В последние годы большое внимание уделяется гендерным аспектам диагностики и терапии эпилепсии [4,5]. Целый ряд исследований, в т.ч. отечественных авторов [3,6], посвящен специфике эпилепсии у мужчин. Однако, в силу ряда обстоятельств (сложная организация репродуктивной функции, широкий диапазон физиологических состояний организма), особенности этого заболевания у женщин, привлекают значительно большее внимание эпилептологов. Характер изменения уровней женских половых гормонов, вопросы контрацепции, особенности ведения беременности и родов, прогнозируемость наследования ребенком эпилепсии и развития у него врожденных пороков на фоне приема матерью антиэпилептических препаратов (АЭП) во время беременности, возможность вскармливания грудью при применении АЭП – вот далеко не полный перечень вопросов, с которыми приходится сталкиваться при лечении эпилепсии у женщин. Значительный интерес представляет и проблема эпилепсии в менопаузальном периоде, которой, к сожалению, посвящено относительно небольшое число исследований. Практически неизученным остается воздействие менопаузы на эпилепсию. И если взаимосвязь эпилепсии и менопаузы имеет преимущественно теоретическое значение, то особенности применения АЭП и гормональной заместительной терапии (ГЗТ) в этот период жизни женщины чрезвычайно важны с практической точки зрения. В связи с тем, что длительность менопаузы составляет от четверти до трети жизни женщины и с учетом тенденции к старению населения, интерес к данной проблеме будет только возрастать.
Приблизительно у половины женщин менопауза наступает в возрасте между 45 и 50 годами, у 25% - до 45 и у 25% - после 50 лет [2]. Еще за несколько лет до менопаузы концентрация фолликулостимулирующего гормона в крови возрастает, а уровни эстрадиола и прогестерона снижаются. Чувствительность яичников к гонадотропинам постепенно убывает в течение нескольких лет до прекращения менструаций, и это, вероятно, определяет начало менопаузы. В периоде постменопаузы уровень эстрогенов в крови поддерживается за счет экстрагонадной ароматизации андрогенов в эстрогены, которая происходит в жировой ткани, печени, почках и определенных ядрах гипоталамуса. Надпочечники и яичники, секретируя андрогены, не синтезируют заметных количеств эстрогенов. Происходит изменение спектра эстрогенов, которые в постменопаузальном периоде представлены эстроном, тогда как до менопаузы преобладает эстрадиол.
Большинство симптомов менопаузы связаны со снижением уровня эстрогенов в крови. К их числу относятся вазомоторная лабильность, сухость и повышенная болезненность влагалища, а также уменьшение размеров матки и молочных желез. В отношении нервозности, тревоги, раздражительности и депрессии роль эстрогенов окончательно не выяснена. Достаточно хорошо изучены вопросы постменопаузального остеопороза и применения для его профилактики и лечения ГЗТ. Снижение уровня эстрогенов рассматривается многими авторами в качестве одного из патогенетических факторов развития атеросклероза [2].
Менопауза включает перименопаузальный и постменопаузальный периоды. Перименопаузальный период начинается с нарушения цикличности менструаций и длится в течении 1 года после полного прекращения менструаций, ему соответствуют специфические менопаузальные симптомы, описанные выше. По истечении перименопаузы женский организм переходит в период физиологической постменопаузы [13]. Менопауза может наступить и после оперативного вмешательства – овариоэктомии.
В исследовании F. Abbasi и соавт. (1999) из Марилендского эпилептического центра сравнивали частоту и тяжесть эпилептических припадков в течение 1 года у больных в менопаузальном и пременопаузальном периодах [8]. К последней группе относили женщин до 45 лет с регулярными месячными и отсутствием менопаузальных симптомов. По социальным, демографическим, акушерско-гинекологическим характеристикам и роду занятий группы пациенток были идентичными. В исследование были включены 61 женщина в менопаузе (перименопауза – 15, постменопауза – 46) и 46 – в пременопаузе. Между группами пациенток в менопаузе и пременопаузе не было обнаружено достоверных различий по частоте и тяжести эпилептических припадков, соотношению генерализованных и парциальных приступов. В то же время, показатель частоты эпилептических припадков у больных в перименопаузальном периоде был достоверно ниже, чем в постменопаузальном (р = 0,033) и пременопаузальном (р = 0,048) периодах.
