Введение
В настоящее время отмечается рост заболеваемости язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) среди детей с увеличением частоты возникновения тяжелых форм и снижением эффективности терапии [1, 2]. Это можно объяснить тем, что в этиологии ЯБДК наряду с ведущим этиологическим фактором Helicobacter pylori (HP) важна роль сосуществования (ассоциации) HP и грибов рода Candida [3–6]. В развитии язвенной болезни ведущую роль играют вирулентные факторы вышеупомянутых микроорганизмов, вызывающих поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При исследовании этой ассоциации выявляется их синергизм [7]. По данным Л.Г. Баженова и соавт. (2005), вирулентность грибов рода Candida в присутствии HP, увеличивается [8]. Меняется характер отношений грибов рода Candida к эпителию ЖКТ: от комменсальных к патогенным (от колонизации к инвазии). Недавно в оппортунистическом возбудителе Candida albicans идентифицирован первый грибковый цитолитический пептидный экзотоксин (кандидализин) [9, 10]. Этот секретируемый токсин непосредственно повреждает эпителиальные клеточные мембраны. Клетки гриба, прикрепившись к клеткам эпителия слизистой оболочки, внедряются в них, паразитируют в их цитоплазме и ядрах, разрушая клетки хозяина, стимулируют выработку различных антител в организме человека. При этом противохеликобактерная терапия способствует усилению роли грибов рода Candida в патогенезе ЯБДК, что снижает эффективность эрадикации HP [8].
HP, как и другие грамотрицательные микроорганизмы, содержит в наружной оболочке эндотоксин (липополисахарид), который в обычных условиях выделяется при гибели этих микроорганизмов. Таким образом, эрадикация HP сопровождается усиленным лизисом грамотрицательных бактерий и избыточным высвобождением эндотоксина. При недостаточности антиэндотоксиновых систем это приводит к эндотоксиновой агрессии. В результате не только обостряются уже имеющиеся хронические патологические процессы, но и могут возникать новые заболевания [11]. При гибели in vivo грибов рода Candida также выделяются содержащиеся в них токсические субстанции белковой природы, которые могут играть заметную патогенетическую роль [12].
Исходя из вышесказанного, необходимо рассмотреть возможность повышения эффективности схем лечения ЯБДК с эрадикацией HP путем дополнительного назначения фунгицидной терапии, применения средств, связывающих и инактивирующих экзо-, эндотоксины, защищающих слизистые оболочки ЖКТ от повреждения и способствующих своевременной регенерации эпителиального пласта в пищеварительном тракте.
В современной литературе достаточно широко освещены вопросы эрадикационной и антимикотической терапии [13]. Однако способы нормализации репаративных процессов слизистой оболочки ЖКТ остаются недостаточно изученными [14].
Одним из лекарственных препаратов, защищающих слизистую оболочку ЖКТ от повреждения и способствующих ее восстановлению, является гелевидный препарат Энтеросгель (полиметилсилоксана полигидрат). Препарат по механизму осаждения в геле поглощает крупномолекулярные и среднемолекулярные вещества [15, 16]. При этом поглощению подвергаются как экзотоксины (белковые вещества), так и токсические ингредиенты, входящие в состав микроорганизмов (белки и липополисахариды).
Вследствие применения Энтеросгеля в первую очередь улучшается микроциркуляция в слизистой оболочке ЖКТ [17, 18], что приводит к восстановлению ее кровоснабжения и, соответственно, физиологических сроков регенерации (увеличивается митотический индекс) [17]; возникают условия для роста нормальной микрофлоры кишечника [19], достоверно улучшаются клинико-эндоскопические результаты лечения язв желудка (через 4 недели), повышается антихеликобактерная эффективность «тройной» терапии для больных ЯБДК [20, 21]. После 21-дневного курса приема отмечено противовоспалительное и антихеликобактерное действия препарата Энтеросгель [22]. Улучшаются отдаленные результаты терапии язвенной болезни, гастродуоденита, ассоциированных с HP [23, 24]. Таким образом, существуют предпосылки к применению Энтеросгеля при ЯБДК HP-позитивной в ассоциации с грибами рода Candida.
Целью исследования явилось изучение клинико-эндоскопической эффективности лекарственного препарата Энтеросгель в составе стандартного лечения HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida у детей.
Материал и методы
Проведено контролируемое моноцентровое рандомизированное проспективное открытое сравнительное исследование с участием 55 детей в возрасте от 7 до 18 лет с ЯБДК, ассоциированной с грибами рода Candida. Все пациенты имели рецидивирующее течение заболевания, устойчи-вость к стандартной терапии [25]. Детей в возрасте от 7 до 12 лет было 19 (35%), старше 12 лет – 36 (65%). Продолжительность болезни от 2 до 5 лет имела место у 20 (36%) детей, более 5 лет – у 35 (64%).
Критерии включения детей в исследование: наличие у ребенка диагноза ЯБДК НР-позитивная в ассоциации с грибами рода Candida.
Критерии исключения из исследования: стойкие запоры (согласно Римским критериям IV пересмотра), ЯБДК, осложненная кровотечением (с положительной реакцией кала на скрытую кровь), прием других энтеросорбентов.
Исследование проводилось на базе гастроэнтерологического отделения Детской республиканской клинической больницы МЗ РТ, г. Казань (корпус 3).
Пациентам проведены клиническое обследование, фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), уреазный дыхательный тест на HP, определение в сыворотке крови циркулирующего кандидозного антигена (ЦКА) методом биосенсоров, культуральное микологическое исследование биоптатов слизистой оболочки ДК с определением чувствительности к антимикотикам.
