Введение
Одной из универсальных групп лекарственных средств, занимающих центральное место среди симптом-модифицирующих препаратов при лечении больных ревматологического профиля, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Они уменьшают выраженность воспалительных процессов, обладают анальгезирующим и антипиретическим действием. В ревматологии НПВП наиболее широко используются при лечении воспалительных и обменно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника [1]. Их также применяют при микрокристаллических артритах, болезнях внесуставных мягких тканей и при болях в нижней части спины. Механизмы действия НПВП долгое время оставались неясными. В начале 1990-х гг. появились факты о фундаментальном значении простагландинов как медиаторов ряда важнейших процессов, протекающих в организме человека [2].
Было открыто существование двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ), несмотря на определенную структурную гомологию, функционирующих как отдельные независимые ферментные системы. ЦОГ-1 находится в эндоплазматическом ретикулуме, а ЦОГ-2 еще и в ядерной мембране. ЦОГ-2 в норме обнаруживается в большинстве тканей (за исключением мозга и коркового слоя почек) лишь в следовых количествах, однако экспрессия ЦОГ-2 существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение желудочно-кишечного тракта, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) – с подавлением активности ЦОГ-1. Данные предыдущих исследований легли в основу разработки новых НПВП, способных селективно ингибировать ЦОГ-2 и сохранять физиологические функции ЦОГ-1 [3].
Фармакокинетика мелоксикама
Одним из препаратов, обладающих высокой противовоспалительной, анальгетической и жаропонижающей активностью, является мелоксикам. Он относится к классу оксикамов, является производным еноловой кислоты. С использованием различных экспериментальных подходов показано, что мелоксикам по сравнению с другими НПВП (пироксикамом, индометацином, напроксеном и др.) обладает селективностью в отношении изофермента ЦОГ-2 [4].
Абсорбция мелоксикама из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь составляет 89 %. Абсолютная биодоступность достигает 100 %. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается через 5–6 часов после приема 15 мг препарата, обладающего линейной фармакокинетикой с периодом полувыведения 20 часов. Устойчивая концентрация в плазме достигается через 3–5 дней после начала приема. Длительный прием мелоксикама (в течение более года) не приводит к увеличению его концентрации в крови по сравнению с достигнутым уровнем при выходе на плато. Плазменный клиренс составляет в среднем 8 мл/мин. Мелоксикам легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет 40–50 % от уровня в плазме уже через час после однократного перорального приема. Концентрация препарата в синовиальной жидкости увеличивается в зависимости от степени выраженности локального суставного воспаления. При приеме внутрь концентрация мелоксикама стабилизируется только на 3–4-й день, что удлиняет сроки проявления клинического эффекта.
В связи с этим разработана парентеральная форма препарата специально для достижения быстрого анальгетического эффекта [5]. При внутримышечном введении мелоксикам (Мовалис) быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается уже через 1,5 часа. В течение 5–6 часов концентрация мелоксикама при применении Мовалиса остается стабильной. Наличие инъекционной формы мелоксикама позволяет использовать принцип ступенчатой терапии при различных болевых синдромах как в ревматологии, так и в неврологии [6], т. е. вначале – ампулы 3–6 дней, а затем – таблетки примерно 20 дней. Вариантом ступенчатой терапии может быть применение свечей в начале терапии также в течение 3–6 дней с последующим переходом на таблетки 15 мг.
В настоящее время некоторые авторы предлагают применять НПВП при остром болевом синдроме не менее 3 недель. Считается, что эта группа препаратов препятствует развитию т. н. болевой памяти и предотвращает развитие дальнейших обострений болевых синдромов, что было успешно подтверждено на примере Мовалиса [21].