У 49 из 61 (80%) женщин в менопаузе эпилептические припадки регистрировались до наступления периода инволюции, соответственно у 20% - заболевание впервые дебютировало с наступлением менопаузы. У 41% пациенток с ранее существовавшей эпилепсией в период менопаузы было отмечено учащение припадков, у 27% - урежение и у 32% - частота припадков не менялась (табл. 1). В 4 из 12 вновь диагностированных случаев эпилепсии была установлена симптоматическая природа припадков (инсульт или опухоль), причем в 3 из них начало эпилепсии было приурочено к постменопаузальному периоду. Криптогенные формы эпилепсии, напротив, ассоциировались с перименопаузальным периодом, который, таким образом, является потенциально эпилептогенным. Такую форму эпилепсию с дебютом в перименопаузальный период авторы исследования предлагают называть «менопаузальной» по аналогии с «гестационной», т.е. развившейся во время беременности [8].
Кроме того, в исследовании F. Abbasi и соавт. была предпринята попытка оценить влияние ГЗТ на частоту эпилептических припадков. Эстрогенный препарат при этом получали 9 больных, комбинированный эстроген-гестагенный – 6. При применении эстрогенной ГЗТ учащение припадков отмечалось у 1 женщины, у остальных их частота не менялась. Комбинированная ГЗТ вызывала достоверное снижение частоты припадков у половины больных (р = 0,045) [8].
В исследованиях D. Rosciszewska (1987) [12] и C.L. Harden и соавт. (1999) [10] влияние наступления менопаузы на течение эпилепсии изучалось посредством анкетирования (табл. 1). Следует отметить, что эти работы имели ряд методологических погрешностей, оговариваемых авторами: ограниченное число наблюдений, ретроспективность, субъективность опрашиваемых и т.д.
Наибольший процент случаев уменьшения числа припадков в менопаузе имел место в исследовании [10], а в исследовании [8] был, напротив, отмечен максимальный процент пациенток с учащением приступов в этот период. В исследовании [12] у большинства больных (51%) частота припадков оставалась стабильной. Все эти изменения не были достоверными, однако углубленный анализ данных исследования C.L. Harden и соавт. показал достоверное урежение припадков при катамениальной эпилепсии (р = 0,013).
В последней работе особое внимание было уделено изучению эффектов ГЗТ (табл. 2). Результаты исследования свидетельствуют о достоверном (р = 0,001) повышении частоты припадков при проведении ГЗТ по сравнению с группой больных, которым эта терапия не назначалась.
Частота припадков в зависимости от проведения ГЗТ анализировалась и в подгруппах больных с катамениальной и некатамениальной эпилепсией. Диагностика катамениальной эпилепсии в исследовании [10] базировалась на классификации A. Herzog и соавт. (1997), выделяющих ее перименструальный, периовуляторный и лютеиновый паттерны [11]. В основе классификации лежит лабораторный подход: перименструальный и периовуляторный паттерны характерны для овуляторных менструальных циклов, а лютеиновый – для ановуляторных [11].
Из таблицы 2 следует, что ГЗТ приводила к достоверному повышению частоты припадков (р=0,031) как при катамениальной, так и некатамениальной эпилепсии. При этом состав гормональных препаратов авторами специально не обсуждался.
В исследовании C.L. Harden и соавт. выделялись и другие подгруппы. У 6 больных с идиопатической генерализованной эпилепсией не было отмечено влияния менопаузы на частоту припадков. В подгруппе пациенток с парциальной эпилепсией (36 женщин) назначение ГЗТ приводило к достоверному учащению припадков (р = 0,004). При этом не было выявлено достоверных различий в характере влияния менопаузы и ГЗТ на картину заболевания в зависимости от локализации ведущего эпилептического очага, за исключением менее стабильного его течения в менопаузу у больных с височной локализацией (урежение или учащение припадков).
Исследование [10] включало также отдельную группу женщин в перименопаузе (39 человек), что позволило оценить влияние этого периода на частоту эпилептических припадков. У 28 больных имелась катамениальная зависимость, у 11 – такой зависимости не наблюдалось. Из групп сопоставления были исключены случаи с сопутствующей ГЗТ, которая, как было показано ранее, существенно повышает частоту припадков. Было показано, что у больных с катамениальной эпилепсией частота припадков в перименопаузальном периоде достоверно возрастает (р = 0,039).
