Вмеждународной классификации болезней (МКБ) 10-го пересмотра представлены следующие группы заболеваний печени: K70 – Алкогольная болезнь печени; K71 – Токсическое поражение печени; K72 – Печеночная недостаточность, не классифицированная в других рубриках; K73 – Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках; K74 – Фиброз и цирроз печени; K75 – Другие воспалительные болезни печени; K76 – Другие болезни печени; K77 – Поражения печени при болезнях, классифицированных в других рубриках [1]. Как видно из представленной классификации, хронические диффузные изменения печени не выделены в отдельную группу. Тем не менее подобного рода изменения часто присутствуют при многих заболеваниях печени, например при хронических вирусных гепатитах. Важное место среди диффузных заболеваний печени занимает также неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), которая не выделена как отдельное заболевание, но, согласно МКБ-10, может быть отнесена к следующим группам [2]: K76.0 - Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках; К73 (К73.0, Л73.9) – Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках; К74.6 – другой и неуточненный цирроз печени.
Понятие «жировая болезнь печени» (жировая дистрофия печени, жировой гепатоз, стеатоз, стеатогепатит) – это дистрофически дисметаболическое заболевание печени, характеризующееся избыточным отложением липидов, в первую очередь триглицеридов (ТГ), в гепатоцитах, с нарушением функции печени и возможным исходом в цирроз.
Согласно определению российских авторов, НАЖБП – это самостоятельная нозологическая единица, для которой характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите; однако пациенты с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) не употребляют алкоголь в количествах, способных вызывать повреждение печени [3, 4].
Другое определение НАЖБП более краткое: «НАЖБП относится к избыточному накоплению жира в печени и появляется почти во всех случаях, касающихся инсулинорезистентности» [5], что подчеркивает важную роль метаболических нарушений в развитии заболевания.
Распространенность НАЖБП в популяции колеблется от 10 до 40 %, а частота встречаемости НАСГ – патогенетического следствия НАЖБП – 2–4 % [2]. У пациентов с метаболическим синдромом НАЖБП встречается чаще, чем в популяции; например, среди лиц с сахарным диабетом 2 типа и ожирением ее частота достигает, по разным данным, 70–100 % [2]. НАЖБП встречается в любом возрасте, в т. ч. у детей (около 2,6 % у детей с нормальной массой тела и порядка 22,5–52,8 % у детей с избыточной массой тела), однако наиболее часто выявляется в возрасте 40–60 лет [2]. При оценке гендерных различий установлено, что жировой гепатоз (первая стадия заболевания) в 5 раз чаще встречается среди мужчин, а НАСГ – в 3 раза чаще среди женщин [2].
Интересны результаты одного из последних российских эпидемиологических исследований DIREG_L_01903, в котором приняли участие 30 417 человек в возрасте 18–80 лет (13 209 мужчин и 17 208 женщин) из 16 российских городов [6]. В результате этого исследования было установлено, что признаки НАЖБП присутствуют у 27 % взрослого населения России. При этом распространенность стеатоза печени составила 21,7 %, НАСГ – 4,5 %, цирроза печени – 0,8 % [6]. К тому же к ведущим факторам риска развития НАЖБП были отнесены абдоминальное ожирение, сахарный диабет 2 типа и гипергликемия, артериальная гипертензия, дислипидемия, в первую очередь гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия [6, 7].
Существует множество причин, приводящих к развитию НАЖБП. По этиологии большинство авторов выделяют два варианта НАЖБП: первичную и вторичную. В основе первичной лежат метаболические нарушения: ожирение, дислипидемия, инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2 типа, т. е. различные клинические формы, входящие в понятие «метаболический синдром»; в основе вторичной – все остальные причины.
В первую очередь это нерациональное питание: голодание с быстрой потерей массы тела, длительное парентеральное питание (несбалансированный состав и скорость поступления энергетических субстратов [глюкозы и липидных эмульсий] в кровоток приводит к избыточному накоплению и синтезу новых ТГ в гепатоцитах).