Мелоксикам почти полностью метаболизируется в неактивные метаболиты, из которых 50 % экскретируется с мочой и 50 % – с калом. В последние годы особенно пристальное внимание обращается на влияние НПВП на метаболические процессы в хряще у больных остеоартрозом (ОА). К настоящему времени проведено несколько экспериментальных исследований, которые показали, что мелоксикам не оказывает отрицательного действия на метаболизм протеогликанов в эксплантате хряща человека и повреждающего эффекта на активные репаративные процессы в матриксе хряща при патологии. Более того, в одном из исследований было показано хондропротективное действие препарата у пациентов с остеоартрозом коленных суставов [7]. Достоинством мелоксикама является его совместимость с антацидами, аспирином, циметидином, дигоксином, метотрексатом, варфарином и фуросемидом, т. е. с препаратами, которые чаще всего принимают больные среднего и пожилого возраста, страдающие не только ревматическими, но сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушениями водно-солевого обмена.
Клиническое использование мелоксикама
Клиническая эффективность мелоксикама (7,5 или 15 мг/сут) изучена более чем в 230 исследованиях, в которых принимали участие более 30 тыс. пациентов c ОА с преимущественным поражением коленных и тазобедренных суставов, ревматоидным артритом (РА) и анкилозирующим спондилоартритом (АС).
В двух двойных слепых контролируемых 6-недельных исследованиях, включавших 513 больных, мелоксикам сравнивали с диклофенаком ретардом (100 мг) при коксартрозе и пироксикамом (20 мг) при гонартрозе [8]. По всем параметрам (боль при движении, боль в покое, индекс тяжести болей, общая оценка эффективности по мнению врача) мелоксикам (7,6 и 15 мг) не только не уступал диклофенаку и пироксикаму, но даже несколько превосходил их. Частота прерывания лечения из-за побочных эффектов на фоне лечения мелоксикамом (12 %) была ниже, чем при терапии диклофенаком (19 %). Результаты 12-месячного исследования эффективности мелоксикама (15 мг) при коксартрозе у 487 больных также продемонстрировали его высокую эффективность (снижение интенсивности боли на 50 % и улучшение качества жизни на 35 %) и хорошую переносимость. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат в дозах 7,5 и 15 мг превосходит плацебо и не уступает в эффективности при ОА двум наиболее популярным противоревматическим препаратам – диклофенаку и пироксикаму, применяемым в стандартных дозах.
В рамках изучения возможности применения мелоксикама при РА обследовано более 2500 больных. По данным 3-недельного контролируемого исследования, мелоксикам (7,5, 15 и 22,5 мг) был эффективнее плацебо по всем параметрам, особенно по общей оценке результатов лечения врачом и больным с помощью визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ), а в дозах 15 и 22,5 мг сравним по анальгетическому эффекту с диклофенаком 150 мг (рис. 1). В настоящее время обобщены результаты многоцентрового 18-месячного открытого исследования эффективности и переносимости мелоксикама (15 мг) у 375 больных РА, в котором принял участие 31 ревматологический центр Западной Европы [9]. Отмечена достоверная эффективность препарата по следующим параметрам: общая оценка состояния здоровья, общее состояние по оценке врача и больного, боль при движении, ночные боли по ВАШ, продолжительность утренней скованности, индекс Ричи, сила сжатия кисти.
Еще одним показанием к применению мелоксикама является АС. Положительный эффект НПВП в отношении воспалительной боли при АС настолько отчетлив, что этот признак включен в качестве одного из критериев диагноза спондилоартритов. При АС проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное исследование мелоксикама и пироксикама [10]. Особенностью этого исследования был необычно длительный период применения (12 месяцев) сравниваемых препаратов. Мелоксикам применялся в дозах 15 и 22,5 мг, а пироксикам в дозе 20 мг. Анализ, проведенный через 6 недель, показал, что статистически значимых различий в эффективности мелоксикама (в обеих дозах) и пироксикама, а также в частоте выбывания пациентов из-за неэффективности не было. При этом оба активных препарата достоверно превосходили плацебо в отношении всех изучавшихся показателей эффективности: боль по ВАШ, утренняя скованность, функциональный индекс, общая оценка эффективности пациентом, доля пациентов с 50 %-ным улучшением.
