Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) является одним из основных патогенетических механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Препараты, влияющие на активность этой системы, – ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы альдостерона, ингибиторы ренина – используются в лечении артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), ИБС. Настоящий обзор посвящен селективному блокатору рецепторов альдостерона – эплеренону, имеющему ряд преимуществ перед классическим блокатором альдостерона – спиронолактоном.
Роль альдостерона в патогенезе ССЗ
Альдостерон – минералокортикоидный гормон, секретируемый корой надпочечников. Воздействуя на рецепторы в эпителиальных (в т. ч. в почках) и неэпителиальных (в т. ч. в сердце, сосудах, головном мозге) тканях, он вызывает повышение артериального давления (АД), увеличение реабсорбции натрия и задержку жидкости с одновременным снижением уровня калия [1]. Увеличение секреции альдостерона в свою очередь является ответом или на активацию РААС и повышение синтеза ангиотензина II, или на повышение уровня калия плазмы крови. Обнаружен и местный синтез альдостерона в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в сердечной мышце. Местная секреция альдостерона также регулируется ангиотензином II и изменениями водно-электролитного баланса. Роль местной секреции альдостерона в патогенезе ССЗ в настоящее время не изучена. Высказывается лишь предположение, что локальный синтез альдостерона в сердце может играть роль в процессах постинфарктного ремоделирования [2].
Рецепторы альдостерона (минералокортикоидные рецепторы)
Минералокортикоидные рецепторы (МР), которые отвечают за физиологические эффекты альдостерона, относятся к семейству ядерных рецепторов. В структуре любого ядерного рецептора имеется четыре независимых, но функционирующих совместно модуля:
- модуляторный (А/В) домен
- домен, связывающий ДНК
- домен, скрепляющий (hinge) регион
- домен, связывающий лиганды
МР обнаружены во многих тканях – эпителии почечных канальцев, кишечнике, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, нервной системе. Два гормона – альдостерон и кортизол – имеют одинаковое сродство к МР. При этом уровень циркулирующего кортизола существенно выше уровня альдостерона. В альдостерончувствительных тканях (почках, кишечнике и т. п.), как правило, наблюдается высокая активность фермента 11b-гидроксикортикостероиддегидрогеназы, разрушающей кортизол до кортизона, обладающего низкой активностью в отношении МР [3]. Первая изоформа фермента, локализующаяся в печени, жировой ткани и ЦНС, обладает обратимым действием, что может способствовать усилению глюкокортикоидных влияний. Изоформа второго типа экспрессируется в классических альдостерончувствительных тканях – почках, кишечнике, слюнных железах, а также в сердце и эндотелии сосудов. Она практически полностью защищает клетки от влияния кортикостероидов [4].
К классическим эффектам активации МР относится прежде всего влияние на водно-электролитный баланс – стимуляция реабсорбции натрия и воды и экскреции калия. Эти эффекты опосредуются через ядерные МР. При связывании альдостерона с этим типом МР происходят активация транскрипции ДНК и увеличение экспрессии натриевых, калиевых каналов, K+/Na+-АТФазы [5]. Активация экспрессии этих генов достигается через увеличение синтеза т. н. сигнальных протеинов. К ним относят плазменную глюкокортикоидиндуцируемую киназу и протеин Кирстена–Раса. Таким образом, активация МР при воздействии альдостерона имеет две фазы: первая – экспрессия сигнальных пептидов (ранняя фаза) и вторая – экспрессия непосредственно ионных каналов (поздняя фаза). Продолжительность ранней фазы – 1–6, поздней – 6–24 часов [6].