К группе причин вторичной НАЖБП относятся также лекарственные поражения печени (стеатоз печени может быть следствием приема глюкокортикоидов амиодарона, амитриптиллина, метотрексата, напроксена, нифедипина, рифампицина, тетрациклинов, аспирина и ряда других лекарств), вирусные поражения печени, нарушения кишечной микрофлоры (преимущественно синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке). Кишечный дисбиоз приводит к повышенной деконъюгации желчных кислот, образованию токсичных солей и повышению их реабсорции до 100 %, что ведет к уменьшению синтеза желчных кислот de novo, переключая метаболизм печени на синтез холестерина [8]. Создается «порочный круг»: нарушение микроэкологии кишечника, накопление эндотоксинов–нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот–нарушение функции печени–нарушение обмена липидов–нарушение структуры печени (жировая инфильтрация, фиброз)–нарушение обмена липидов–поддержание (усугубление) нарушенного кишечного дисбиоза [9].
Кроме того, к причинам, приводящим к развитию НАЖБП, относят редкие, в т. ч. генетические, заболевания: гемосидероз; целиакия; непереносимость фруктозы; галактоземия; гликогенозы; гомоцистинурия; гипо-альфа-липопротеинемия; муколипидоз; муковисцидоз; болезнь Ниманна–Пика; сфинголипидоз; тирозинемия; болезнь Вебера–Кристиана; болезнь Вильсона [10, 11]. Некоторые авторы разделяют причины НАЖБП на несколько групп: метаболические, токсические, инфекционные, алиментарные и криптогенные [4].
Особое внимание следует уделить факторам риска развития НАЖБП, активное выявление которых среди пациентов, обращающихся за медицинской помощью по разным поводам, будет способствовать диагностике данного заболевания на ранней стадии, что обеспечит высокую эффективность лечения и позитивный прогноз. К факторам риска развития стеатогепатита и фиброза печени относятся возраст старше 45 лет, женский пол, индекс массы тела более 28 кг/м2, увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 2 раза и более, уровень ТГ более 1,7 ммоль/л, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа, индекс инсулинорезистентности (НОМА-IR) более 5 [2].
Независимо от причины, вызвавшей НАЖБП, в основе ее патогенеза лежат метаболические нарушения, приводящие к появлению жировых отложений в печени, в первую очередь отложения ТГ в результате следующих патологических процессов: увеличения поступления свободных жирных кислот, повышения синтеза липидов в митохондриях гепатоцитов, снижения активности бета-окисления липидов в митохондриях гепатоцитов, замедления элиминации (ТГ) из печени [12].
Патогенез НАЖБП широко освещен в множестве научных работ и схематично может быть представлен следующим образом (рис. 1).
Необходимо заметить, что в отсутствие лечения запускается патологический процесс, начинающийся со стеатоза печени и заканчивающийся развитием гепатокарциномы (рис. 2). Остановить прогрессирование этого процесса, как правило, можно лишь на этапе стеатоза печени, что подчеркивает важность ранней диагностики, своевременного и адекватного лечения данного заболевания.
Коварство НАЖБ заключается как в отсутствии специфических симптомов, так и в позднем появлении жалоб. На стадии стеатоза заболевание может протекать бессимптомно. Пациентов с НАЖБП беспокоят слабость, утомляемость, тошнота, боли или чувство дискомфорта в правом подреберье. Следует заметить, что выраженность симптомов не коррелирует со степенью активности стеатогепатита. На стадии цирроза пациента продолжают беспокоить диспепсические жалобы, присоединяются кожный зуд, желтуха, асцит.
Для постановки диагноза НАЖБП наряду со сбором анамнеза необходимо ориентироваться как на результаты анализов крови, так и на данные инструментальных исследований. Пошаговый алгоритм позволяет исключать другие заболевания печени и устанавливать верный диагноз:
- Сбор анамнеза:
- Употребление алкоголя в дозах, не обладающих гепатотоксичным эффектом (не более 20 г этанола в сутки для женщин и не более 40 г этанола в сутки для мужчин), позволяет отвергать диагноз алкогольной болезни печени;
- Данные о приеме новых лекарственных препаратов за последние 6 месяцев позволяет предполагать наличие лекарственного поражения печени;
- Наличие других компонентов метаболического синдрома говорит в пользу НАЖБП;
- Наличие факторов риска развития вирусного гепатита (контакт с кровью, гемотрансфузии, посещение стоматолога, тату-салона) требует проведения обследования на вирусы гепатитов.
- Указание на наследственные заболевания позволит предположить наличие вторичной НАЖБП.
- Определение антропометрических данных: рост, масса тела, окружность живота, индекс массы тела.
