Введение
В настоящее время во всем мире к воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК) приковано внимание специалистов как фундаментальных, так и клинических направлений. По распространенности ВЗК, к которым относят язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), уступают другим заболеваниям системы пищеварения, но для ВЗК характерны тяжелое течение, высокая частота осложнений и летальности. Заболевания поражают преимущественно лиц молодого трудоспособного возраста, приводя к инвалидизации и дисквалификации.
ВЗК встречаются преимущественно в развитых странах, однако география этих заболеваний довольно быстро меняется. Тенденция к увеличению частоты ВЗК не вызывает сомнений, и многие эксперты обращают внимание на набирающую обороты «эпидемию» ВЗК в различных регионах мира, в т.ч. и в Восточной Европе. В нашей стране заболеваемость также растет, и, по данным эпидемиологических исследований, все с большей частотой встречаются среднетяжелые и тяжелые формы ВЗК, зачастую осложненные и с высокой летальностью [1].
История изучения ЯК началась во второй половине XIX в. А в 1932 г. B. Crohn, L. Ginzburg и G. Oppenheimer в своей совместной статье впервые описали БК как «regional ileitis» [2]. Несмотря на многолетние изыскания в этой области, этиопатогенез ВЗК все еще остается недостаточно изученным. Согласно современным представлениям, в этиопатогенез ВЗК вовлечены внешние и внутренние факторы, наследственность, изменения микробиоты кишечника и, вероятно, еще неустановленные микроорганизмы, под влиянием которых возникает чрезмерная стимуляция местного иммунитета. При этом запускаются механизмы активации Т- и В- лимфоцитов, а также ряда других клеток, продукты синтеза которых вовлечены в процессы формирования неспецифического воспаления тканей [2, 3].
У части больных ВЗК (по разным данным, до 50%) отмечаются экстраинтестинальные манифестации. Из внекишечных поражений при ВЗК выявляются изменения суставов: артриты (25%), сакроилеиты (4–14%), поражения кожи и слизистых оболочек (15–20%), нарушения деятельности бронхопульмональной системы (35%) [4]. Около четверти больных имеют несколько экстраинтестинальных манифестаций.
Данная статья посвящена патологии гепатобилиарной системы (ГБС) при ВЗК, частота которой, согласно литературным данным, очень вариабельна (от 2 до 95%), поскольку группы больных и методы исследования весьма разнятся [5–7]. При некоторых расстройствах ГБС достаточно простого наблюдения другие заболевания непрерывно прогрессируют, представляя угрозу жизни больного. Есть данные литературы, согласно которым, у 38% больных БК и 17–27% с ЯК повышаются уровни трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы. При проведении биопсии печени пациентов с ВЗК результаты гистологического исследования свидетельствуют о высокой распространенности у них умеренно выраженной жировой инфильтрации (50–60%) [2].
Механизмы поражения системы желчевыделения ассоциированы с выработкой антител к собственным клеточным белкам и лимфоцитам, формированием циркулирующих иммунных комплексов, в результате чего развиваются васкулиты и гранулематозное воспаление, нарушается кишечное всасывание, в т.ч. всасывание желчных кислот [8]. Рассмотрим более детально различные типы поражения ГБС у больных ВЗК.
Заболевания ГБС при ВЗК, обусловленные общностью патогенетических механизмов
В фокусе поражений ГБС при ВЗК особое внимание привлекает первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое прогрессирующее холестатическое заболевание печени, сопровождающееся развитием воспалительного процесса и склерозированием внутри- и внепеченочных желчных протоков. Данное заболевание продолжает оставаться неразгаданным с точки зрения этиопатогенеза с совершенно непредсказуемыми течением и исходом [10]. То, что ПСХ и ВЗК могут встречаться одномоментно, не вызывает сомнений. Данные состояния сочетаются в среднем в 12–15% случаев. В США и Западной Европе среди больных ПСХ более 70% составляют пациенты с ВЗК [11].
Одним из вероятных механизмов развития ПСХ при ВЗК принято считать нарушения работы кишечного барьера, приводящие к попаданию эндотоксинов и микробных метаболитов в систему воротной вены печени. Эти токсичные продукты могут индуцировать развитие перихолангита, способствуют поступлению иммунных клеток в печеночную ткань с последующим выделением цитокинов, простагландинов и лейкотриенов, что в свою очередь может приводить к повреждению желчных протоков и нарушению процессов желчеотделения [12].