Однако при инфузии альдостерона наблюдается значительно более быстрое развитие эффекта – повышение периферического сосудистого сопротивления и увеличение сердечного выброса наблюдаются уже через три–шесть минут. Такой быстрый эффект связывают с существованием мембранных (неядерных) МР. Воздействие альдостерона на этот тип рецепторов приводит к активации “быстрых” кальциевых каналов и экспрессии протеин-киназы С [7]. Интересно отметить, что быстрые (негеномные) эффекты альдостерона не блокируются классическим антагонистом альдостерона спиронолактоном, но чувствительны к новому селективному блокатору альдостерона RU-28318 [8]. По-видимому, именно эти “немедленные” рецепторы альдостерона и являются основными его эффекторами в “неклассических” альдостерончувствительных клетках – кардиомиоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах, моноцитах. С их стимуляцией может быть связан ряд важных для формирования ССЗ эффектов альдостерона. В экспериментальных работах на крысах показано, что действие селективного антагониста альдостерона эплеренона на состояние коронарного кровотока и размер некроза при инфаркте миокарда наступает быстро, видимо за счет воздействия на мембранные МР и негеномных эффектов. Действие эплеренона не зависит от гемодинамических эффектов альдостерона, сочетанная инфузия альдостерона и эплеренона не сказывалась на состоянии коронарного кровотока и размерах ишемизированной области. Это говорит о том, что в развитии патологии сердца большее значение имеет локально синтезированный альдостерон, фиксированный к мембранным рецепторам [9].
В ряде работ продемонстрирована корреляция уровня альдостерона с массой миокарда левого желудочка [10–12]. Показано, что стимуляция альдостероном гипертрофии и фиброза миокарда не связана с его влиянием на уровень АД, а определяется прямой стимуляцией рецепторов кардиомиоцитов [13]. При этом терапия спиронолактоном вызывает уменьшение массы миокарда левого желудочка, улучшает его сократительную функцию, а также приводит к параллельному уменьшению уровня мозгового натрийуретического пептида, одного из важных предикторов гипертрофии миокарда и ремоделирования левого желудочка у больных СН [14]. При лечении спиронолактоном отмечено и уменьшение продукции коллагена в сердечной мышце больных СН [15]. Терапия спиронолактоном приводит и к изменению вариабельности сердечного ритма, снижает ее и предупреждает утреннее увеличение числа сердечных сокращений у этой группы больных [16].
Еще одним механизмом, через который альдостерон может влиять на развитие ССЗ, является формирование эндотелиальной дисфункции. Показано, что повышенный уровень альдостерона ассоциируется с повышением жесткости артерий у больных АГ [17]. У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом снижена эндтелийзависимая вазодилатация в ответ на инфузию ацетилхолина [18]. У больных СН лечение блокаторами рецепторов альдостерона приводит к увеличению степени вазодилатации в ответ на ацетилхолин. Это, видимо, связано с увеличением продукции эндогенного оксида азота, что подтверждается экспериментами in vitro [19, 20].
Воздействие альдостерона на функцию эндотелия не исчерпывается влиянием на регуляцию тонуса сосудов. Повышение синтеза альдостерона приводит к повышению продукции ингибитора активатора плазминогена первого типа (PAI1) [21–23]. Влиянием альдостерона на синтез PAI1 объясняют, в частности, формирование гипертонической нефропатии. Избыток PAI1 приводит к коагулопатии, появлению микротромбоза и последующего фиброза почечных артериол [23].
Патогенетическая роль альдостерона в развитии ССЗ определяет значение блокаторов рецепторов альдостерона в лечении этой патологии. Последние могут использоваться в лечении АГ и СН. Наиболее известным и распространенным блокатором рецепторов альдостерона в нашей стране является спиронолактон, блокирующий как МР, так и рецепторы прогестерона и андрогены. Эффективность спиронолактона у больных СН доказана в многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании RALES [24]. Результаты этого исследования послужили основой для включения блокаторов рецепторов альдостерона в рекомендации по лечению СН в качестве дополнительных средств на фоне терапии основными группами препаратов – ингибиторами АПФ, b-адреноблокаторами, петлевыми диуретиками [25].
Применение спиронолактона ограничивается развитием побочных эффектов – гиперкалиемии, гинекомастии, импотенции. Снижение частоты побочных эффектов достигается увеличением селективности блокаторов рецепторов альдостерона в отношении МР.
Селективный блокатор рецепторов альдостерона – эплеренон
Первым селективным блокатором альдостерона, прошедшим III фазу клинических испытаний, оказался эплеренон (эпоксимексренон), представляющий собой 9-a, 11-a эпокси-дериват спиронорлактона. Эплеренон примерно в 20 раз менее активен в отношении МР, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени по сравнению со спиронолактоном связывается с белками плазмы. В конечном итоге это обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект в отношении МР [26].