Иными оказались результаты к концу года исследования. Показано, что к этому сроку частота отмены препарата вследствие неэффективности была достоверно ниже у пациентов, принимавших мелоксикам в дозе 22,5 мг (в сравнении с плацебо, пироксикамом и мелоксикамом в дозе 15 мг). Количество пациентов, принимавших препарат в течение года, также оказалось достоверно большим в случае применения мелоксикама в дозе 22,5 мг. Преимущество этой дозы мелоксикама оказалось очевидным и в плане переносимости. Так, вследствие нежелательных реакций лечение пришлось прекратить примерно у одинакового количества пациентов, получавших мелоксикам в дозе 22,5 мг или плацебо (соответственно у 9 и 8 %), но вдвое чаще у больных, получавших мелоксикам в дозе 15 мг (18 %) или пироксикам (19 %). Авторы исследования пришли к выводу о том, что при АС целесообразнее использовать дозу мелоксикама, составляющую 22,5 мг в день, с позиций как эффективности, так и переносимости.
Нами проведено собственное клиническое исследование по оценке эффективности мелоксикама (Мовалиса) у 15 пациентов (10 мужчин и 5 женщин) с АС в возрасте от 19 до 52 лет [11]. Средняя продолжительность заболевания составила 14,4 ± 1,8 года; длительность последнего обострения – от 3 недель до 2 месяцев. Мелоксикам назначали в дозе 15 мг 1 раз в день в течение 4 недель. К концу первой недели исследования препарат отчетливо уменьшал болевой синдром, причем 5 больных снизили суточную дозу мелоксикама до 7,5 мг. К концу лечения достоверно снизились показатели индекса Ричи, ВАШ и утренней скованности. Отмечена положительная динамика показателей подвижности позвоночника по функциональным пробам, снижение лабораторной активности. Большинство больных оценили переносимость мелоксикама как “хорошую” (9 пациентов) и “очень хорошую” (5 пациентов). Тяжелых осложнений, связанных с приемом мелоксикама, мы не наблюдали. У 1 больного на 6-й день лечения возникла крапивница, потребовавшая отмены препарата. Ни у одного обследованного пациента не наблюдалось клинических признаков гастропатии. Наш клинический опыт свидетельствует о хорошей эффективности и переносимости мелоксикама при его длительном назначении больным АС.
Выраженный анальгетический эффект мелоксикама (Мовалиса) отмечен и при дорсопатиях [12]. Одинак М.М. и Емелин А.Ю. провели лечение мелоксикамом с применением ступенчатой схемы его назначения (инъекции в течение 3 дней, а затем переход на таблетированную форму) 30 пациентов с вертеброгенными болевыми и мышечно-тоническими синдромами (22 человека) и грыжами межпозвонковых дисков с выраженным болевым синдромом (8 человек) [13]. После курса лечения полное купирование болевого синдрома при движении отметили 33,3 % пациентов, значительное – 53,3, у 13,3 % эффект был неудовлетворительным.
Переносимость мелоксикама
Важной особенностью мелоксикама является хорошая переносимость. Это подтверждено данными многоцентрового исследования в 27 странах, включая Россию, названного MELISSA (Meloxicam Large International Study Safety Assessment) [14]. Сравнительное изучение эффективности и переносимости мелоксикама (7,5 мг/сут) и диклофенака ретард (100 мг/сут) при ОА проведено в двойном слепом рандомизированном 4-недельном исследовании. Всего в исследование были включены 9323 больных ОА, из которых 4635 принимали мелоксикам и 4688 – диклофенак. Отмечена лучшая переносимость мелоксикама по сравнению с диклофенаком. Побочные реакции отмечены у 13 % больных, получавших мелоксикам, и у 19 % в группе диклофенака. Из побочных реакций наиболее часто в обеих группах больных отмечались диспепсия, тошнота и рвота, боли в животе и диарея. Лечение было прекращено из-за побочных реакций у 5,48 % больных в группе мелоксикама и у 7,96 % – в группе диклофенака (р < 0,001). Следовательно, клиническое исследование MELISSA показало лучшую переносимость мелоксикама в сравнении с диклофенаком, что связывают с его преимущественной ЦОГ-2-селективностью.
