Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из наиболее распространенных заболеваний в развитых странах мира. В Российской Федерации повышенное артериальное давление (АД) выявляется у 20–30 % населения [1, 2]. Между тем угрозу представляет не только и не столько сам по себе факт повышения АД. АГ запускает цепь функциональных и структурных изменений в жизненно важных органах (прежде всего, в сердце, почках и церебральных сосудах), приводящих в итоге к терминальной органной недостаточности (end-stage disease) и смерти пациента.
Хорошо изучены изменения в сердце при АГ, затрагивающие, главным образом, левый желудочек (ЛЖ). Для ранних стадий заболевания типично нарушение диастолической функции ЛЖ, которое нередко предшествует появлению собственно гипертрофии [3, 4]. По мере прогрессирования заболевания возникает гипертрофия миокарда ЛЖ (ГЛЖ), характеризующаяся увеличением размеров миокардиоцитов и повышением содержания соединительной ткани в интерстиции, а также ремоделированием интрамуральных коронарных артерий [5, 6]. Следующим этапом сердечно-сосудистого континуума при АГ является систолическая дисфункция, приводящая к развитию хронической сердечной недостаточности и в отсутствие адекватного лечения – к смертельному исходу. Значение ГЛЖ как важнейшего и независимого предиктора сердечно-сосудистого прогноза у больных АГ со времен Фрамингамского исследования [7] является общепризнанным.
Значительные изменения в процессе эволюции АГ претерпевают и почки. Функциональные изменения внутрипочечной гемодинамики (гиперперфузия, гиперфильтрация) сменяются структурной перестройкой артериол, капилляров и базальной мембраны клубочков [8–10]. Микроальбуминурия, нередко обнаруживаемая даже на начальных стадиях АГ, по мере развития патологического процесса в почках сменяется протеинурией, снижением скорости клубочковой фильтрации, повышением уровня креатинина в сыворотке крови и развитием терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН).
В настоящее время АГ является второй по значимости причиной терминальной ХПН при “лидирующем” положении сахарного диабета (СД) [11]. В этой связи закономерным представляется тот факт, что сочетание этих двух заболеваний в значительной степени потенцирует прогрессирующее ухудшение функции почек.
В настоящее время хорошо известно, что адекватная антигипертензивная терапия позволяет значительно улучшить прогноз больных АГ, существенно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений и продлить жизнь пациента, т. е. достичь основной цели терапевтического вмешательства. Что же вкладывается в понятие “адекватная антигипертензивная терапия”? Во-первых, стремление добиться целевого уровня АД < 140/90 мм рт. ст., а при наличии СД или поражения почек ниже 130/80 мм рт. ст. [12, 13]. Вместе с тем известно, что степень уменьшения сердечно-сосудистого риска и обратное развитие ремоделирования органов-мишеней зависят не только от динамики АД на фоне лечения. Это обусловлено тем, что при АГ активируются сложные нейрогуморальные механизмы, способствующие стабилизации АД на повышенном уровне и прогрессированию поражения органов-мишеней. Поэтому вторым компонентом “адекватности антигипертензивной терапии” является правильный выбор препарата для начала лечения с учетом его влияния на указанные процессы.
В 1970 г. были опубликованы результаты крупного исследования Veterans Administration Cooperative Group, одного из первых продемонстрировавшего уменьшение частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертности больных АГ на фоне антигипертензивной терапии диуретиками [14]. Данные, полученные в ходе последующих исследований (STOP-Hypertension, HEP, MRC), показали, что назначение диуретиков и бета-адреноблокаторов позволяет улучшить сердечно-сосудистый прогноз [15–17]. Появление новых классов препаратов (антагонисты кальция, ингибиторы АПФ) привело к неизбежному появлению вопроса: лучше ли они “старых” антигипертензивных средств. Проведенные в целях ответить на него исследования (CAPPP, STOP-Hypertension-2, NORDIL, INSIGHT, VHAS) не продемонстрировали преимуществ ни одного из “новых” классов препаратов перед диуретиками и бета-адреноблокаторами в плане снижения основной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистые осложнения + сердечно-сосудистая смертность) [18–20].