Эплеренон связывает МР более длительно и сильно, чем их естественный агонист альдостерон, и блокирует их. При этом наблюдается увеличение плазменной концентрации альдостерона, особенно в начале применения препарата, впоследствии синтез альдостерона по механизму отрицательной обратной связи подавляется. Cродство эплеренона к МР несколько меньше, чем у спиронолактона. Преимуществом эплеренона является его высокая селективность в отношении рецепторов альдостерона. Сродство к рецепторам прогестерона при этом составляет менее 1 %, а к андрогеновым рецепторам – менее 0,1 %. Этим объясняется лучшая по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшая частота развития и побочных эффектов [27].
Эплеренон разрушается печенью, период полувыведения препарата – четыре–шесть часов, активных метаболитов нет. Почками выводится менее 5 % препарата. Эплеренон метаболизируется цитохромом CYP3А4. Моноклональные антитела к цитохрому CYP3A4 блокируют метаболизм эплеренона на 84 % [28]. Концентрация эплеренона может возрастать при совместном применении с кетоконазолом, эритромицином, верапамилом. Слабое нарастание концентрации эплеренона наблюдается при употреблении грейфрутового сока. Эплеренон не влияет на другие системы цитохромов, поэтому при совместном применении с лозартаном, амиодароном, метолпрололом, симвастатином и другими препаратами, метаболизирующимися печенью, не требуется коррекции дозировок. Не выявлено и межлекарственного взаимодействия с варфарином, дигоксином, оральными контрацептивами.
Пиковая концентрация в крови достигается через 1,5 часа после приема препарата. Эплеренон на 50 % связывается с белками плазмы.
Частота побочных эффектов при применении эплеренона, как правило, не превышает таковую при приеме плацебо. Такие побочные эффекты, как гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин, при приеме эплеренона встречаются менее чем в 1 % случаев. Нарастание уровня калия у больных с сохранной функцией почек наблюдается только при приеме высоких доз эплеренона – свыше 200 мг/сут. При лечении эплереноном может наблюдаться увеличение уровней триглицеринов, общего холестерина, креатинина, а также печеночных трансаминаз. Все эти эффекты дозозависимы. Явлений передозировки препарата не описано. Средняя доза эплеренона для лечения АГ составляет 50 мг один или два раза в сутки, максимальная – 200 мг/сут.
Экспериментальные исследования
Лечение спонтанно-гипертензивных, склонных к развитию инсульта крыс эплереноном в течение 6 недель не приводило к значимому снижению АД, но предотвращало развитие протеинурии [29]. У сольчувствительных крыс с тяжелой АГ лечение эплереноном в течение 28 дней значительно снижало степень микроальбуминурии, приводило к снижению титров маркеров воспаления, интерлейкинов, отмечалась меньшая выраженность нефросклероза, чем в контроле. Таким образом, можно предположить, что терапия эплереноном может предотвращать развитие нефропатии при тяжелой АГ [30].
На группе из спонтанно-гипертензивных крыс и сольчувствительных крыс линии Вистар–Киото проведено сравнение эффективности эналаприла, эплеренона и комбинированной терапии этими двумя препаратами. При этом эналаприл и эплеренон в одинаковой степени снижали АД, а комбинация из двух препаратов была эффективнее. Эплеренон лучше, чем эналаприл, предотвращал развитие гипертрофии миокарда левого желудочка. Влияние эплеренона опосредовалось через уменьшение числа кардиомиоцитов и за счет роста соединительно-тканых элементов. Кроме того, эплеренон в большей степени, чем эналаприл, влиял на эластичность аорты [31].
