Введение
Впервые эозинофильные гранулоцитарные лейкоциты были описаны немецким ученым, лауреатом Нобелевской премии P. Ehrlich в 1879 г.
Именно он применил кислый краситель эозин, названный в честь греческой богини утренней зари Эос для гистологической окраски крови и тканей. P. Ehrlich показал, что эозинофилы составляют от 1 до 3% лейкоцитов периферической крови у здоровых индивидуумов [1].
Согласно современным представлениям, эозинофилы – это неделящиеся гранулоциты, которые, как и другие полиморфноядерные лейкоциты, непрерывно образуются в костном мозге из единой стволовой клетки. Дополнительные места образования эозинофилов – селезенка, вилочковая железа и лимфатические узлы, а «средой обитания» зрелых эозинофилов с учетом их функциональных особенностей являются ткани, в основном «барьерные» на пути проникновения экзогенных антигенов: кожа, слизистые оболочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно тонкой кишки, где происходит всасывание в т.ч. и антигенов [2]. Эозинофилопоэз и дифференцировку эозинофилов из клеток-предшественников регулируют Т-лимфоциты путем секреции колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов, интерлейкина-3 (ИЛ-3), ИЛ-5. Эозинофилы циркулируют в крови в среднем в течение 10 часов, затем мигрируют в периваскулярные ткани, главным образом в легкие, ЖКТ и кожу, где остаются в течение 10–14 дней [1, 3].
Функции эозинофилов точно не известны. Они обладают многими функциями других циркулирующих фагоцитов. Хотя эозинофилы способны к фагоцитозу, они уничтожают находящиеся внутри них бактерии менее эффективно, чем нейтрофилы. Прямых доказательств того, что эозинофилы убивают паразитов in vivo, нет, но они токсичны для гельминтов in vitro и гельминтозы часто сопровождаются эозинофилией. Эозинофилы могут модулировать реакции гиперчувствительности немедленного типа. Кроме того, основные протеины эозинофилов токсичны для некоторых паразитов и клеток млекопитающих, способны серьезно повреждать миелиновые нервные волокна, связывать гепарин и нейтрализовать его противосвертывающую активность, в присутствии перекиси водорода и галогенов генерировать окислительные радикалы. Длительная эозинофилия приводит к повреждению тканей, механизм которого пока не ясен, а степень повреждения зависит от эозинофильной инфильтрации и продолжительности эозинофилии.
Органами – мишенями эозинофилов являются кожа, легкие и ЖКТ. Однако также может наблюдаться повреждение сердечной и нервной систем [4].
Абсолютное содержание эозинофилов в периферической крови здоровых лиц подвержено существенным колебаниям и в среднем составляет 50–350 клеток/мм3, или 3–5 эозинофилов на 100 клеток лейкоцитарного ряда [2]. Уровень от 500 до 1500 эозинофилов/мкл рассматривается как легкая эозинофилия, а свыше 1500 клеток/мкл как гиперэозинофилия: умеренная (1500–5000 клеток/мкл) и выраженная (более 5000 клеток/мкл). «Большими эозинофилиями» называют состояния, когда число эозинофилов крови превышает 20%. Умеренная эозинофилия диагностируется при наличии 10–15% эозинофилов в периферической крови, а если их число составляет 15–20%, эозинофилия считается выраженной [3].
Установление истинной причины эозинофилии представляет собой подчас непростую задачу для врача-дерматовенеролога, несмотря на то что число гиперэозинофильных состояний ограничено. Проводя обследование таких пациентов, необходимо учитывать роль эозинофилов в патогенезе многих заболеваний, не акцентируясь только на одном из них, каким бы достоверным оно ни казалось.
К числу гиперэозинофильных состояний относят аллергические заболевания, паразитарные инвазии, новообразования, в частности гемобластозы (острый миелолейкоз, острый лимфобластный лейкоз, эозинофильная лейкемия), реакцию на токсины (синдром токсического масла), синдром эозинофилии-миалгии (прием L-триптофана), идиопатический гиперэозинофильный синдром (ГЭС), синдром Churg–Strauss [1, 3–5].