Ранее считалось, что ПСХ сочетается именно с ЯК, но теперь имеются данные о развитии ПСХ у 10% больных БК [13]. Истинную частоту встречаемости ПСХ при ВЗК оценить довольно сложно, поскольку заболевание может протекать с сохранением нормального уровня щелочной фосфатазы [14]. В литературе нет указаний на случаи сочетания ПСХ с изолированной тонкокишечной локализацией ВЗК [15]. Есть данные о большей распространенности печеночных расстройств при ЯК у детей по сравнению со взрослыми [16].
В большинстве случаев ВЗК диагностируется до появления печеночных расстройств, но у части пациентов признаки ПСХ могут появляться за несколько лет до манифестации колита. Возможно также развитие ПСХ через много лет после перенесенной колпроктэкомии [17]. Активность гепатобилиарных расстройств не коррелирует с тяжестью течения колита, нет связи и с проведением колэктомии. Но проведение колэктомии пациентам, ожидающим трансплантацию печени, может снижать риск развития неблагоприятных исходов [19].
Важное место в диагностике ПСХ занимает проведение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, позволяющее выявлять повреждение желчевыводящих путей. У 87% больных обнаруживается высокий титр антинейтрофильных цитоплазматических антител.
По данным Л.Б. Лазебника и соавт., в 10–25% случаев отмечается бессимптомное течение ПСХ. Даже при длительном удовлетворительном состоянии больных возможно прогрессирование заболевания и развитие цирроза. Такие пациенты могут обследоваться по поводу спленомегалии, асцита, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода [10, 19]. Цирроз печени развивается у 1–5% больных ВЗК, около 10% летальных исходов у больных ВЗК приходится именно на это заболевание [20].
В отношении терапии ПСХ доказательная база в настоящее время небольшая, необходимо совершенствование подходов к его лечению. Препараты урсодеоксихолевой кислоты способны уменьшать активность патологического процесса в печени, особенно на ранних стадиях развития заболевания. УДХК способна замещать токсичные желчные кислоты, обладает мембраностабилизирующим и иммуномодулирующим действиями. Особое внимание следует уделять подбору дозы препарата, т.к. у пациентов данной категории возможно развитие или усугубление диареи [21]. Рекомендуются средние дозы УДХК (15–20 мг/сут.), а назначения высоких доз (28–30 мг/сут.) следует избегать. Терапия ингибиторами фактора некроза опухоли-α не изучена, на стадии оценки находятся подходы к лечению (терапия антибиотиками, препаратами желчных кислот, антифибротическими препаратами) [9].
При биопсии печени у части пациентов с ВЗК определяются признаки перихолангита. В отличие от ПСХ при перихолангите в патологический процесс вовлекаются только внутрипеченочные протоки, в связи с чем перихолангит называют «первичным склерозирующим холангитом малых протоков» [21]. Данная патология встречается при тяжелых формах БК с частотой 20–80% и проявляется эпизодами холестаза, сопровождаясь внезапными симптомами желтухи и зуда [22]. Характерным гистологическим признаком перихолангита служат концентрические соединительнотканные кольца, окружающие желчные протоки, т.н. кольца лука. По сравнению с классическим ПСХ поражение малых протоков прогностически более благоприятно, средняя выживаемость пациентов составляет 29,5 лет против 17 при классическом ПСХ [23].
Распространенность аутоиммунного гепатита среди пациентов с ВЗК составляет около 1–5%. Данная патология чаще встречается при ЯБ, чем при БК. У таких пациентов обнаруживается широкий спектр аутоантител и развиваются другие аутоиммунные расстройства [2]. Есть литературные данные, согласно которым возможно развитие перекрестного аутоиммунного заболевания печени, сочетающего признаки аутоиммунного гепатита и ПСХ, в т.ч. среди пациентов с ВЗК [24]. При этом в сыворотке крови определяются и другие аутоантитела: антиядерные, антимитохондриальные, к гладкой мускулатуре. В лечении overlap - синдрома (ПСХ+аутоиммунный гепатит) в начальных стадиях предпочтение отдается монотерапии глюкокортикостероидами (преднизолон, метилпреднизолон), иногда в комбинации с цитостатиками (азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин, метотрексат) [4].
В отсутствие эффекта от терапии можно говорить о необходимости трансплантации печени с учетом возможности развития билиарного цирроза и холангиокарциномы печени на фоне ПСХ.