- Биохимический анализ крови натощак с определением АЛТ, аспартатаминотрансфераза (АСТ), билирубина, липидограммы, уровня сахара крови и инсулина, щелочной фосфатазы.
- Клинический анализ крови с целью выявления анемии и признаков воспаления.
- УЗИ печени, при необходимости – КТ или МРТ печени: выявляются гепатомегалия, признаки жировой дистрофии печени, проводится оценка степени стеатоза печени, портальной гипертензии.
- Биопсия печени: выявляются крупнокапельные жировые включения в печеночных клетках, воспаление, признаки фиброза и цирроза.
При невозможности выполнения биопсии печени показаны неинвазивные методы исследования (эластометрия печени и фибротест) для определения степени фиброза и активности некровоспалительных изменений в печени.
Основная диагностическая триада НАЖБП [15]:
- Наличие гистологической картины стеатогепатита.
- Выявление достоверных сведений о неупотреблении или употреблении минимальных доз алкоголя (не более 40 г в неделю для мужчин и не более 20 г в неделю для женщин).
- Отсутствие серологического подтверждения вирусной этиологии гепатита.
Лечение НАЖБП должно быть направлено как на устранение причин и факторов риска развития заболевания, так и на предупреждение прогрессирования патологического процесса в печени.
Комплексная терапия НАЖБП включает мероприятия по модификации образа жизни и использование фармакологических средств:
- Диета и коррекция массы тела.
- Модификация образа жизни.
- Коррекция инсулинорезистентности – метформин.
- Коррекция уровня гликемии при сахарном диабете – сахароснижающие препараты, при необходи-мости – инъекции инсулина.
- Коррекция дислипидемии – статины.
- Коррекция артериальной гипертензии – гипотензивные препараты.
- Коррекция дисбиотических нарушений – пробиотики.
- Борьба с окислительным стрессом – антиоксиданты.
- Лечение патологии печени, профилактика и лечение фиброза печени – гепатопротекторы.
- В тяжелых случаях – трансплантация печени.
Диетические рекомендации при НАЖБП основаны на снижении общей калорийности питания, ограничении жиров в пище до 25–30 % от общей энергетической ценности пищи. Рекомендуется по возможности исключать прием животных жиров (сливочное масло, маргарин), продуктов, богатых холестерином, жареных, копченых блюд и, наоборот, увеличивать потребление продуктов, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты (растительное масло, маслины, рыба и т. п.), фруктов, овощей (для обогащения пищи витаминами) [2]. Важно подчеркнуть, что соблюдение диеты не должно приводить к резкому снижению массы тела, т. к. в подобном случае метаболические нарушения могут только усиливаться. Рекомендуемый темп по снижению массы тела – не более 1600 граммов в неделю для взрослых и 500 граммов в неделю для детей [2]. В случаях тяжелого ожирения с индексом массы тела более 40 кг/м2 можно с осторожностью использовать хирургические методы снижения массы тела (гастропластика, гастроскопическое бандажирование желудка и др.). В качестве фармакологической коррекции ожирения используются орлистат, сибутрамин [2]. Обязательным условием успешного лечения является выполнение физических упражнений, которые не только повышают тонус и способствуют снижению массы тела, но и опосредованно могут снижать инсулинорезистентность [2].
Говоря о фармакологических методах лечения НАЖБП, следует подчеркнуть важность дифференцированного подхода к пациентам с индивидуальным подбором различных препаратов. Например, статины для коррекции дислипидемии рекомендуется назначать с осторожностью во избежание прогрессирования заболевания и из-за гепатотоксичности данной группы препаратов. Согласно последним рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов, запрещено использование статинов больным с уровнем АСТ и АЛТ, превышающим две верхние границы нормы [2].
Одним из наиболее эффективных способов лечения НАЖБП является использование гепатопротекторов. Говоря о лекарственных средствах данной группы, нельзя не упомянуть такие высокоэффективные и хорошо изученные препараты, как урсодезоксихолевая кислота, адеметионин и препараты эссенциальных фосфолипидов, широко используемых на российском фармацевтическом рынке. Вместе с тем достаточно часто используемый при лечении алкогольной болезни печени препарат метадоксин (пиридоксин L-2 пирролидон 5-карбоксилат) обладает множеством положительных фармакологических свойств (гепатопротективное, дезинтоксикационное и др.), что позволяет расширять круг показаний к его назначению и рекомендовать к использованию в комплексном лечении хронических заболеваний печени неалкогольного генеза. О возможности общих подходов к терапии НАЖБП и алкогольной болезни печени говорит общность патогенетических механизмов этих заболеваний, в частности оксидативный стресс и перекисное окисление липидов, активация клеток Купфера и звездчатых клеток и их роль в индукции воспалительных реакций, продукции цитокинов и фиброгенезе, а также сходная гистологическая картина поражений печени [16].