У кроликов, получавших избыток холестерина, применение эплеренона в течение 6 недель улучшало реакцию аорты на эндотелийзависимые стимулы (ацетилхолин), т. е. предотвращало развитие эндотелиальной дисфункции, характерной для атеросклеротического поражения аорты [32]. У мини-свиней, перенесших ангиопластику, лечение эплереноном на протяжении 28 дней после вмешательства вызывало существенное (на 60 % по сравнению с плацебо) увеличение общей протяженности артерий, существенное увеличение их просвета. Отмечалось менее выраженное формирование неоинтимы и уменьшение средней плотности коллагена [33]. У крыс с сользависимой АГ лечение эплереноном приводило к улучшению эластических характеристик сонных артерий, уменьшению жесткости сосудистой стенки, причем этот эффект не зависел от АД [34]. Также лечение эплереноном вызывало уменьшение продукции коллагена в стенке коронарных артерий. Фиксировались меньшие по сравнению с контролем выраженность локального воспаления и некроза, степень макрофагальной инфильтрации и синтез циклооксигеназы-2 [35].
У крыс с экспериментальным инфарктом миокарда лечение эплереноном не приводило ни к уменьшению зоны инфаркта, ни к предотвращению процессов ремоделирования миокарда. Незначительное улучшение сократительной функции левого желудочка отмечалось только после 28 дней лечения эплереноном [36]. В другом исследовании у собак, перенесших инфаркт миокарда, терапия эплереноном в течение 3 месяцев приводила к значительному улучшению систолической и диастолической функции левого желудочка по сравнению с контролем и предотвращала развитие у животных СН [37].
У крыс, получавших инфузию ангиотензина II и альдостерона, применение эплеренона не влияло достоверно на уровень АД, но предотвращало развитие повреждения сердца и почек [38].
При проведении электрофизиологического и эхокардиографического исследований показано, что терапия эплереноном снижает риск развития нарушений ритма и связанной с ними СН у собак, подвергавшихся частой желудочковой стимуляции [39].
Как показано на культуре человеческих эндотелиальных клеток, терапия эплереноном повышает проницаемость эндотелия, улучшает его эластичность, снижает жесткость за счет влияния на синтез межклеточного матрикса [40].
Первым зарегистрированным показанием к назначению эплеренона стала АГ.
Применение эплеренона в лечении АГ
Эффективность эплеренона как гипотензивного препарата изучена в нескольких многоцентровых исследованиях с включением в общей сложности более 3000 больных. В первом исследовании эплеренон с целью снижения АД применялся в дозах от 50 до 400 мг/сут. В исследовании участвовали 417 больных с мягкой и умеренной АГ. Больные были рандомизированы к приему 50, 100 или 400 мг препарата в сутки или 100 мг спиронолактона. Систолическое АД (САД) снижалось при этом на 6–13 мм рт. ст., диастолическое (ДАД) – на 3–7 мм рт. ст. по сравнению с плацебо. Снижение АД при применении 100 мг эплеренона в сутки составляло 75 % от снижения АД, достигнутого при приеме 100 мг спиронолактона. Частота побочных эффектов препарата была сравнима с таковой при приеме плацебо, за исключением группы больных, получавших 400 мг эплеренона в сутки. В этой группе чаще отмечались случаи серьезной гиперкалиемии. В настоящее время доза препарата, рекомендуемая для лечения АГ, – 50–200 мг/сут на один-два приема [41]. Снижение АД при терапии эплереноном было подтверждено также данными суточного мониторирования АД. Эплеренон обеспечивал достаточное снижение давления на протяжении всех суток как при двукратном, так и при однократном приеме. Гипотензивный эффект наступает через 2 часа после приема препарата, а максимальный – развивается на протяжении 4 недель от начала лечения. Эплеренон лучше переносился пациентами, чем спиронолактон, и не вызывал гинекомастии [42]. При отмене препарата не наблюдался синдром отмены, более того, гипотензивный эффект препарата сохранялся на протяжении 8–12 недель после прекращения приема.
В двух исследованиях с участием 397 больных АГ изучено влияние эплеренона на уровень АД и электролитов крови. Эплеренон титровался от 50 до 200 мг/сут. Общая продолжительность лечения составила 12 недель. У 44 % больных эффективной оказалась доза 50 мг/сут, у 17 % – 100, у 19 % – 200 мг/сут и у 20 % пациентов нормализация АД достигнута не была. Ответ на прием эплеренона оказался связан с исходным уровнем калия. В группе больных с хорошим ответом на терапию он был достоверно ниже, чем у тех больных, у которых препарат оказался неэффективным. К концу лечения уровень калия достоверно не различался [43].