Для оценки эффективности терапии пациенты c HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida были разделены на две группы: основную и сравнения. В основную группу вошли 30 детей, получавших в дополнение к стандартной терапии препарат Энтеросгель в течение 14 дней в возрастной дозе: детям в возрасте от 7 до 14 лет включительно – 15 г 3 раза в день (суточная доза – 45 г), детям старше 14 лет – 20 г 3 раза в день (суточная доза – 60 г). Препарат назначали в форме пасты внутрь за 1–2 часа до или через 1–2 часа после еды или приема других лекарств, запивая водой.
В группу сравнения вошли 25 детей с HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida, которые получали стандартную терапию без добавления лекарственного препарата Энтеросгель.
Стандартная терапия ЯБДК включала диетотерапию – стол №1 по Певзнеру, проведение эрадикации HP по общепринятой схеме, антимикотики, по показаниям – спазмолитики. Антимикотики назначались в соответствии с чувствительностью высеваемых грибов рода Candida. Группы пациентов с ЯБДК были сопоставимыми по возрасту и тяжести течения болезни. При формировании групп использовался метод простой рандомизации.
Клиническую эффективность лекарственного препарата Энтеросгель при добавлении к стандартному лечению ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida оценивали на основе индивидуального терапевтического эффекта (ИТЭ), общего терапевтического эффекта (ОТЭ), а также средней продолжительности периода обострения и длительности ремиссии.
Оценку ИТЭ проводили по снижению степени тяжести ЯБДК, выраженной в баллах (по шкале тяжести патологических проявлений: суммарный максимальный балл составил 4, минимальный – 1) через 1 и 6 месяцев после завершения терапии (табл. 1).
Для этого использовали формулу:
где А1 – исходная степень тяжести заболевания (от 1 до 4 баллов), А2 – степень тяжести после лечения (от 1 до 4 баллов).
Снижение степени тяжести ЯБДК от исходного уровня в 2 раза (на 50%) и более расценивали как высокий ИТЭ, на 25–49% – как средний, а ниже 25% – как отсутствие ИТЭ.
ОТЭ лечения выражали отношением доли больных (в процентах) с положительным ИТЭ к общему количеству больных.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью прикладных программ в математическом пакете Statistica 10. Применяли корреляционный анализ, методы вариационной статистики с расчетом среднего арифметического (М), доверительного интервала (p), проверки гипотезы о равенстве средних по t-критерию Стьюдента.
Результаты исследования
Анализ клинической эффективности показал (табл. 2), что у больных основной группы ОТЭ составил 87%, тогда как в группе сравнения – 72% (p<0,05). Высокий ИТЭ (≥50%) в основной группе отмечался чаще, чем в группе сравнения, и составил соответственно 53 и 40% (р<0,05), тогда как средний ИТЭ (на 25 49%) – 33 и 32%. Отсутствие эффекта в группе пациентов, не получавших Энтеросгель, отмечалось в 2 раза чаще, чем у детей, его принимавших (соответственно 28 и 13%; р<0,05).
У детей основной группы с ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida при сопоставлении с группой сравнения на фоне проводимой терапии отмечалось сокращение периода обострения в среднем на 28% – с 18 до 13 дней. При этом исчезновение болевого синдрома к 5-му дню от начала терапии отмечено у 19 (63%) больных, диспептических явлений (изжога, отрыжка кислым) к 7-му – у 20 (67%), болезненности при пальпации к 10-му – у 26 (87%); симптом Менделя к 12-му дню становился отрицательным у 27 (90%) детей. В группе сравнения детей уменьшение болевого синдрома к 5-му дню от начала терапии отмечено у 10 (40%) больных, диспептических явлений к 7-му – у 13 (52%), болезненности при пальпации к 10-му дню – у 16 (64%); отрицательный симптом Менделя к 12-му дню имел место у 18 (72%) больных.
Проведенная в динамике ФГДС в основной группе детей с ЯБДК, ассоциированной с грибами рода Candida, показала, что у всех пациентов в результате лечения исчезли серые опалесцирующие наложения на дне язвы, и в 100% случаев имела место полная эпителизация язвенного дефекта. Исчезла и застойная гиперемия слизистой оболочки ДК, которая отмечалась до лечения вокруг язвы. То есть была достигнута полная эндоскопическая ремиссия. В группе сравнения серые опалесцирующие наложения на дне язвы исчезли у 22 (88%) детей, у которых также отмечалась полная эпителизация язвенного дефекта. У 3 (12%) больных эндоскопическая ремиссия не была достигнута.
Результаты культурального микологического обследования биоптатов слизистой оболочки ДК у детей с ЯБДК, ассоциированной с грибами рода Candida, в основной группе после проведенного лечения детей были отрицательными в 29 (97%) случаях, в группе сравнения – в 19 (76%; р <0,05).
В основной группе уровень ЦКА в сыворотке крови у 24 (80%) больных снизился до следовых количеств, а у 6 (20%) уменьшился на 1 класс (табл. 3). При этом в группе сравнения уровня ЦКА до следовых количеств отмечалось только у 6 (24%) детей, у 9 (36%) пациентов сохранялся на прежнем уровне.
Заключение
Таким образом, у детей с HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida включение в стандартную терапию лекарственного препарата Энтеросгель повышает эффективность лечения и приводит к сокращению периода обострения на 28% (5 дней). Также отмечается более легкое течение заболевания и полная эндоскопическая ремиссия на фоне отрицательных результатов культурального микологического обследования биоптатов слизистой оболочки ДК со снижением уровня ЦКА до следовых количеств. Это, вероятно, обусловлено тем, что Энтеросгель в просвете ЖКТ связывает и выводит из организма не только эндо- и экзогенные токсические вещества различной природы. Представленные результаты исследования открывают новые возможности использования лекарственного препарата Энтеросгель при лечении детей с HP-позитивной ЯБДК в ассоциации с грибами рода Candida.
