В настоящее время гиполипидемическая/гипохолестеринемическая терапия с использованием статинов (ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы) рассматривается почти исключительно в качестве долговременной стратегии первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и тяжелых ишемических исходов (сосудистая смерть, инсульт, острый инфаркт миокарда). Об эффективности статинов при применении по этим показаниям убедительно свидетельствуют результаты таких классических исследований, как 4S, LIPID, AFCAPS/TexCAPS [1-3]. При этом частота ишемических поражений миокарда снижается на 25-60 %, а риск смерти от любой причины - на 30 % [2, 4, 5]. Продемонстрировано также, что у пациентов со стабильной стенокардией статины, в частности, аторвастатин (Липримар, Липитор; Pfizer), по способности предупреждать атеротромботические осложнения (коронарная смерть, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения и т.д.) по крайне мере не уступают чрезкожным реваскуляризационным вмешательствам [6].
В то же время следует признать, что острый коронарный синдром (ОКС), для которого характерны значительная смертность и высокий риск ишемических нарушений, до сих пор не рассматривается в качестве общепризнанного показания к применению статинов. Более того, пациенты с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда, как правило, исключались из крупных исследований статиновой терапии. Таким образом, очень часто на длительное время, а иногда и навсегда, откладывается лечение, способное снижать риск повторных обострений ИБС. Во многом это, очевидно, связано со снижением концентраций холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), нередко наблюдающимся в период развития ОКС и устоявшимися представлениями о медленном начале действия статинов. Ситуация усугубляется консерватизмом в лечении ОКС, существующим во многих странах.
Между тем, за последние годы проведен целый ряд исследований, свидетельствующих о наличии у этих препаратов потенциально благоприятных фармакологических эффектов, развивающихся в течение считанных недель от начала терапии. В частности, было продемонстрировано, что статины достаточно быстро нормализует нарушенные функции эндотелия [7], ингибируют агрегацию тромбоцитов и формирование тромба [8, 9], уменьшают сосудистое воспаление [10] и предупреждают разрушение атеросклеротических бляшек [11]. Очевидно, что каждый из этих эффектов должен рассматриваться как чрезвычайно полезный в первые дни и недели после развития ОКС.
На прошлогодней конференции Европейского кардиологического общества, проходившей в Амстердаме, большой интерес вызывало сообщение группы шведских исследователей (Wallentin и соавт.) о применении статинов, начатом на раннем этапе лечения острого инфаркта миокарда (в палатах интенсивной терапии). Как оказалось, назначение статинов снижало смертность среди пациентов на 34 %, а при их сочетании с чрезкожными реваскуляризационными вмешательствами - на 64 % [12]. В отдельности эти вмешательства демонстрировали сходную со статинами эффективность (снижение летальности на 36 %). По словам L. Wallentin, полученные результаты "должны стать серьезным аргументом для кардиологов в пользу того, что раннее назначение статинов и, возможно, ранняя реваскуляризация после острого инфаркта, целесообразность которой обязательно следует рассмотреть, при добавлении к традиционной терапии (аспирин, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента) могут резко повысить выживаемость пациентов".
В связи с отсутствием устоявшейся практики раннего назначения статинов при ОКС в последние годы было инициировано несколько крупных рандомизированных исследований, посвященных этой проблематике. Первым завершившимся среди них стало исследование MIRACL (Miocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), проведенное в 122 медицинских центрах Европы, Северной Америки, Южной Африки и Австралии. В нем оценивалась гипотеза, согласно которой лечение аторвастатином, начатое вскоре после развития нестабильной стенокардии или острого инфаркта миокарда без зубца Q, может снижать частоту ранних рецидивирующих ишемических нарушений и смертность [13].
Особенности исследования MIRACL
С мая 1997 г. по сентябрь 1999 г. в исследование были включены 3086 пациентов c недавно развившимися (не менее чем за 24 часа до госпитализации) нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда без зубца Q, которые затем в течение 16 недель получали аторвастатин (80 мг/дн) или плацебо на фоне стандартной терапии ОКС. Диагноз подтверждался данными ЭКГ, эхокардиографии, радионуклидной сцинтиграфии, определением уровней креатинфосфокиназы и тропонина. В исследование не включались больные с очень высокой гиперхолестеринемией (нижняя граница концентрации холестерина не ограничивалась), перенесшие аорто-коронарное шунтирование или ангиопластику незадолго до развития ОКС, с тяжелой сердечной недостаточностью и некоторыми другими состояниями.
Назначение аторвастатина или плацебо проводилось на фоне гиполипидемической диеты. Помимо этого свыше 90 % пациентов в обеих группах получали нитраты, 77,5 % - бета-блокаторы, около 75 % - препараты гепарина. Около половины больных принимали блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы АПФ. Значительно реже использовались антитромбоцитарные средства, дигоксин и некоторые другие препараты. По разным причинам лечение было досрочно прекращено у 11,2 % больных в группе аторвастатина и 10,3 % - в группе плацебо.
