Диагностика и лечение серьезных инфекций имеют в педиатрической практике ряд особенностей, создающих сложности для врача [1]. Стартовая терапия инфекций в педиатрии, как и у взрослых, имеет преимущественно эмпирический характер. Во многих случаях у детей не удается получить образцы культуры из-за нежелательности проведения инвазивных процедур, а полученные образцы часто ограничиваются кровью и мочой [2]. Результаты исследования этих образцов не всегда позволяют определить возбудитель и его чувствительность к антибиотикам, что приводит к возрастанию значения эмпирической терапии в детской практике.
С учетом широкого спектра возбудителей для эмпирической терапии среднетяжелых и тяжелых инфекций в педиатрии часто приходится использовать комбинацию из двух и даже трех антимикробных средств [3]. Кроме того, дети чаще, чем взрослые, госпитализируются в связи с инфекциями и получают в стационарах преимущественно парентеральное лечение [2]. Выбор препаратов осложняет и наблюдающийся в последнее время рост резистентности наиболее распространенных в педиатрии возбудителей инфекций к широко используемым антибиотикам (P. aeruginosa, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра E. сoli и Klebsiella spp.) [4]. В ряде случаев выбор антибактериальных средств ограничен и требованиями безопасности, которая в педиатрии имеет еще большее значение, чем у взрослых пациентов. Все это в свою очередь вызывает необходимость использования более сложных и дорогостоящих комбинаций антимикробных средств. В то же время эмпирическая монотерапия антибиотиком широкого спектра действия имеет преимущества перед комбинированным лечением, обусловленные в т. ч. снижением риска токсических реакций и лекарственных взаимодействий [2].
Одной из наиболее распространенных в течение длительного времени была комбинация цефалоспоринов III поколения и аминогликозидов [5]. В настоящий момент эффективность данной комбинации ограничена появлением среди грамотрицательных микроорганизмов продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра [6], гиперпродуцентов хромосомных бета-лактамаз [7] и широким распространением аминогликозид-модифицирующих ферментов [8]. Дополнительной проблемой при применении цефалоспоринов III поколения является трудность определения традиционными методами устойчивости, связанной с продукцией бета-лактамаз расширенного спектра [9]. В этой связи большое внимание уделяется монотерапии антибиотиками, обладающими широким спектром действия, сохраняющими активность в отношении распространенных возбудителей и отвечающими критериям безопасности.
К сожалению, выбор таких антибиотиков ограничен. Одной из немногих групп, отвечающих вышеуказанным требованиям, являются карбапенемы – имипенем и меропенем. Они обладают широким спектром антибактериальной активности, включающим аэробные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы и анаэробы. Спектр действия обоих карбапенемов практически полностью удовлетворяет потребностям эмпирической терапии инфекций у детей [2]. Так, меропенем активен in vitro в отношении большинства стрептококков, стафилококков и энтерококков, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Serratia marcescens, Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, и штаммов Acinetobacter, Citrobacter, Shigella, Pasteurella, Proteus, Providencia, Salmonella [10, 11]. К анаэробным микроорганизмам, входящим в спектр действия препарата, относятся Bacteroides, Peptostreptococcus, Clostridium, Fusobacterium и Prevotella spp. [10, 11]. По активности в отношении стафилококков и энтерококков меропенем значительно превосходит цефалоспорины III и IV поколений и аминогликозиды, в отношении ряда штаммов бактероидов – нитроимидазолы [12].
Активность имипенема несколько отличается от таковой меропенема. Так, его активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов, включая P. aeruginosa, в 5–10 раз выше, чем у имипенема [14]. Меропенем обычно более активен in vitro, чем имипенем, в отношении энтеробактерий, включая госпитальные изоляты, резистентные к цефтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, пиперациллину и гентамицину [15]. По активности в отношении грамположительных микроорганизмов меропенем несколько уступает имипенему. В отношении анаэробных бактерий оба карбапенема проявляют равную активность.