В исследовании 4Е сравнивали влияние эплеренона, эналаприла и комбинации этих препаратов на уровень АД, выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка и экскрецию микроальбуминов. Продолжительность лечения составила 9 месяцев. Эплеренон назначался в дозе 200 мг/сут, эналаприл – 40 мг/сут, при комбинированной терапии – эплеренон 200 мг/сут и эналаприл 10 мг/сут. Во всех трех группах достигнуто достоверное снижение АД. Степень снижения ДАД не различалась, а снижение САД было более выраженным при комбинированной терапии. Уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка также достигнуто во всех трех группах, но наиболее выраженным было при комбинированной терапии. В группе эплеренона отмечалось уменьшение выраженности альбуминурии, но по этому параметру эплеренон уступал монотерапии эналаприлом и комбинированной терапии [44].
В различных исследованиях эплеренон применялся совместно с ингибиторами АПФ, b-адреноблокаторами, блокаторами рецепторов ангиотензина II, антагонистами кальция и диуретиками. Как правило, наблюдалось потенцирование гипотензивного эффекта при совместном применении с препаратами любой группы. Так, в исследовании с включением 338 больных АГ с ДАД выше 95 мм рт. ст. на стабильной дозе ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина показано, что добавление к терапии эплеренона вызывает дополнительное снижение САД на 13 и ДАД на 10 мм рт. ст. [45].
Сравнение эффективности лозартана и эплеренона проведено у больных мягкой и умеренной АГ. В исследование включены 348 больных негроидной расы и 203 больных белой расы. Пациенты рандомизировались к приему либо 50 мг эплеренона, либо 50 мг лозартана в сутки или в группу плацебо. Сравнение эффективности проводилось через 16 недель терапии. У представителей белой расы лозартан и эплеренон были одинаково эффективны, а у больных негроидной расы эплеренон был эффективнее. Оба препарата одинаково хорошо переносились [46].
Эффективность эплеренона изучена и у больных изолированной систолической АГ. В исследование включены 269 пациентов в возрасте старше 50 лет. Больные были рандомизированы для лечения эплереноном в дозе 50–200 мг/сут или амлодипином – 2,5–10 мг/сут. Через 24 недели лечения оказалось, что эплеренон и амлодипин в равной степени снижают САД и пульсовое АД. Одинаково препараты влияли и на скорость распространения пульсовой волны по крупным артериям. Эплеренон в большей степени снижал степень микроальбуминурии, наблюдалось и улучшение функции почек [47].
Сравнение эффективности эплеренона и блокатора ангиотензиновых рецепторов лозартана проведено в многоцентровом двойном слепом исследовании у больных с низкорениновой АГ. В исследование включались больные с ДАД от 90 до 115 мм рт. ст., САД ниже 200 мм рт. ст. и уровнем ренина крови Ќ 42,5 мМЕ/л. Больные с гиперкалиемией, повышением уровня креатинина, а также с вторичной АГ в исследование не включались.
Продолжительность терапии составила 16 недель. Эплеренон назначался в дозе 100 мг/сут, лозартан – 50 мг/сут. При сохранении ДАД выше 90 мм рт. ст. через 4 недели лечения доза препаратов удваивалась. В дальнейшем добавлялся гидрохлоротиазид в дозе 12,5; а при неэффективности – 25 мг/сут. В группу эплеренона были рандомизированы 86 больных и 82 – в группу лозартана. Группы были сопоставимы по уровню АД, клиническим характеристикам, уровню ренина.
К 8-й неделе лечения снижение САД оказалось достоверно большим в группе эплеренона (-15,8 ё 1,70 и -10,1 ё 1,70 мм рт. ст. соответственно; р = 0,017). Снижение ДАД также оказалось в группе эплеренона более выраженным (-9,3 ё 0,96 и -6,7 ё 0,96 мм рт. ст. соответственно; р = 0,05). После добавления диуретика к 16-й неделе терапии различия между группами в уровне АД нивелировались. При этом эффективность эплеренона не зависела от исходного уровня ренина, а эффективность лозартана была выше у больных, имевших исходно более высокую активность гормона [48].