В конце 1980-х гг. был синтезирован лозартан – первый представитель нового класса антигипертензивных препаратов, антагонистов рецепторов к ангиотензину II (АРА). Однако многочисленные патофизиологические эффекты ангиотензина II (AII) даже сегодня до конца не изучены. Известно, что АII является не только мощнейшим вазоконстриктором, но также стимулирует пролиферацию и рост клеток. Посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами 1 типа АII вызывает гипертрофию сосудистой стенки, способствует гиперплазии и, в определенных условиях, апоптозу миокардиоцитов; стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез коллагена в миокарде (фиброз), становясь одним из основных факторов, способствующих развитию ГЛЖ [21, 22].
АII играет центральную роль и в эволюции почечных изменений при АГ: приводит к внутриклубочковой гипертензии, нарушению проницаемости почечного фильтра и увеличению протеинурии, подавлению синтеза оксида азота и других вазодилататоров, активации синтеза альдостерона и эндотелина, снижению экскреции натрия, прямой активации процессов пролиферации и обогащению межклеточного вещества клубочков и интерстиция [23]. Таким образом, можно предположить, что блокада эффектов АII должна не только вызывать гипотензивное действие, но и способствовать обратному развитию ремоделирования органов-мишеней и, следовательно, улучшению прогноза пациентов.
В 1995 г. возникла идея сопоставить клиническую эффективность лозартана и препарата “старой” генерации – атенолола, оценить их влияние на состояние органов-мишеней (прежде всего, ГЛЖ), а также сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Почему в качестве препарата сравнения был выбран атенолол? Во-первых, он относится к группе бета-адреноблокаторов с доказанной способностью предотвращать сердечно-сосудистые осложнения и смертность больных АГ. Во-вторых, атенолол является одним из наиболее используемых в общеврачебной практике бета-адреноблокаторов (до 75 %), это – своего рода “золотой стандарт” антигипертензивной терапии [24].
Исследование LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study) представляет собой проспективное, двойное слепое, активно-контролируемое исследование с анализом всех включенных пациентов (intention-to-treat). Работа проводилась в 945 медицинских центрах 7 стран мира, средний период наблюдения составил 4,8 года. В исследование было включено 9193 больных в возрасте от 55 до 80 лет (в среднем – 66,9 года), страдающих АГ (систолическое АД в положении сидя 160–200 мм рт. ст. и/или диастолическое АД 95–115 мм рт. ст.). Еще одним критерием включения пациентов в LIFE являлось наличие ГЛЖ по данным электрокардиографического исследования на основании модифицированного Корнельского вольтажного индекса, который рассчитывали по следующей формуле:
[RaVl (мм) + SV3 (мм)] x QRS (мс), для мужчин;
[RaVl (мм) + SV3 (мм) + 6] x QRS (мс), для женщин.
ГЛЖ считали установленной при значениях индекса, превышающих 2440 мм · мс (чувствительность – 42 %, специфичность – 96 %). В качестве альтернативного электрокардиографического критерия использовали индекс Соколова-Лайона, представляющего собой сумму амплитуд SV1 и RV5 или RV6. Критерием ГЛЖ считали значения индекса выше 38 мм (чувствительность – 22 %, специфичность – 100 %).
После 2-недельного вводного периода, в течение которого все пациенты получали плацебо, проводилась рандомизация в две группы с назначением лозартана (50 мг 1 раз в сутки) или атенолола (50 мг 1 раз в сутки). Если через 2 месяца лечения не достигался целевой уровень АД (< 140/90 мм рт. ст.), к схемам лечения добавляли гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг/сут. При недостаточной эффективности на 4 месяце от начала лечения дозы лозартана и атенолола удваивали, а на 6 месяце допускалось назначение других антигипертензивных препаратов (за исключением ингибиторов АПФ, АРА и бета-адреноблокаторов) либо удвоение дозы гидрохлоротиазида [24].