Важным преимуществом карбапенемов перед антибиотиками многих других групп является устойчивость к гидролизу почти всеми основными
бета-лактамазами, включая цефалоспориназу I класса, продуцируемую Enterobacter spp. и Pseudomonas spp., и бета-лактамазы расширенного спектра, которые в последнее время все чаще определяются у E. coli и Klebsiella spp. [16].
Карбапенемы обладают мощным бактерицидным эффектом, который обусловлен нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими бета-лактамами они способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и оказывать в их отношении выраженный постантибиотический эффект [17]. Меропенем вызывает постантибиотический эффект в отношении P. aeruginosa, S. aureus, E. faecalis и B. Fragilis, который в отношении грамотрицательных бактерий, как правило, длится дольше, чем у имипенема [18–20].
Устойчивость к карбапенемам, несмотря на достаточно длительное использование этой группы антибиотиков в медицинской практике, остается низкой. Штаммы с приобретенной резистентностью к имипенему обнаружены в основном среди P. aeruginosa [21, 22]. Следует отметить, что между карбапенемами и монобактамами, цефалоспоринами II и III поколений и уреидопенициллинами отсутствует выраженная перекрестная резистентность [23].
Меропенем имеет ряд фармакокинетических преимуществ перед имипенемом. Во-первых, он не разрушается почечной дегидропептидазой, поэтому не нуждается в одновременном применении циластатина [24]. Во-вторых, меропенем можно вводить не только инфузионно, но и струйно, что расширяет возможности индивидуального подхода к ведению пациентов [25]. Меропенем широко распределяется по организму, прекрасно проникая в абдоминальные ткани, органы дыхания, мочеполовой тракт, желчь, воспалительный экссудат и цереброспинальную жидкость [26]. По данным фармакокинетических исследований у детей, меропенем имеет несколько более длительный период полувыведения, чем имипенем, и немного меньший объем распределения [13]. В исследовании, включавшем 73 ребенка от 2 месяцев до 12 лет, показано, что фармакокинетические свойства меропенема не зависят от возраста и дозы препарата [2]. Результаты фармакокинетических исследований в педиатрии свидетельствуют о том, что меропенем без риска кумуляции можно назначать детям с 8-часовым интервалом между введениями в дозах до 40 мг/кг [2].
Следует отметить и некоторые преимущества меропенема перед имипенемом в отношении безопасности и переносимости. Например, он реже вызывает тошноту и рвоту [25]. Однако главным достоинством меропенема является низкий судорожный потенциал, позволяющий использовать его для лечения менингитов и обусловливающий более высокую безопасность препарата у больных с заболеваниями центральной нервной системы, нарушениями мозгового кровообращения и судорогами в анамнезе, а также у пациентов с почечной недостаточностью, способствующей кумуляции лекарств в организме, и у больных с тяжелыми инфекциями, для лечения которых могут потребоваться высокие дозы антибиотиков [25].
Предполагают, что эпилептогенная активность, характерная в целом для бета-лактамных антибиотиков, особенно для имипенема, связана с угнетением рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [27]. По способности связываться с рецепторами ГАМК меропенем значительно уступает имипенему. Концентрация меропенема, необходимая для ингибирования 50 % рецепторов ГАМК, составляет 20 мМ по сравнению с 1 мМ для имипенема [28].
В целом меропенем хорошо переносится. Анализ применения препарата у 3125 взрослых и детей (3220 курсов лечения) не выявил необычных или неожиданных побочных реакций [25]. Профиль безопасности меропенема и частота побочных реакций в целом не отличались от таковых других бета-лактамных антибиотиков, применявшихся в клинических исследованиях в качестве препаратов сравнения. В отличие от имипенема/циластатина у меропенема не выявлено нефротоксического действия.