В ходе исследования проводилось мониторирование ишемических событий (исходов или конечных точек). Первичная комбинированная конечная точка, используемая для оценки эффективности аторвастатина, включала летальные исходы и случаи нефатального острого инфаркта миокарда, остановки сердца, требовавшие проведения реанимации, или объективно подтвержденного рецидива симптоматической ишемии миокарда, требовавшие немедленной повторной госпитализации, отмечавшиеся в течение 16-недельного периода наблюдения. Кроме того, оценивалось влияние аторвастатина на каждый из этих исходов в отдельности, а также на прогрессирование сердечной недостаточности, выраженность стенокардии, липидный спектр крови и некоторые другие параметры.
Эффективность и безопасность аторвастатина при ОКС
В момент рандомизации средняя сывороточная концентрация холестерина ЛПНП составляла в обеих группах 124 мг/дл (3,2 ммоль/л), триглицеридов - 184 мг/дл (2,0 ммоль/л) и холестерина фракции липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) - 46 мг/дл (1,2 ммоль/л). Максимальное снижение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и триглицеридов достигалось уже после 6 недель лечения аторвастатином. К моменту окончания исследования средние концентрации холестерина ЛПНП и триглицеридов снижались в группе аторвастатина на 40 % и 16 % соответственно по сравнению с исходным уровнем, тогда как в группе плацебо повышались на 12 % и 9 %. Различия между группами по этим показателям характеризовались высокой степенью достоверности (р < 0,001). Аналогичным образом изменялась в группах концентрация общего холестерина. Изменения концентрации холестерина ЛПВП, наблюдавшиеся в ходе исследования, были минимальными.
Наибольший интерес представляют данные о влиянии аторвастатина на частоту различных ишемических исходов. В течение всего периода исследования исходы, объединенные в первичную конечную точку, наблюдались у 228 пациентов (14,8 %) в группе аторвастатина и 269 (17,4 %) - в группе плацебо. Таким образом, аторвастатин достоверно снижал суммарный риск осложнений, входивших в состав первичной конечной точки (относительный риск по отношению к группе плацебо - 0,84, Р = 0,048).
Следует, однако, отметить, что между группами отсутствовали достоверные различия в риске развития смерти, острого инфаркта миокарда и остановки сердца, хотя в группе аторвастатина каждый из этих исходов все же наблюдался реже. Среди осложнений, формирующих первичную конечную точку, аторвастатин значительно снижал только риск возникновения рецидива симптоматической ишемии миокарда, требующего немедленной повторной госпитализации (относительный риск - 0,74, р = 0,02).
Важно подчеркнуть, что вызываемое аторвастатином снижение частоты первичных ишемических исходов не зависело от величины его гиполипидемического эффекта, в частности, влияния на уровень холестерина ЛПНП, у включенных в исследование MIRACL пациентов. Интересно отметить, что при этом наблюдалась тенденция к более выраженному терапевтическому эффекту у больных с относительно низкой базальной концентрацией холестерина ЛПНП. У пациентов из группы аторвастатина с исходным уровнем этого параметра ниже медианного значения частота исходов первичной конечной точки составляла 15 %, а у таковых из группы плацебо - 18,6 % (относительный риск - 0,77). В подгруппах больных с более высоким исходным уровнем холестерина ЛПНП эффект аторвастатина проявлялся в меньшей степени (относительный риск - 0,92).
Еще одним заслуживающим внимания результатом исследования MIRACL стало обнаружение позитивного влияния аторвастатина на церебральные нарушения после перенесенного ОКС. Между группами сравнения отмечено достоверное различие в частоте нефатального инсульта, который отмечался у 22 пациентов в группе плацебо и только у 9 - в группе аторвастатина (относительный риск - 0,41, р = 0,02). На другие оцениваемые в исследовании исходы (частота реваскуляризационных вмешательств, утяжеление сердечной недостаточности и др.) лечение аторвастатином не влияло.
В целом назначение аторвастатином хорошо переносилось больными. Не отмечалось серьезных побочных явлений, встречавшихся в группах аторвастатина и плацебо с частотой выше 1 %. Возрастание уровня печеночных трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы имело место у 38 (2,5 %) больных в группе аторвастатина, 3 из которых были госпитализированы с диагнозом гепатита. В группе плацебо гипертрансаминаземия отмечена у 9 (0,6 %) пациентов. Во всех случаях гипертрансаминаземия исчезала после окончания лечения. При применении аторвастатина не наблюдалось развития миопатии, являющейся потенциально опасным побочным эффектом статиновой терапии.