В зарубежной литературе заболевания, ассоциируемые с гиперэозинофилией крови, именуют аббревиатурой CHINA (connective tissue diseases, helminthic infections, idiopathic hypereosinophilic syndrome, neoplasia, allergies). В мире наиболее частой причиной больших эозинофилий служат паразитарные заболевания, в развитых странах на первое место в этиологии гиперэозинофильных состояний выходит аллергия [3].
Гиперэозинофильный синдром
ГЭС характеризуется эозинофилией периферической крови с вовлечением или дисфункцией органов, непосредственно обусловленной эозинофилией, в отсутствие паразитарных, аллергических или других причин эозинофилии. ГЭС традиционно определяют как эозинофилию периферической крови >1500/мкл, продолжающуюся ≥6 месяцев. Диагноз ГЭС предполагает исключение других причин эозинофилии, дополнительно – исследование костного мозга и цитогенетические анализы. ГЭС чаще поражает людей в возрасте от 20 до 50 лет [6]. Термин «гиперэозинофильный синдром» был предложен W.R. Hardy и R.Е. Anderson в 1968 г., описавшими трех пациентов с гиперэозинофилией, гепатоспленомегалией и сердечно-легочными симптомами.
В практике врача ГЭС встречается крайне редко. В крупных медицинских центрах, занимающихся этой проблемой, число больных, поступающих под наблюдение в течение года, составляет в среднем 2–5 человек [2].
Клиническая картина ГЭС
Клиническая картина синдрома проявляется такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, анорексия, потеря массы тела, периодические боли в животе, ночная потливость, кашель (как правило, непродуктивный), миалгии, лихорадка. Частота поражения органов различна: гематологический синдром встречается у 100% больных, кардиопульмональная патология у >70%, кожные проявления у >50%, поражение нервной системы у >50%, поражение печени у 30%, гастроинтестинальные симптомы у 23% [1, 6].
Поражение кожного покрова при ГЭС не отличается индивидуальностью, способствующей ранней диагностике данного заболевания. «Стандартный набор» кожных проявлений ГЭС, как правило, бывает представлен зудящими папулами и узелками, уртикариями и ангионевротическим отеком, эрозиями слизистой оболочки полости рта и гениталий [7]. И лишь эозинофильный целлюлит (ЭЦ), ассоциируемый рядом авторов с дебютом ГЭС, имеет свое «клиническое лицо».
Эозинофильный целлюлит
ЭЦ является редким воспалительным дерматозом с неизвестными этиологией и патогенезом, клинически характеризуется схожими с целлюлитом проявлениями, а гистопатологически – дермальным расположением эозинофильного инфильтрата и «фигурами пламени» в отсутствие явлений васкулита [8–10].
В 1971 г. английский дерматолог G. Crichton Wells (1914–1999) описал рецидивирующий гранулематозный дерматит с эозинофилией, переименованный в 1979 г. G.C. Wells и N.P. Smith в «эозинофильный целлюлит». В том же году C.L. Spiegel и R.K. Winlkelmann предложили эпоним «синдром Уэллса» [9, 11].
Среди триггерных факторов ЭЦ выделяют укусы насекомых, вирусные и паразитарные инфекции, бактериальные, грибковые агенты, лекарственные препараты (антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, тиазидные диуретики, анти-ФНО (фактор некроза опухоли), генно-инженерные биологические препараты и др.), вакцины, неоплазии [12–18]. Кроме того, описаны случаи связи ЭЦ с другими заболеваниями, среди которых: хронический миелолейкоз, хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома, язвенный колит, синдром Churg–Strauss и ГЭС. ЭЦ может стать отправной точкой патогенетического процесса, приводящего к развернутой клинико-морфологической картине мультисистемных эозинофил-ассоциированных состояний – синдрома Shulman (эозинофильный фасциит), синдрома Churg–Strauss (эозинофильный гранулематоз с полиангиитом) и ГЭС [10, 11, 19].