Аналогичные результаты были получены и в более позднем анализе безопасности, включавшем данные 46 клинических исследований у госпитализированных пациентов с тяжелыми бактериальными инфекциями различной локализации. В этих исследования были включены 4872 взрослых и ребенка, получавших меропенем, и 4642 пациента, получавших препараты сравнения [29]. Наиболее частыми побочными явлениями в группе меропенема были диарея (2,3 %), сыпь (1,4 %), тошнота/рвота (1,4 %) и воспаление в месте инъекции препарата (1,1 %). У пациентов с менингитом, лечившихся меропенемом, частота судорог была низкой, причем ни в одном случае судороги не были расценены как проявление побочного эффекта антибиотика. У больных с инфекциями другой локализации частота судорог, которые, по мнению исследователей, были связаны с применением меропенема, составила 0,08 %. Препарат вследствие непереносимости отменяли редко, и частота отмены не отличалась от таковой у пациентов, получавших цефалоспорины или имипенем/циластатин. Частота побочных реакций не выросла и при применении высоких доз меропенема. Отмечена хорошая переносимость этого препарата всеми категориями пациентов, включая детей и больных с нейтропенией. Таким образом, данные, основанные на результатах лечения меропенемом большого числа пациентов со значительно более тяжелыми инфекциями по сравнению с участниками исследований, включенных в предыдущий анализ, подтвердили благоприятный профиль безопасности препарата.
Эффективность и безопасность меропенема в педиатрии были продемонстрированы в клинических исследованиях и при широком медицинском применении у пациентов с тяжелыми инфекциями различной локализации, в т. ч. при пневмониях, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях костей и суставов, сепсисе, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях кожи и мягких тканей, бактериальном менингите, муковисцидозе и нейтропенической лихорадке.
В многоцентровом рандомизированном исследовании, участвовали 414 детей в возрасте от 1 месяца до 12 лет с инфекциями нижних дыхательных и мочевыводящих путей, интраабдоминальными инфекциями, септицемией и инфекциями кожи [30]. В среднем на протяжении 5 дней дети получали меропенем в дозе 10–20 мг/кг каждые 8 часов или цефотаксим в дозе 40 мг/кг каждые 6 часов. Цефотаксим применяли в виде монотерапии или в комбинации с клиндамицином или тобрамицином. Клиническая эффективность в группе цефотаксима составила 96 %, в группе меропенема – 99 %.
Высокий уровень чувствительности к меропенему госпитальных штаммов распространенных возбудителей позволяет с успехом применять препарат для лечения пациентов с нозокомиальными инфекциями, госпитализированных в палаты интенсивной терапии [31]. У детей с тяжелыми инфекциями в сравнительных исследованиях монотерапия меропенемом не уступала по эффективности комбинированной терапии, включавшей цефалоспорин III поколения и аминогликозид, а при нозокомиальных инфекциях нижних дыхательных путей меропенем превосходил по эффективности данные комбинации [31].
Одной из основных областей клинического применения меропенема в педиатрии являются бактериальные менингиты. Смертность при менингитах снижается медленнее, чем смертность от других инфекций [32]. Проблема лечения менингитов осложняется распространением штаммов H. influenzae, продуцирующих бета-лактамазы, а также пенициллинрезистентных и мультирезистентных штаммов S. pneumoniae. Последние обусловливают неэффективность пенициллина и хлорамфеникола [33]. В настоящее время появились сообщения и о неэффективности цефалоспоринов III поколения [34–37]. Кроме того, монотерапия цефалоспоринами не приводит к излечению менингита, вызванного L. monocytogenes, который встречается у детей первых месяцев жизни [38].