Исходно обе группы не различались по среднему возрасту (66,9 ± 7,0 лет), половому составу (54 % женщин), антропометрическим показателям (индекс массы тела 28). Не было различий по уровню АД (174,3/97,9 и 174,5/97,7 мм рт. ст.), частоте сердечных сокращений (73,9 и 73,7 уд/мин), уровням общего холестерина (6,0 и 6,1 ммоль/л) и глюкозы (6,0 и 6,0 ммоль/л). Средние значения Корнелльского индекса ГЛЖ составляли в группах лозартана и атенолола 2834,4 и 2824,1 мм · мс, значения индекса Соколова-Лайона – 30,0 и 30,1 мм, величина Фрамингамской степени риска – 0,223 и 0,225 соответственно [25].
К концу периода наблюдения целевое АД было достигнуто у 49 % пациентов, принимавших лозартан, и у 46 % больных, леченных атенололом. Динамика АД составила -30,2/16,6 мм рт. ст. и -29,1/16,8 мм рт. ст. соответственно. Средняя доза лозартана при этом была равна 82 мг/сут, доза атенолола – 79 мг/сут. Монотерапия лозартаном оказалась достаточной у 9 % пациентов, монотерапия атенололом – у 10 % больных. Добавление гидрохлоротиазида увеличило число достигших целевого уровня АД до 18 и 20 % соответственно. Удвоенную дозу лозартана и атенолола в сочетании с гидрохлоротиазидом получали 50 и 43 % пациентов, дополнительные антигипертензивные препараты принимали 23 и 27 % больных в группе лечения лозартаном и атенололом соответственно. Таким образом, оба препарата в одинаковой степени снижали уровень АД и обладали сопоставимой эффективностью в режиме монотерапии. В этой связи особый интерес представляет результаты исследования влияния данных препаратов на риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности, а также состояние органов-мишеней.
Первичная (главная) точка исследования LIFE была комбинированной и включала смерть от сердечно-сосудистой причины + инфаркт миокарда + инсульт. На рисунке 1 показано, что лозартан превзошел атенолол в плане снижения комбинированного риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности на 14,6 % (р = 0,009). При этом поправка на наличие ГЛЖ по электрокардиографическим критериям и Фрамингамскую степень риска не оказала существенного влияния на выявленные различия: относительное снижение сердечно-сосудистого риска составило 13,0 % (р = 0,021) [26].
Лозартан в сравнении с атенололом на 25 % снизил риск фатального и нефатального инсульта, являющегося одной из основных причин смертности и инвалидизации больных АГ (рис. 2). Большое социальное значение этого факта становится очевидным, если учитывать большую распространенность острого нарушения мозгового кровообращения, особенно в Российской Федерации (до 400 тыс. случаев в год), а также высокую смертность от этого грозного осложнения АГ (33 % в течение 1 года) [27]. При этом важно отметить, что 25 % различие в плане снижения риска инсульта отмечено между двумя схемами активного лечения современными антигипертензивными препаратами. Несложно представить, насколько значительным оно могло бы быть при сравнении лозартана и плацебо.
Говоря об остальных компонентах первичной комбинированной точки, следует отметить, что лозартан в сравнении с атенололом снизил риск смерти от сердечно-сосудистых причин на 11 % (р = 0,206, скорректированные данные). Достоверных различий в отношении риска развития инфаркта миокарда между группами лечения обнаружено не было. Относительное снижение риска общей смертности (от любой причины) на фоне лечения лозартаном составило 10 % (р = 0,128, скорректированные данные) [26].