В другом исследовании, в японской популяции у больных низкорениновой АГ, сравнивали эффективность терапии эплереноном в дозах 50, 100 и 200 мг/сут. САД при этом достоверно снижалось по сравнению с плацебо во всех трех группах, а снижение ДАД отмечено только у больных, получавших 100 и 200 мг эплеренона в сутки [49].
Эффективность эплеренона и амлодипина сравнивалась в двойном слепом исследовании, включавшем 269 больных АГ старше 50 лет. Эплеренон назначался в дозах 50–200 мг/сут, амлодипин – 2,5–10 мг/сут. Общая продолжительность лечения составила 24 недели. САД снижалось в равной степени при лечении обоими препаратами, снижение ДАД было несколько большим в группе амлодипина [50]. Скорость распространения пульсовой волны также изменилась в равной степени в обеих группах. У пациентов с АГ и микроальбуминурией эплеренон вызывал более значимое уменьшение степени экскреции альбуминов с мочой. При лечении эплереноном соотношение альбумины/креатинин мочи уменьшилось на 52 %, а при лечении амлодипином – на 10 % [51].
Таким образом, эплеренон обладает как достаточной гипотензивной эффективностью, так и протективными свойствами в отношении основных органов-мишеней при АГ. Пока отсутствуют крупные проспективные исследования, которые могли бы позволить отнести эплеренон к препаратам первого ряда в лечении АГ, однако, согласно рекомендациям по лечению АГ Европейских обществ кардиологов и гипертонии, его использование возможно в качестве дополнительного средства, особенно у больных, перенесших инфаркт миокарда и имеющих сниженную фракцию выброса [52].
Лечение СН
Первым доказательством возможности применения эплеренона для лечения пациентов с СН (II–IV ФК по NYHA) стало исследование, в котором его сопоставляли со спиронолактоном. Целью данного исследования были выявление эффективности и оценка безопасности эплеренона у больных со стабильным течением СН в дополнение к стандартной терапии, включавшей ингибиторы АПФ, диуретики и дигоксин. Эплеренон назначался в дозах 25, 50 и 100 мг/сут. Пациенты из группы контроля получали или спиронолактон 25 мг/сут, или плацебо. Всего в исследование участвовал 321 больной.
Через 12 недель от начала лечения и в группе эплеренона, и в группе спиронолактона отмечалось значительное снижение уровня мозгового натрийуретического пептида, а также увеличение уровней альдостерона и ренина мочи в сравнении с плацебо. Достоверными различия становились при приеме эплеренона в дозе 50 мг/сут и выше. У больных, принимавших 100 мг эплеренона в сутки, отмечалось статистически значимое увеличение случаев гиперкалиемии (уровень калия выше 6 мэкв/л) – 12 против 8,7 % в группе спиронолактона. У мужчин, получавших спиронолактон, чаще встречалось увеличение уровня тестостерона, чем у пациентов, получавших эплеренон. Во влиянии на функциональный класс (ФК) СН и массу тела спиронолактон и эплеренон не различались [53].
Таким образом, эплеренон, как и спиронолактон, эффективен у больных с симптомами СН. Блокаторы рецепторов альдостерона назначаются в добавление к стандартной терапии СН. Рекомендуется начинать терапию с дозы эплеренона 25 мг/сут. Возможно увеличение дозы препарата до 50 мг/сут под контролем уровня калия. Основные ограничения в применении эплеренона при СН связаны с риском гиперкалиемии. Не рекомендуется назначать эплеренон больным с нарушением функции почек – снижением клиренса креатинина ниже 30 мл/мин и уровнем калия крови выше 5,0 ммоль/л. Риск гиперкалиемии также возрастает при комбинации антагонистов альдостерона с высокими дозами ингибиторов АПФ (более 75 мг каптоприла в сутки или эквивалентной). Не рекомендуется сочетать лечение эплереноном и применение нестероидных противовоспалительных средств. Контроль уровня калия должен осуществляться на 3-й и 7-й день от начала лечения и 1 раз в 3 месяца при постоянном назначении препарата. При диарее или другой дегидратации прием блокаторов альдостерона нужно отменять.