Спектр действия меропенема включает все распространенные возбудители менингита. В частности, он является наиболее активным бета-лактамным антибиотиком в отношении пенициллинрезистентных пневмококков [39] и значительно превосходит по данному показателю цефалоспорины, в т. ч. IV поколения [40]. По активности в отношении 80 штаммов пенициллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов S. pneumoniae, выделенных у детей с менингитом, меропенем не уступал комбинации цефтриаксона и ванкомицина [39], а по активности в отношении H. influenzae и N. meningitidis в несколько раз превосходил имипенем [41]. Меропенем проявляет высокую активность в отношении Listeria monocytogenes [42]. Он также активен в отношении мультирезистентных грамотрицательных бактерий, которые особенно часто вызывают менингит у иммунокомпрометированных пациентов, в т. ч. в педиатрии [43–45]. Есть сообщения об эффективности меропенема при менингите, вызванном P. aeruginosa [45, 46], причем лечение этим антибиотиком может быть успешным в случае неэффективности цефалоспоринов III поколения и комбинации ципрофлоксацина с амикацином [46]. Меропенем активен и в отношении более редких возбудителей менингита у детей, например Enterobacter sakazakii, который ассоциируется с высоким уровнем летальности и практически у всех выживших пациентов приводит к отставанию в умственном и физическом развитии [47]. Необходимость применения меропенема при менингите, вызванном данным патогеном, обусловлена и ростом резистентности Enterobacter spp. к другим антибиотикам. Меропенем рассматривается в качестве препарата первого ряда у детей с менингитами, вызванными смешанной флорой, например развившимися на фоне вентрикулоперитонеальных и люмбоперитонеальных шунтов [48].
Следует отметить, что высокая эффективность меропенема при инфекциях ЦНС сочетается с хорошей переносимостью у детей даже при применении в высоких дозах – до 120 мг/кг в сутки [49]. При этом в отличие от имипенема он не снижает порог судорожной активности.
Изучению эффективности и безопасности меропенема при менингитах было посвящено 3 крупных клинических исследования, из них 2 – в педиатрии. В частности, высокие эффективность и безопасность меропенема при менингите (внутривенные болюсные инъекции или инфузии по 40 мг/кг через каждые 8 часов) были продемонстрированы в проспективном рандомизированном сравнительном исследовании с цефтазидимом, в котором участвовали 190 детей в возрасте от 3 месяцев до 14 лет (медиана – 1 год) из Южной Африки, Аргентины, Франции и Израиля [50]. Меропенем обеспечивал эрадикацию возбудителя у 100 % детей. При этом не наблюдалось ни одного эпизода судорог, который исследователи связывали бы с применением антибиотика.
Аналогичные результаты были получены и в другом многоцентровом проспективном рандомизированном сравнительном (с цефотаксимом) исследовании с участием 258 детей [51]. Меропенем вызывал эрадикацию возбудителя в 100 % случаев. Клиническое излечение было достигнуто у 97 % детей в группе меропенема и у 96 % – в группе цефотаксима. Как и в предыдущем исследовании не зарегистрировано ни одного случая судорог, обусловленного препаратом.
Другим тяжелым заболеванием у детей, при котором был изучен меропенем, является муковисцидоз. Инфекции при муковисцидозе преимущественно вызывают микроорганизмы рода Pseudomonas – P. aeruginosa и B. cepacia, причем часто – их резистентные штаммы. Меропенем активен в отношении обоих возбудителей, включая некоторые полирезистентные клинические изоляты [15]. В исследовании, включавшем детей и подростков (n = 81) с муковисцидозом и синегнойной инфекцией, эффективность меропенема составила 98 % (59/60), цефтазидима – 90 % (19/21) [52].
Эффективность и безопасность меропенема в качестве средства эмпирической терапии нейтропенической лихорадки у раковых педиатрических пациентов были изучены в проспективном рандомизированном исследовании [53]. Были проанализированы 172 эпизода лихорадки в группе, получавшей меропенем, и 170 – в группе, получавшей цефтазидим. Эффективность меропенема составила 55,8 % и была значительно выше (р = 0,003), чем у цефтазидима (40,0 %). Кроме того, лихорадка и, следовательно, антимикробная терапия в группе цефтазидима были достоверно более продолжительными, чем в группе меропенема (медиана 5 против 4 дней, р = 0,022; 7 против 6 дней, р = 0,009).
Эффективность монотерапии меропенемом (60 мг/кг/сут) у детей с нейтропенической лихорадкой (n = 30, средний возраст – 7,5 лет) была показана и в ретроспективном анализе таиландских исследователей [54]. На 3 и 5 дни терапии эффективность меропенема составляла соответственно 30 и 50 % и была значительно выше, чем при применении антибиотиков сравнения (соответственно 17,6 и 39,3 %).