Примерно у 10% больных ПСХ развивается такое грозное осложнение, как холангиокарцинома, которое чаще встречается при сочетании ПСХ с ВЗК. Первыми развитие холангиокарциномы у больного ЯК описали R. Parker и E. Kendall в 1954 г. У больных ЯК по сравнению с лицами без ВЗК риск развития холангиокарциномы в 20 раз выше, а манифестирует данная патология на 10 лет раньше. Чаще всего холангиокарцинома развивается у больных тотальным колитом, у пациентов с анамнезом заболевания более 10 лет, также холангиокарцинома может развиваться через много лет после перенесенной колэктомии. В литературных источниках есть указания на единичные случаи возникновения холангиокарциномы у пациентов с БК. Диагностика холангиокарциномы может быть затруднена, ведь результаты эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии могут не отличаться от таковых при ПСХ. Пересадка печени при развитии у больного холангиокарциномы противопоказана. Прогноз при заболевании неблагоприятный, выживаемость, как правило, не превышает полутора лет [2, 20].
Заболевания ГБС, развивающиеся на фоне структурно-физиологических изменений при ВЗК
Еще в 1873 г. C.H. Thomas впервые описал умершего молодого мужчину «с резко увеличенной жирной печенью в присутствии кишечных язв» [25]. Изначально жировую инфильтрацию печени рассматривали как осложнение при тяжелых формах ВЗК. Но позже было установлено, что развитие жирового гепатоза ассоциировано именно с длительным хроническим течением ВЗК, приводящим к ряду метаболических расстройств [21]. Степень тяжести поражения печени коррелирует с тяжестью течения ЯК, глубиной обменных расстройств, степенью анемии и алиментарной недостаточности; изменения печени при этом обратимы.
Признаки стеатогепатоза по данным биопсии печени могут обнаруживаться у 50% больных ВЗК. Симптомных проявлений может не быть, физикально можно выявлять гепатомегалию. Стеатогепатоз развивается не только вследствие алиментарной и дигестивной недостаточности, но и при переводе пациента на парентеральное питание, а также в результате лечения глюкокортикостероидными препаратами. Лечение жирового гепатоза у больных ВЗК сводится к терапии основного заболевания [5].
К гепатобилиарной патологии при ВЗК относят и поражения желчного пузыря. У больных ВЗК обнаруживаются изменения биохимического состава желчи, увеличение степени ее литогенности. Считается, что пациенты с БК в 2 раза чаще страдают желчнокаменной болезнью (ЖКБ) по сравнению с общей популяцией. К факторам, влияющим на частоту камнеобразования при ВЗК, относят число перенесенных резекций, общую длину резецированных участков кишечника, развитие после операции дисфункции желчного пузыря по гипотоническому типу и формирование билиарного сладжа. ЖКБ развивается у больных, не только перенесших оперативное лечение, но и с большой протяженностью поражения, которые длительно лечатся консервативно [21]. Риск развития ЖКБ соразмерен степени тяжести течения ВЗК [8].
Камнеобразование происходит на фоне билиарной недостаточности и нарушений процессов энтерогепатической циркуляции желчных кислот. При выраженном воспалении дистального отдела тонкой кишки или перенесенной ее резекции усиливаются процессы деконъюгации желчных кислот, уменьшается образование мицелл, хуже абсорбируются желчные кислоты и липиды. В толстой кишке нарастает поступление желчных кислот, способствующих солюбилизации несвязанного билирубина, что приводит к его абсорбированию, повышению его концентрации в желчи и формированию пигментных камней [26].
Характер поражения зависит от того, как функционирует желчный пузырь. Если функциональная способность желчного пузыря повышена, формируется холестероз желчного пузыря, если снижена – развивается холелитиаз [27]. Есть исследования, свидетельствующие о снижении сократимости желчного пузыря у пациентов с БК, что способствует формированию застоя желчи и камнеобразованию [28]. Отмечено, что у пациентов с поражением верхних отделов тонкой кишки или перенесших резекцию, формируются холестериновые камни, а при дистальной локализации поражения тонкой кишки (терминальный илеит) формируются смешанные и пигментные камни [29]. Особенности липидного состава крови также играют роль в развитии заболевания. Данные литературы свидетельствуют о том, что повышенный уровень липопротеидов очень низкой плотности приводит к образованию конкрементов, а повышение уровня липопротеидов низкой плотности – к формированию холестероза желчного пузыря [30].
При обнаружении билиарного сладжа и холестероза желчного пузыря можно назначать препараты УДХК с целью нормализации коллоидной стабильности желчи и моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря [11]. Суточная доза УДХК при лечении билиарного сладжа и холестероза желчного пузыря составляет 12 мг/кг. Начальная доза препарата составляет 250 мг/су, при нормальной переносимости доза постепенно увеличивается.