Гепатопротекторное действие метадоксина обусловлено мембраностабилизирующим эффектом и основано на его способности восстанавливать соотношение насыщенных и ненасыщенных свободных жирных кислот [17]. Это приводит к повышению устойчивости гепатоцитов к действию перекисного окисления липидов. Кроме того, метадоксин препятствует накоплению ТГ в гепатоцитах, что приводит к уменьшению жировой инфильтрации в печени, а также образованию фибронектина и коллагена, что существенно замедляет процесс формирования фиброза и цирроза печени [18, 19]. В экспериментальных исследованиях установлено, что антифибротическое действие метадоксина сравнимо с таковым у колхицина (препарат с доказанным антифибротическим действием) [20]. Метадоксин облегчает синтез АТФ в митохондриях, препятствует подавлению активности триптофанпирролазы и способствует восстановлению уровня глютатиона в тканях печени, что обеспечивает инактивацию свободных радикалов, уменьшение выраженности окислительного стресса, т. е. оказывает антиоксидантное действие [21]. Метадоксин предотвращает такие ранние процессы в развитии повреждения клеток печени, как индукция фактора некроза опухолей и окислительно-восстановительный дисбаланс гепатоцитов [16]. Метадоксин оказывает также неспецифическое антидепрессивное и анксиолитическое действия за счет активации холинэргических и ГАМКэргических систем, что приводит к повышению уровня гамма-аминомасляной кислоты и ацетилхолина в синаптическом пространстве. Ряд фармакологических свойств препарата позволяет его использовать пациентам с патологией печени, которые не отрицают приема алкоголя, однако употребляют его в дозах, недостаточных для развития алкогольной болезни печени (не более 40 г этанола в сутки для мужчин и не более 20 г для женщин) [2]. Так, дезинтоксикационное действие метадоксина связано с активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме этанола (алкогольдегидрогеназы и ацетальдегиддегидрогеназы), что ускоряет процесс выведения этанола и ацетальдегида из организма, а следовательно, снижает их токсическое воздействие на печень.
Эффективность метадоксина в терапии заболеваний печени подтверждена в ряде исследований. Так, российскими авторами установлено, что курсовой прием метадоксина в течение 90 дней по схеме (10 дней внутримышечно — 600 мг, затем 80 дней перорально по 500 мг 2 раза в день) обеспечил 54 пациентам с НАЖБП существенное снижение выраженности болевого, диспепсического, астенического, холестатического синдромов, а также способствовал уменьшению нарушений микробиоценоза кишечника. При приеме метадоксина отмечено достоверное снижение уровня сахара крови, улучшение показателей липидного обмена и обмена билирубина. Авторы подчеркивают хорошую переносимость данного препарата, низкую частоту побочных эффектов при его приеме [4].
В другом исследовании при лечении 30 больных НАЖБП на стадии стеатогепатита с использованием метадоксина (2 месяца 1500 мг/сут перорально в качестве монотерапии) было выявлено уменьшение выраженности клинических проявлений заболевания (утомляемость, тяжесть в правом подреберье, нарушения стула, метеоризм), достоверное снижение уровней гаммаглютамилтранспептидазы и билирубина, снижение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы; кроме того, наблюдалась тенденция к снижению уровня сахара крови и нормализации липидного спектра крови [20].
Крайне актуальным для России в связи с высокой алкоголизацией населения остается как сочетание алкогольной и неалкогольной болезни печени, так и наличие НАЖБ при употреблении алкоголя в относительно безопасных дозах [22]. В подобных ситуациях метадоксин незаменим в связи с его дезинтоксикационным действием и большим опытом использования лицами в состоянии алкогольного опьянения или с алкоголизмом.
Таким образом, доказанная эффективность метадоксина и его многогранное позитивное фармакологическое действие позволяют рекомендовать данный препарат в комплексном лечении НАЖБП и сулят ему большое будущее в терапии хронических заболеваний печени.