Таким образом, результаты 3 оригинальных исследований свидетельствуют, что, наряду с пубертатным периодом и беременностью, менопауза, характеризующаяся специфическими гормональными изменениями, может провоцировать эпилептические припадки и даже приводить к дебюту заболевания. В настоящее время продемонстрирована многофакторность механизмов влияния половых гормонов на пароксизмальную активность головного мозга [1]. При этом эстрогены оказывают проэпилептическое влияние, а гестагены, напротив, обладают противоэпилептическим действием. Учащение эпилептических припадков в перименопаузальный период выявлено только в исследовании C.L. Harden и соавт. и, вероятно, требует уточнения, так как F. Abbasi и соавт. [8] обнаружили обратную тенденцию к урежению припадков в этом периоде. Отметим, в последнем исследовании авторы сами указывают на необходимость проведения дальнейшего изучения проблемы из-за малой выборки (15 наблюдений в перименопаузальном периоде).
Перименопаузальный период характеризуется нестабильностью концентраций половых стероидов, на фоне физиологического дефицита которых может повышаться чувствительность специфических цитозольных рецепторов в различных областях и системах головного мозга. В этих условиях ГЗТ может усугублять течение заболевания, провоцируя развитие эпилептических припадков.
Полученные в рассмотренных исследованиях данные свидетельствуют о достаточно высокой актуальности менопаузального периода у больных эпилепсией. В целом показатели учащения/урежения и отсутствия динамики частоты эпилептических припадков были в них приблизительно одинаковыми. Во всех работах убедительно продемонстрировано обострение заболевания при назначении ГЗТ, при этом F. Abbasi и соавт.[8] обнаружили защитный эффект комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Кроме того, охарактеризовано влияние менопаузы на течение катамениальной эпилепсии. Возможно обострение этого заболевания в перименопаузальном периоде и существенное улучшение его прогноза в постменопаузе. Данные российских авторов свидетельствуют об единичных случаях катамениальной эпилепсии у женщин в возрасте старше 30 лет [5,7]. Мы придерживаемся традиционного клинического подхода к постановке этого диагноза, однако в приведенной работе C.L. Harden и соавт. он ставился исходя из особенностей гормональных концентраций в соответствии с классификацией А. Herzog и соавт., существенно расширяющей рамки катамениальной эпилепсии. В результате такого подхода группа больных с синдромом катамениальной эпилепсии становится чрезвычайно разнородной, что не подтверждается на практике.
По мнению T. Betts и P. Crawford (1998), в пери- и менопаузальный периоды больных эпилепсией женщин следует переводить на препараты, не обладающие ферментоиндуцирующими свойствами и, следовательно, не влияющих на обмен витамина D, дефицит которого возможен при применении АЭП, стимулирующих систему цитохрома Р450 (фенобарбитал, бензонал, дифенин, карбамазепин, гексамидин, этосуксимид). В соответствии с этим положением, наиболее предпочтительными в этот период будут препараты вальпроевой кислоты, ламотриджин, бензодиазепины, габапентин, вигабатрин и леветирацетам [1]. Дозозавимый эффект на цитохром Р450 оказывают окскарбазепин, тиагабин и топамакс, которые могут быть признаны перспективными при применении в менопаузе у больных эпилепсией в малых и терапевтических дозировках. Использование перечисленных АЭП позволит избежать назначения эстрогенной ГЗТ, которая нередко назначается для предупреждения и терапии остеопороза. С целью профилактики остеопороза женщинам в менопаузе можно рекомендовать также дополнительное введение витамина D и препаратов кальция [9].
Резюмируя проанализированный материал, остановимся еще раз на его основных положениях:
- пери- и менопаузальный периоды необходимо учитывать в качестве факторов риска обострения эпилепсии;
- при назначении ГЗТ высока вероятность учащения эпилептических припадков;
- если ГЗТ показана, то предпочтение следует отдавать комбинированным эстроген-гестагенным препаратам;
- катамениальная эпилепсия обостряется в перименопаузальном периоде, но ее течение существенно облегчается в постменопаузе;
- в менопаузе следует использовать АЭП, не вызывающие индукцию микросомальных ферментов печени;
- в менопаузальном периоде показано назначение витамина D и препаратов кальция.
Рассмотренная проблема требует проведения дальнейших углубленных исследований с большим объемом наблюдений и изучением динамики особенностей клинической картины эпилепсии в пери- и менопаузальный периоды.