ГЛЖ (по данным электрокардиографического или эхокардиографического исследования) имеет у больных АГ большое независимое прогностическое значение [4, 7]. Известно, что регрессия ГЛЖ снижает риск сердечно-сосудистых осложнений и увеличивает выживаемость больных [28]. На фоне лечения лозартаном динамика Корнельского индекса оказалась существенно большей, чем при лечении атенололом (-10,2 и -4,4 % соответственно). Достоверные различия обнаружены и во влиянии исследуемых препаратов на величину индекса Соколова-Лайона: в группе лечения лозартаном он уменьшился на 15,3 %, среди больных, получавших атенолол, – на 9,0 % (рис. 3). Принимая во внимание практически одинаковое снижение АД в обеих группах, можно сделать вывод о том, что механизм благоприятного действия лозартана на ремоделированный ЛЖ нельзя объяснить лишь его гипотензивным эффектом.
Принципиальное значение при оценке клинической эффективности препарата имеет изучение его влияния на метаболические показатели, в первую очередь на состояние углеводного и липидного обменов. За период наблюдения число новых случаев СД в группе больных, принимавших лозартан, было на 25 % меньше, чем в группе атенолола.
Результаты исследования LIFE убедительно подтвердили хорошую переносимость лозартана. Он значительно реже, чем атенолол, отменялся в связи с развитием побочных эффектов, в т. ч. непосредственно связанных с приемом препарата (р < 0,001).
Таким образом, рандомизированное многоцентровое исследование LIFE впервые продемонстрировало у больных АГ преимущества препарата “новой” генерации лозартана перед представителем “старого” поколения атенололом в плане снижения риска достижения первичной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт. Лозартан в сравнении с атенололом на 13 % снижал риск достижения комбинированной конечной точки, на 25 % уменьшал вероятность инсульта, способствовал более выраженному регрессу ГЛЖ при сопоставимом гипотензивном эффекте. [26].
За последние десятилетия коренным образом изменился взгляд на поражение почек как результат эссенциальной АГ. Ранее считалось, что изменения почек возникают лишь на поздней, “склеротической” фазе заболевания. Предполагалось, что только тяжелая АГ злокачественного течения может приводить к развитию терминальной ХПН. Однако, хотя в настоящее время злокачественная АГ встречается достаточно редко, распространенность ХПН у больных АГ не уменьшается и даже возрастает. По данным эпидемиологических исследований, до 15–25 % случаев терминальной ХПН обусловлены АГ, при этом основное значение в развитии гипертензивной нефропатии имеют мягкая и умеренная формы этого заболевания АГ [11, 29]. Тем не менее первое место в этиологической структуре терминальной ХПН по-прежнему занимает СД [11]. Учитывая вышесказанное, становится очевидным тот факт, что наличие АГ у больного СД еще больше увеличивает риск развития нефропатии. В этой связи стратегия нефропротекции представляет собой один из ключевых моментов комплексной терапии АГ и СД.
Основу современной нефропротекции составляют ингибиторы АПФ, воздействующие на основные факторы прогрессирования ХПН и оказывающие антипролиферативное и антисклеротическое действие [30, 31]. Однако для них характерен ряд нежелательных побочных явлений, ограничивающих применение этих препаратов при нефропатиях. К ним в первую очередь относится резкое снижение скорости клубочковой фильтрации с повышением уровней креатинина и калия в сыворотке крови, обусловленное выраженным снижением внутриклубочкового давления за счет дилатации выносящий артериолы. Отметим, что риск преходящей гиперкреатининемии находится в прямой зависимости от степени ХПН. Это в свою очередь ограничивает применение ингибиторов АПФ как нефропротективных препаратов [32, 33].
В этой связи внимание клиницистов все в большей степени привлекают АРА, более селективно блокирующие эффекты АII. Нефропротективные свойства АРА были продемонстрированы в ряде небольших кратко- и долгосрочных экспериментальных и клинических исследований [34, 35].