ЭЦ протекает в две фазы. Начинается остро, с появления быстрораспространяющихся эритематозных пятен или отечных бляшек с зеленоватым оттенком в центре и фиолетовым по периферии. Эта стадия может напоминать целлюлит. Нередко на поверхности элементов наблюдают появление пузырьков или пузырей с серозным или геморрагическим содержимым. В дальнейшем развивается эозинофильный гранулематозный дерматит, который может иметь самые разнообразные клинические проявления: от уртикарных бляшек до зудящих папул. Наиболее частая локализация – лицо, нижние конечности. Высыпания сопровождаются зудом, жжением, болезненностью. Могут быть лихорадка, артралгии. В крови – лейкоцитоз с эозинофилией. Инволюция сыпи происходит в течение 1–1,5 месяцев. Могут быть рецидивы через неопределенные интервалы времени [20, 21].
Описано 7 клинических разновидностей ЭЦ: бляшечная, уртикарная, папуловезикулезная, буллезная, папулонодулярная, по типу кольцевидной гранулемы и фиксированной токсидермии [22].
G. Ratzinger et al. (2014) определяют ЭЦ как воспалительное заболевание с гистопатологическими проявлениями в виде эозинофильных инфильтратов и «фигур пламени» в отсутствие явлений васкулита [10].
Эозинофильный инфильтрат при ЭЦ почти всегда ограничен эпидермисом и дермой, но иногда может затрагивать гиподерму и подлежащую мышечную ткань. Глубина залегания инфильтрата при ЭЦ коррелирует с разнообразием клинических проявлений этого дерматоза [9].
Гистологически выделяют три стадии ЭЦ – острую, подострую и регрессирующую. Острая стадия характеризуется отеком поверхностной дермы и эозинофильным инфильтратом в срединной дерме, в подострой стадии – «фигуры пламени» в дерме, состоящие из основного эозинофильного белка, осажденного на пучках коллагена и обильной дегрануляции эозинофилов, регрессирующая стадия характеризуется отсутствием эозинофилов, сохранением гистиоцитов и микрогранулем из гигантских клеток, отложений коллагена.
«Фигуры пламени» служат важной гистологической особенностью ЭЦ, но они присутствуют не на каждой стадии дерматоза и не строго патогномоничны для ЭЦ. «Фигуры пламени» могут обнаруживаться и при других дерматозах, например при мастоцитоме, чесотке, пемфигоиде, экземе, пруриго, опоясывающем лишае, герпесе беременных [7]. По образному выражению K.M. Leiferman et al. (2006), «там, где есть дым (“фигуры пламени” – прим. авт.), необязательно наличие синдрома Уэллса» [23].
S.M. Smith et al. (2015) отмечают, что в отличие от ЭЦ для ГЭС не характерна патоморфологическая стадийность, а обнаружение «фигур пламени» при ГЭС – скорее исключение. При ГЭС описывается смешанный воспалительный инфильтрат, включающий нейтрофилы, лимфоциты и гистиоциты в дополнение к дермальной эозинофилии [24].
Терапия ЭЦ
В терапии ЭЦ препаратом «первого ряда» являются глюкокортикостероиды. Свою эффективность в терапии ЭЦ доказали и сульфоны (дапсон), циклоспорин, гризеофульвин, азатиоприн, Н1-антигистаминные препараты. [2, 6–11, 19–21, 23–26].
Заключение
ЭЦ и ГЭС представляют собой аномальную эозинофильную реакцию на различные триггерные факторы. Есть мнение, согласно которому они служат проявлением одного заболевания, связанного с иммунобиологией эозинофилов. По мнению некоторых авторов, ЭЦ представляет собой более тяжелую форму кожных проявлений ГЭС [7, 24, 26].