Неказеозные гранулемы печеночной ткани диагностируются у 8% пациентов с БК, в отдельных случаях – у больных ЯК. Гранулемы печени могут развиваться при таких гранулематозных заболеваниях, как саркоидоз и туберкулез, а также при применении препаратов из группы сульфаниламидов. Гранулематозный гепатит встречается в 1% случаев при БК [3]. Клеточный иммунный ответ, приводящий к формированию гранулем печени, служит признаком генерализации патологического процесса в организме. При морфологическом исследовании такие гранулемы четко отграничены от интактной ткани печени, а гистологически сходны с гранулемами стенки кишечника или желудка. Заболевание часто протекает бессимптомно, иногда выявляются признаки дисфункции печени, после выполнения пораженного отдела кишки гранулемы подвергаются регрессу [31].
Одним из тяжелых осложнений ВЗК, возникающих в послеоперационном периоде, является тромбоз воротной вены. У больных ВЗК риск тромбоэмболических осложнений гораздо выше, чем в популяции. По данным клиники Мейо, тромбоз воротной вены и мезентериальных сосудов возникает у 1,2% больных ВЗК и ассоциирован с высоким уровнем смертности (до 50%). Особенно высока частота раннего послеоперационного тромбоза портальной вены у женщин молодого возраста. Профилактика тромбоэмболических осложнений рекомендована при обострениях ВЗК, а также при госпитализации больных [9].
Очень редко при ВЗК развивается такое осложнение, как вторичный амилоидоз печени (при БК – в 0,9% случаев, при ЯК – в 0,07%), чаще встречается у мужчин при ВЗК с поражением толстой кишки. Отложения амилоида в сосудах и синусоидах печени могут формироваться на фоне длительно текущего активного воспалительного процесса в кишечнике [9]. Помимо увеличения размеров печени другой симптоматики при заболевании может не быть. Специфическое лечение не разработано, терапия направлена на подавление воспаления в кишечнике и, следовательно, на уменьшение высвобождения острофазного белка – сывороточного амилоида А. Дополнительно назначается колхицин в дозе 1,2–1,8 мг/сут. [32].
При развитии абсцесса печени первичный очаг инфекции, как правило, стрептококковой этиологии чаще локализован в брюшной полости. Активное применение иммуносупрессоров при лечении ВЗК способствует повышению частоты развития абсцессов печени [5].
Заболевания ГБС, связанные с неблагоприятными эффектами медикаментозной терапии ВЗК
Часто дифференцировать причины поражения печени при ВЗК бывает довольно сложно. Некоторые симптомы служат внекишечным проявлением ВЗК, другие могут быть проявлением сопутствующих заболеваний или побочным эффектом лекарственных средств [10]. Не всегда удается провести между ними четкую границу.
Известно, что лекарственная терапия и парентеральное питание могут приводить к развитию изменений печени. Пациентам с ВЗК рекомендуется оценивать лабораторные показатели функции печени каждые 1–3 месяца. Много данных литературы накоплено о случаях развития токсического гепатита на фоне приема аминосалицилатов. Длительное применение сульфасалазина может вызывать развитие гранулематозного гепатита, иногда с признаками холестаза [6, 7].
У 10% больных ВЗК, получающих терапию метотрексатом, отмечается повышение уровней аминотрансфераз [33]. При употреблении алкоголя, наличии ожирения риск поражения печени, индуцированного приемом метотрексата, возрастает [34]. В 8,5% случаев при применении метотрексата развивается фиброз печени [35].
Гепатотоксичность азатиоприна и 6-меркаптопурина варьируется от 3 до 15% [9]. В большинстве случаев лекарственное поражение печени развивается в первые месяцы терапии. Гепатотоксический эффект дозозависим, проявляется повышением уровня аминотрансфераз и/или показателей холестаза, после прекращения приема препаратов показатели возвращаются к нормальным значениям. Более 80% пациентов с поражением печени, развивившимся на фоне приема азатиоприна, нормально переносят терапию 6-меркаптопурином [33, 35].
Что касается побочных эффектов биологической терапии, то наиболее изучено побочное действие антагонистов фактора некроза опухоли-α. Известно, что лечение препаратами данной группы повышает риск развития инфекций, включая сепсис и туберкулез, а также злокачественных заболеваний, в частности лимфомы [36]. Лимфомы составляют 4,3% от всех первичных опухолей печени. Изолированная лимфома печени встречается крайне редко, при данном заболевании лимфатическая опухоль ограничена только пределами печени, другие лимфоидные органы не вовлекаются в патологический процесс. По данным литературы, первичная лимфома печени составляет не более 0,016% от всех лимфопролиферативных заболеваний, в то время как вторичное поражение печени при лимфомах не является редкостью [37].