Следующая международная многоцентровая программа SELECT (Safety and Efficacy Large – Scale Evaluation of СОХ-inhibiting Therapies) также предусматривала 4-недельное двойное слепое рандомизированное исследование мелоксикама (7,5 мг/сут) при ОА, но в сравнении с пироксикамом (20 мг/сут). Мелоксикам получали 4320 больных, пироксикам – 4336 (всего 8656 человек). Показано, что мелоксикам и пироксикам были одинаково действенны как в отношении выраженности суставной динамики, так и по заключениям врачей и больных об их эффективности. Отмена препаратов из-за неэффективности имела место у 1,7 и 1,6 % больных, леченных мелоксикамом и пироксикамом соответственно. Что касается развития нежелательных реакций, то они реже наблюдались в группе мелоксикама (22,5 %), чем пироксикама (27,9 %; p < 0,001), и исходили в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (10,3 против 15,4 %; p < 0,001).
Таким образом, исследования MELISSA и SELECT, включавшие почти 18 тыс. больных, показали лучшую переносимость больными ОА мелоксикама по сравнению с диклофенаком и пироксикамом как по частоте развития побочных реакций, так и по степени тяжести последних при одинаковой у всех трех препаратов эффективности. Представленные данные свидетельствуют о хорошем профиле безопасности применения мелоксикама у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий.
В настоящее время широко обсуждаются вопросы гепатотоксичности различных химических классов НПВП, поскольку ингибиция синтеза простагландинов (основной механизм их лечебного действия) нарушает функциональное состояние печени. Описаны случаи развития токсического гепатита на фоне длительного применения нимесулида, однако эти данные требуют дальнейших подтверждений. В целом ряде рандомизированных исследований по сравнительной оценке частоты развития гепатотоксических эффектов на фоне применения НПВП у больных с воспалительными заболеваниями суставов отмечен наибольший риск их развития при использовании диклофенака и рофекоксиба и наименьший – на фоне применения мелоксикама и вальдекоксиба [15]. Эти данные свидетельствуют о низкой гепатотоксичности мелоксикама при его длительном назначении больным с ревматическими заболеваниями.
Нарушения регуляции почечного кровотока и нефротоксичность являются второй по значимости группой нежелательных реакций НПВП, которые проявляются в виде задержки воды, гипернатриемии, роста уровня креатинина в сыворотке крови, повышения артериального давления. НПВП могут вызывать развитие интерстициального нефрита [16]. Важно отметить, что на фоне применения мелоксикама не отмечено существенного увеличения риска развития почечной недостаточности и ее прогрессирования у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20–40 мл/мин).
Проблема кардиоваскулярной безопасности НПВП особенно актуальна при ревматических заболеваниях, при которых системный воспалительный процесс ассоциируется с увеличением риска сосудистых катастроф (инфаркт миокарда и инсульт) независимо от “классических” факторов риска артериального тромбоза [17]. Внимание к этой проблеме возросло в связи с результатами исследования VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), анализ которых продемонстрировал более высокую частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с РА, получавших ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб (0,5 %), по сравнению с неселективным ингибитором ЦОГ-2 напроксеном (0,1 %; р < 0,05) [15]. На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2. Теоретическим обоснованием этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2-зависимый синтез простациклина клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана. Считают, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом “протромбогенных” (тромбоксан) и “антитромбогенных” (простациклин) эйкозаноидов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Принципиально важно, что до настоящего времени не было получено данных, свидетельствующих об увеличении частоты сердечно-сосудистых катастроф на фоне применения мелоксикама. Более того, имеется информация о том, что мелоксикам не только не увеличивает риск развития сосудистых катастроф, но и может усиливать эффект антитромботической терапии при остром коронарном синдроме [18].
