаев смерти от нежелательного явления исследователи не связали его развитие с лапатинибом. С капецитабином исследователи связали три смертельных исхода (тромбоэмболия легочной артерии, нейтропения/тромбоцитопения и тонко-кишечная непроходимость). Прерывание терапии и коррекция дозы вследствие развития того или иного нежелательного явления наблюдались с одинаковой частотой в обеих группах лечения: 43 и 42 % и 28 и 28 % соответственно. В связи с развитием нежелательных явлений терапия была прекращена у 14 % пациенток в каждой лечебной группе.
Частота встречаемости кардиальной токсичности осталась по-прежнему невысокой. Лишь у одной пациентки, получавшей комбинацию лапатиниб + капецитабин, отмечено развитие стенокардии Принцметала со снижением ФВЛЖ с 65 до 48 %, вследствие чего больная выбыла из исследования. В дальнейшем ФВЛЖ у этой пациентки повысилась до 52 %. Всего в группе комбинированного лечения зарегистрировано еще четыре случая бессимптомного снижения ФВЛЖ, в группе терапии капецитабином – два. Лапатиниб не отменен ни в одном из этих четырех случаев, ФВЛЖ у этих больных при дальнейшем наблюдении достигла нормальных значений. При сопоставлении между группами среднего уровня ФВЛЖ на протяжении лечения не отмечено существенных различий.
Дополнительно в рамках этого исследования было изучено прогностическое значение исходного уровня циркулирующих экстрацеллюлярных доменов (ЭЦД) ErbB2 (HER-2) и EGFR, а также его изменение в процессе лечения.
Одним из вариантов структурных изменений рецептора ErbB2 (HER-2), отвечающих за развитие резистентности к трастузумабу, является его протеолитичское расщепление, при котором рецептор “лишается” своего ЭЦД и образуется т. н. р95ErbB2 форма, для которой характерна независимая активация внутриклеточного тирозинкиназного домена. Как показано в ряде исследований, при наличии р95HER-2 опухоли характеризуются более агрессивным течением и резистентностью к терапии трастузумабом. Также описана возможность расщепления по аналогичному принципу и рецептора HER-1 (EGFR). Отделенные ЭЦД могут быть обнаружены в сыворотке при помощи иммунологических исследований. В исследовании решено использовать ЭЦД ErbB2 (HER-2) и EGFR в качестве маркеров интенсивности образования р95ErbB2 и расщепленной формы EGFR. Для этого у всех больных, включенных в исследование, получали образцы крови исходно, при каждом контрольном обследовании и при исключении из исследования. Наличие ЭЦД в сыворотке крови оценивали при помощи метода ELISA в центральной лаборатории. Исходные образцы сыворотки, пригодные для анализа, были получены у 367 (92 %) больных. Показано, что высокий уровень ЭЦД ErbB2 (HER-2) ассоциировался с худшей выживаемостью без прогрессирования у больных, получавших капецитабин (p < 0,001), в то время как в группе, получавшей капецитабин в комбинации с лапатинибом, подобного различия выявлено не было (p = 0,12). В связи с этим проведен анализ, в котором выживаемость 25 % пациентов, имевших наибольший уровень ЭЦД ErbB2 (более 82 нг/мл), сравнивалась с выживаемостью больных, имевших меньший его уровень. В группе, получавшей капецитабин, медиана выживаемости без прогрессирования у больных с высоким уровнем ЭЦД ErbB2 (HER-2) в крови составила 2,6 месяца, что оказалось достоверно меньше, чем у пациенток с более низким уровнем ЭЦД ErbB2 (HER-2), – 4,8 месяца (р < 0,001). Добавление лапатиниба (группа капецитабин + лапатиниб) позволило нивелировать разницу в выживаемости между больными, имеющими высокий и низкий уровни ЭЦД ErbB2 (6,0 и 6,7 месяца соответственно, р = 0,12). Эти результаты свидетельствуют о том, что эффективность лапатиниба не зависит от исходного уровня ЭЦД ErbB2 (HER-2). Фактически лапатиниб улучшает выживаемость без прогрессирования больных как с высоким (ОР – 0,320, р < 0,001), так и с более низким (ОР – 0,561, р = 0,002) уровнем ЭЦД ErbB2 (HER-2), однако в группе с высоким его уровнем выраженность эффекта несколько больше.
Уровень ЭЦД EGFR на результаты лечения ни в группе монотерапии капецитабином, ни в группе комбинированной терапии не влиял.
В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что лапатиниб показал клинически значимую эффективность и хорошую переносимость при использовании в комбинации с капецитабином для лечения больных ErbB2 (HER-2) позитивным метастатическим РМЖ, ранее получавших терапии трастузумабсодержащими режимами. Добавление лапатиниба к капецитабину было эффективным в отношении выживаемости без прогрессирования независимо от срока между окончанием применения трастузумаба и началом терапии комбинацией лапатиниб + капецитабин. При этом эффективность препарата не зависела от экспрессии EGFR и уровня ЭЦД ErbB2 (HER-2) и наблюдалась во всех подгруппах пациентов, отвечавших критериям включения в исследование EGF100151.