Данные исследований о частоте гепатобилиарной патологии у больных ВЗК
В исследовании S. Bargiggia et al. (2003) были обследованы 511 пациентов с ВЗК (311 с БК и 200 с ЯК). Расстройства гепатобилиарной системы были выявлены в 54,2% случаев у больных БК и в 55,9% у больных ЯК. Гепатомегалия легкой и средней степеней диагностирована у 25,7 и 25,5%, тяжелой степени – у 39,5 и 35,5% пациентов с БК и ЯК соответственно. Данные показатели оказались значительно выше, чем в контрольной группе [38].
Г.А. Григорьева и соавт. (2011) представили результаты долгосрочного (1980–2011) проспективного исследования, в которое были включены 519 больных (ЯК – 277, БК – 242).
В группе наблюдения в 19,8% случаев развился ПСХ, определявший неблагоприятный прогноз. У 31% пациентов наблюдалось прогрессирующее течение ПСХ, зарегистрировано 14 случаев летального исхода. Причиной смерти в 3 случаях была холангиокарцинома; в 8 – печеночно-клеточная недостаточность; 3 пациента погибли после трансплантации печени. Авторы отметили, что при сочетании ЯК с ПСХ наблюдалось тотальное или субтотальное поражение толстой кишки, при сочетании БК с ПСХ во всех случаях отмечалось поражение толстой кишки, в то же время мягкое течение ВЗК сопровождалось выраженной активностью процесса в печени. Стеатогепатоз развивался в основном при ЯК с тотальным поражением, с хроническим непрерывным, малосимптомным течением. У 137 (56,6%) больных БК выявлены изменения желчевыводящих путей: билиарный сладж, холестероз желчного пузыря и ЖКБ. У всех пациентов желчь была перенасыщена холестерином, в то время как в крови его уровень был нормальным или сниженным. Было отмечено перенасыщение желчи холестерином у всех больных при нормальном или сниженном уровне холестерина в крови. ЖКБ у больных БК развилась при поражении обширных участков тонкой или тонкой и толстой кишки (n=44), а также в случаях резекции этих отделов кишечника (n=6) [21].
M. Cappello et al. (2014) провели ретроспективный анализ историй болезни 335 пациентов с ВЗК. У 70 (20,9%) больных выявлены нарушения функциональных показателей печени: повышение уровней аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы или общего билирубина. Из них у 60% пациентов наблюдались явления холестаза, в основном среди пожилых лиц с длительным анамнезом заболевания. Наиболее частой причиной преходящих нарушений функции печени, по мнению авторов, был холестаз, индуцированный приемом лекарственных средств. В то же время стеатогепатоз чаще приводил к стойкому поражению печени [39].
А.А. Демьяненко и соавт. (2019) обследовали 300 больных ЯК и БК. Из их числа признаки поражения печени были выявлены у 97 (32,3%) человек: 85 из них страдали ЯК, 12 – БК.
К причинам поражения печени авторы отнесли следующие: неалкогольную жировую болезнь печени (44%), вирусные гепатиты В и С (42%), ПСХ (14%) [40].
В исследование F.S. Fousekis et al. были включены 602 пациента с ВЗК, которым на протяжении 5 лет через регулярные промежутки определяли функциональные показатели печени. Пациентам с измененными лабораторными показателями (n=220) проводилась также визуализация органов брюшной полости. В ходе обследования больных выявлены следующие виды патологии: жировой гепатоз – у 44 (20%) больных, холелитиаз – у 32 (14,5%) и острый панкреатит – у 4 (0,6%). У 7 пациентов был диагностирован ПСХ. Более трети (n=225) пациентов были протестированы на гепатиты B и C. Из них у 5% выявлен положительный HBsAG, у 13,4% – положительный анти-HBcore, у 3% – положительный анти-HCV, у 1 пациента диагностирован активный гепатит C. Также у 24 пациентов наблюдались побочные эффекты лекарственной терапии: 21 случай гепатотоксичности и 3 – острого панкреатита [41].
Заключение
В проблеме ВЗК по-прежнему остается много нерешенных вопросов. Не до конца ясны факторы этиопатогенеза, приводящие к запуску процессов иммунного воспаления слизистой оболочки кишечника. Симптоматика ВЗК настолько разнообразна, что подтвердить диагноз часто удается спустя годы после появления первых симптомов. Недостаточная информированность врачей первичного звена здравоохранения о кишечных и внекишечных проявлениях ВЗК ведет к поздней диагностике, несвоевременной терапии и формированию осложнений. Поражения ГБС при ВЗК требуют повышенного внимания врачей разных специальностей терапевтического и хирургического профиля. Своевременная диагностика и правильная терапия поражений ГБС безусловно способны улучшить прогноз и качество жизни больных ЯК и БК.