Заключение
Результаты исследования MIRACL свидетельствуют, что рано начатое (через 24-96 часов после появления симптомов ОКС) лечение аторвастатином в дозе 80 мг/дн достоверно снижает суммарную частоту рецидивирующих миокардиальных ишемических исходов в течение 16 недель, в период которых такая терапия проводилась. Аторвастатин снижал абсолютный риск этих исходов на 2,6 %, а относительный - на 16 %, причем превентивный эффект препарата был обусловлен, главным образом, уменьшением частоты возникновения рецидивов ишемии миокарда, требующей повторной госпитализации, относительный риск которых уменьшался на 26 %. Обнаружена и способность аторвастатина снижать риск цереброваскулярных нарушений. Эффективность аторвастатина в качестве средства вторичной профилактики коронарных нарушений в исследовании MIRACL была сравнительно ниже, чем в ранее проведенных крупных рандомизированных исследованиях с применением других статинов [1, 2, 4], но следует учитывать, что в них профилактическая полезность этих препаратов проявлялась только через 1-2 года после начала лечения, а включенные в них пациенты характеризовались стабильным течением ИБС.
Существенным отличием данного исследования от предыдущих стал и значительно более низкий исходный уровень холестерина ЛПНП. В определенной степени это было обусловлено снижением концентрации холестерина в первые дни после развития ОКС, но и более высокий уровень холестерина ЛПНП, наблюдавшийся в группе плацебо к моменту завершения исследования, был все еще намного ниже его базального уровня в испытаниях 4S, LIPID и CARE [1, 2, 4].
Несмотря на относительно невысокий уровень холестерина ЛПНП у включенных в исследование MIRACL пациентов, лечение аторвастатином вело к дальнейшему его падению до 72 мг/дл (1,9 ммоль/л) в среднем, т. е. концентрации более низкой, чем это наблюдалось в других крупных испытаниях, в которых оценивались гиполипидемические эффекты статинов. Имеются данные, указывающие на существование прямой зависимости между выраженностью гиполипидемического действия этих препаратов и их способностью предупреждать ишемические кардиваскулярные осложнения [14]. Однако в рассматриваемом исследовании превентивный эффект аторвастатина на рецидивирующие ишемические исходы не зависел от степени снижения уровня холестерина ЛПНП, как, впрочем, и от его базальной концентрации. Более того, создается впечатление, что при раннем применении эффективность аторвастатина даже выше у пациентов с низким исходным уровнем холестерина этой фракции. Все это позволяет сделать по крайней мере 2 предварительных вывода. Во-первых, решение о назначении интенсивной гиполипидемической терапии при ОКС не должно базироваться исключительно на оценке липидного профиля крови. Во-вторых, способность аторвастатина снижать риск рецидивирующих кардиоваскулярных ишемических осложнений может быть в значительной степени обусловлена другими, чем гиполипидемическое действие, механизмами.
В исследовании MIRACL аторвастатин, использовавшийся в максимальной рекомендованной дозе, достаточно хорошо переносился пациентами, хотя в ряде случаев индуцировал повышение активности печеночных трансаминаз. Проявлений потенциально опасного миотоксического действия статинов обнаружено не было. В целом профиль безопасности аторвастатина в настоящем исследовании соответствует литературным данным [15].
Таким образом, лечение аторвастатином в дозе 80 мг/дн, начатое на ранней стадии ОКС (нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда без зубца Q), снижает риск рецидивирующих ишемических исходов в первые 16 недель и является достаточно безопасным. Обнаруженное снижение относительного риска сравнительно невелико, что делает необходимым проведение дополнительных испытаний на большем числе пациентов. Это позволит лучше охарактеризовать влияние аторвастатина на риск возникновения отдельных тяжелых осложнений ОКС. Тем не менее, полученные при проведении исследования MIRACL результаты должны способствовать более активному использованию статинов уже на госпитальном этапе лечения обострений ИБС. Есть основание надеяться, что верность такого стратегического подхода будет подтверждена проводимыми в настоящее время многочисленными исследованиями (PROVE IT, PAST, PRINCESS и др.), и он найдет широкое применение в клинической практике.
Ни у кого уже не вызывает сомнений высокая терапевтическая ценность статинов, их способность предупреждать угрожающие жизни сосудистые катастрофы. Работы последних лет, также как и недавно появившиеся новые рекомендации по лечению гиперхолестеринемии NCEP США [16], убеждают, что статины показаны большинству больных с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Очевидно, что препятствием к этому служит не только высокая стоимость статинов, но и недостаточная осведомленность или инертность практических врачей. С этой точки зрения, лечение статинами, начатое в стационаре, может иметь важное психологическое значение. По мнению шведского кардиолога K. Mamberg, если пациенты будут возвращаться из больницы к своим лечащим врачам без назначения статинов, последние могут ошибочно решить, что эти больные в них, вообще, не нуждаются [12]. Напротив, лечение статинами, инициированное в отделении интенсивной терапии, значительно повышает шансы на то, что эти препараты будут применяться и в дальнейшем.