Мы провели собственное исследование по оценке влияния мелоксикама (Мовалиса) в двух формах (инъекционной и таблетированной) на течение ИБС у больных РА (24 пациента) и ОА (22 пациента) [19]. Длительность применения мелоксикама в суточной дозе 7,5 или 15 мг среди больных РА составляла от 4 месяцев до 3 лет (в среднем 9,0 ± 3,1 месяца), среди пациентов с ОА – от 3 месяцев до 2,5 лет (в среднем 8,0 ± 2,9 месяца). Тридцати пациентам (12 больным РА и 18 больным ОА) Мовалис назначался сначала в инъекционной форме внутримышечно (по 15 мг) в течение 3 дней с последующим пероральным приемом той же дозы. В группу сравнения были включены 64 больных РА и 46 больных ОА с сопутствующей ИБС, получавших диклофенак в дозе 100 мг/сут в течение 9,0 ± 1,7 месяца. Пациенты были сравнимы по полу, возрасту и длительности заболевания. К концу наблюдения в группах больных РА и ОА с ИБС, принимавших диклофенак, по сравнению с больными, использовавшими в лечении Мовалис, отмечена тенденция к более частому возникновению аритмий, отеков, а также развитию более высоких функциональных классов (ФК) сердечной недостаточности (по классификации NYHA; табл. 1). Длительность приема Мовалиса, способ применения (таблетированная и инъекционная формы) не влияли на частоту возникновения ангинозных болей, аритмий, утяжеления ФК сердечной недостаточности (табл. 2). При анализе частоты возникновения приступов стенокардии была выявлена четкая тенденция к ее уменьшению у больных РА с ИБС, принимавших Мовалис. В этой группе только 14 % больных отмечали боли с частотой до нескольких раз в неделю, тогда как у 57 % пациентов приступы стенокардии возникали не чаще одного раза в месяц (рис. 2).
Среди больных РА с ИБС, использовавших диклофенак, частые боли ангинозного характера возникали у трети пациентов (32 %). При анализе показателей ишемии у больных РА с ИБС, получавших Мовалис и диклофенак, нам не удалось выявить достоверных различий, однако отмечена четкая тенденция к уменьшению продолжительности ишемии миокарда в течение суток, в т. ч. безболевой ишемии (БИМ), и суммарного индекса ишемии в группе Мовалиса (табл. 3). При этом во время ишемических эпизодов в группе больных РА с ИБС, принимавших Мовалис, была выявлена менее выраженная депрессия сегмента ST. Важно отметить, что при применении Мовалиса мы наблюдали тенденцию к более редкому возникновению аритмий, в т. ч. желудочковой экстрасистолии высоких градаций, у больных РА с ИБС. Так, желудочковая экстрасистолия зарегистрирована у 57 % больных РА с ИБС, получавших диклофенак (18 % – I–II и 39 % – III–V ФК по классификации Lown B.), а в группе пациентов, принимавших Мовалис, регистрировалась только желудочковая экстрасистолия III класса в 17 % случаев. Наши результаты согласуются с данными исследований, подтверждающих безопасность использования мелоксикама у больных с сердечно-сосудистой патологией.
Известно, что безопасность НПВП также оценивается по числу и тяжести развития кожных реакций на фоне их применения. Наиболее тяжелыми, остро развивающимися кожными реакциями, угрожающими жизни пациента, которые могут появляться на фоне применения НПВП, являются синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз [20]. По данным FDA (2005), на фоне применения мелоксикама не зафиксировано развития угрожающих жизни тяжелых кожных реакций за весь период после его появления на фармацевтическом рынке США.
Представленные данные многочисленных рандомизированных исследований и наши собственные результаты свидетельствуют о выраженном симптом-модифицирующем эффекте мелоксикама в комплексном лечении больных с ревматическими заболеваниями и его высокой безопасности при длительном применении.