Однако основополагающее значение для подтверждения эффективности АРА в качестве нефропротективных препаратов имеет рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Losartan), в котором приняли участие 250 медицинских центров в 28 странах мира. В исследование были включены 1513 пациентов, страдавших АГ и СД 2 типа. Критериями включения являлись также протеинурия (соотношение альбумин/креатинин в первой утренней порции мочи не менее 300 мг/г) и уровень креатинина в сыворотке крови в пределах 1,3–3,0 мг/дл. К терапии обычными антигипертензивными препаратами (за исключением ингибиторов АПФ и АРА) добавляли лозартан (50 мг в сутки) либо плацебо (1 таблетка в сутки). Если через 4 недели лечения не удавалось добиться снижения АД до целевого уровня (< 140/90 мм рт. ст.), суточную дозу лозартана увеличивали до 100 мг, а суточную дозу плацебо – до 2 таблеток. При недостаточном гипотензивном эффекте к 8 месяцу в схему лечения включали дополнительные препараты (диуретики, антагонисты кальция, бета-, альфа-адреноблокаторы или препараты центрального действия). Период наблюдения в среднем составил 3,4 года [36].
Добавление лозартана к схеме антигипертензивной терапии снизило на 16 % риск достижения первичной конечной точки, которая включала удвоение уровня креатинина крови, развитие терминальной ХПН и смерть пациента. Лечение лозартаном способствовало уменьшению вероятности удвоения уровня сывороточного креатинина на 25 % (р = 0,006) и риска развития терминальной ХПН на 28 %
(р = 0,002). На фоне приема лозартана было отмечено снижение протеинурии на 40 % от исходного уровня (р < 0,001), тогда как в группе плацебо потери белка с мочой практически не изменились. Динамика АД в обеих группах оказалась сопоставимой: систолическое/диастолическое АД снизилось с 152/82 до 140/74 мм рт. ст. на фоне приема лозартана и с 153/82 до 142/74 мм рт. ст. в группе плацебо. Внесение поправки в это незначительное различие принципиально не повлияло на основной результат исследования – достижение первичной конечной точки. Таким образом, нефропротективный эффект лозартана практически не зависит от его гипотензивного действия [36].
В исследовании RENAAL было также проанализировано влияние лозартана на риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность (вторичная конечная точка). Как оказалось, при его приеме на 32 % снижался риск госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности (р = 0,005), но в отношении вторичной комбинированной конечной точки в целом, а также по ее отдельным составляющим (сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия и инсульт) достоверных различий с группой плацебо отмечено не было. Возможно, это объясняется небольшим числом включенных пациентов, а также достаточно строгими критериями отбора, в результате которого в исследовании не участвовали больные с хронической сердечной недостаточностью, перенесенными инфарктом миокарда, инсультом, операциями реваскуляризации миокарда, т. е. с очень высоким сердечно-сосудистым риском.
Таким образом, результаты исследования RENAAL свидетельствуют о том, что включение в схему лечения пациентов с АГ и СД лозартана снижает риск достижения первичной конечной точки (удвоение уровня креатинина в сыворотке крови + развитие терминальной ХПН + смерть пациента), уменьшает выраженность протеинурии и снижает частоту госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности [36].
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что в последние годы стратегия антигипертензивной терапии изменилась кардинальным образом. Основной целью лечения больных АГ в настоящее время считается максимальное снижение сердечно-сосудистого риска, предотвращение появления или обратное развитие поражения органов-мишеней (сердца, почек, церебральных сосудов). Учитывая ключевую роль ангиотензина II в развитии органных изменений, одним из наиболее перспективных классов антигипертензивных лекарственных средств представляются сегодня АРА. Исследование LIFE впервые продемонстрировало преимущества лозартана перед препаратом “старого” поколения, “золотым стандартом” антигипертензивной терапии атенололом в отношении улучшения сердечно-сосудистого прогноза пациентов с АГ, показало его кардио- и церебропротективные свойства. Исследование RENAAL выявило отчетливые нефропротективные свойства лозартана у пациентов с АГ в сочетании с СД. Полученные данные заставили пересмотреть место АРА, в частности лозартана, в ряду препаратов для лечения АГ и рекомендовать их в качестве средств первого выбора при наличии ГЛЖ, а также признаков гипертензивной и/или диабетической нефропатии.