В проспективном исследовании сравнивали эффективность и безопасность комбинации меропенема (20 мг/кг каждые 8 часов) и амикацина (15 мг/кг/сут, разделенные на 2 введения) с комбинацией пиперациллина/тазобактама (100 мг/4 мг/кг каждые 8 часов) и нетилмицина (7 мг/кг каждые 24 часа) в качестве стартовой эмпирической терапии у детей с нейтропенической лихорадкой на фоне гематологических злокачественных заболеваний или солидных опухолей [55]. Благоприятные результаты эмпирической терапии были отмечены в 52 % случаев при применении комбинации, включавшей меропенем, и в 42 % – при использовании пиперациллин/тазобактамсодержащей комбинации.
Несмотря на то что производитель не рекомендует применять меропенем у детей младше 3 месяцев, в мире накоплен достаточный опыт использования этого препарата при тяжелых инфекциях, включая вызванные мультирезистентными возбудителями, у новорожденных. Несколько специальных исследований было посвящено изучению фармакокинетики меропенема у данной категории пациентов, в т. ч. у недоношенных [56–59].
В японском кооперативном исследовании, в котором участвовали 12 педиатрических и 1 неонатологический центр, клиническая эффективность меропенема при инфекциях, вызванных S. agalactiae, L. monocytogenes, B. pertussis и N. meningitides, составила 93,9 %. Серьезных побочных реакций при применении препарата не наблюдалось [60].
В отделении интенсивной терапии новорожденных одной из клинических больниц Турции меропенем применяли для лечения 35 детей (включая 29 недоношенных) с тяжелыми инфекциями, вызванными мультирезистентными штаммами A. baumanii и K. pneumoniae, у которых наблюдалось ухудшение на фоне стандартной терапии [61]. Клиническая и бактериологическая эффективность меропенема составила 100 % при сепсисе и 87,5 % – при нозокомиальной пневмонии. Побочные реакции развивались с частотой 8,5 %. Наиболее часто отмечалось небольшое повышение уровня печеночных ферментов. Не зарегистрировано ни одного случая диареи, рвоты, сыпи, глоссита, кандидоза слизистой оболочки рта или области пеленания, тромбоцитоза, тромбоцитопении, эозинофилии и судорог.
Опыт клинического использования меропенема при лечении новорожденных детей с тяжелой инфекционной патологией накоплен и в отделении недоношенных детей НИИ педиатрии РАМН [62]. Меропенем в дозе 15–20 мг/кг/сут (в 2–3 введения) назначали 15 новорожденным, включая 8 недоношенных, с тяжелым генерализованным инфекционным процессом (сепсис) или локальными инфекционными проявлениями в виде пневмонии, менингита, перитонита, энтероколита и др. Удовлетворительный терапевтический эффект был достигнут у всех детей, побочных эффектов препарата не зарегистрировано.
В реанимационных отделениях московской ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова меропенем назначался более чем 50 новорожденным с инфекциями разной локализации [63]. Препарат продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость, в т. ч. у пациентов с крайне тяжелыми формами бактериального менингита и тяжелой инфекцией, вызванной полирезистентными штаммами P. aeruginosa [64].
В другом российском исследовании с участием новорожденных показаны эффективность и безопасность меропенема при тяжелом гнойном сепсисе [65]. Имеются сообщения об успешном применении этого препарата в виде монотерапии или в комбинации с другими антибиотиками у новорожденных при инфекциях ЦНС, вызванных мультирезистентными штаммами K. pneumoniae [43], E. coli [66] и C. koseri [67], при бактериемии, обусловленной B. cereus [68].
Таким образом, меропенем зарекомендовал себя как эффективный и безопасный препарат для лечения тяжелых инфекций различной локализации у детей. В регионах с высоким уровнем антибиотикорезистентности он может применяться для эмпирической стартовой терапии тяжелых инфекций [69]. Можно предполагать, что в связи с ростом уровня антибиотикорезистентности показания к назначению меропенема в педиатрической практике будут расширяться.