Результаты исследования EPHESUS
В 2003 г. опубликованы результаты крупного международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), в котором изучалось влияние терапии эплереноном в дополнение к стандартному лечению на прогноз больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ИМ), сопровождавшийся развитием СН. В исследовании принимали участие 674 центра из 37 стран мира, в т. ч. и из России. Результаты исследования особенно интересны для нас, т. к. группа больных из нашей страны составляла существенную часть общей группы. При этом пациенты лечились согласно стандартам, принятым в нашей стране.
В исследование включены 6642 больных ИМ, имевших признаки СН (хрипы в легких, признаки застоя при рентгенографии, третий тон при аускультации), а также признаки систолической дисфункции левого желудочка – снижение фракции выброса менее 40 %. Больные включались в исследование на 3–14-й день от развития ИМ при условии клинической стабилизации.
Среди противопоказаний к включению в исследование были:
- уровень калия крови более 5 ммоль/л
- уровень креатинина крови выше 220 мкмоль/л
- применение калийсберегающих диуретиков
Начальная доза эплеренона составляла 25 мг/сут, через 4 недели от начала терапии при уровне калия крови не больше 5 ммоль/л доза препарата увеличивалась до 50 мг/сут. Средний срок наблюдения больных в исследовании EPHESUS составил 16 месяцев. Исследование остановлено 30 августа 2002 г., когда общее количество смертей достигло расчетной величины в 1012 случаев. В качестве первичных конечных точек в исследовании рассматривались время до смертельного исхода от любых причин, а также время до смерти от ССЗ и время до первой госпитализации по сердечно-сосудистой причине, включая СН, повторный ИМ, инсульт или желудочковые аритмии. Вторичными конечными точками были все случаи смерти от сердечно-сосудистых и любых других причин и все госпитализации. Следует отметить, что 15,4 % больных на различных сроках лечения прекратили прием исследуемого препарата (493 пациентов – плацебо, 528 – эплеренон). Самой частой причиной отказа было желание больного прекратить участие в исследовании, несколько меньшее число пациентов прекратили лечение из-за развития неблагоприятных эффектов (149 – в группе плацебо и 147 – в группе эплеренона). Средняя доза препарата составила 43,5 мг в сутки в группе плацебо и 42,6 мг в группе эплеренона.
В результате исследования оказалось, что в группе эплеренона отмечалось достоверное снижение относительного риска общей смертности на 15 % (14,4 % в группе эплеренона против 16,7 % в группе плацебо), а также смертности и госпитализаций от сердечно-сосудистых причин (26,7 против 30 %). Снижение риска смертности от сердечно-сосудистых причин достигалось за счет внезапной сердечной смертности. Риск смертности от повторного острого ИМ, СН и инсульта достоверно не различался в группах, получавших эплеренон или плацебо. В группе эплеренона отмечалось также уменьшение количества госпитализаций от сердечно-сосудистых причин, причем в основном уменьшалось количество госпитализаций из-за СН. В целом в группе эплеренона отмечалось достоверное уменьшение общего количества “конечных точек” – всех случаев смерти и всех госпитализаций (1730 – в группе эплеренона и 1829 – в группе плацебо). Анализ риска смертности и повторных госпитализаций проводился также в отдельных подгруппах, причем отсутствовали достоверные различия в снижении риска смертности при лечении эплереноном в разных географических регионах и при разных стандартах оказания медицинской помощи. Положительный эффект от приема эплеренона в отношении общей смертности был более выражен у больных, имевших в анамнезе АГ, нормальный уровень креатинина на момент рандомизации, у пациентов с высоким пульсовым давлением (> 45 мм рт. ст.) и у больных, принимавших ингибиторы АПФ в сочетании с b-адреноблокаторами [54].
В исследовании EPHESUS показано, что эффект терапии эплереноном достигается уже на ранних сроках после ИМ. При анализе исходов на 30-й день после рандомизации относительный риск общей смертности снизился на 31 % (3,2 % в группе эплеренона против 4,6 % в группе плацебо; p = 0,004). Отмечалась тенденция к уменьшению риска всех сердечно-сосудистых событий (смертности и всех случаев госпитализации) на 13 % (8,6 против 9,9 % соответственно; p = 0,074). При этом терапия эплереноном достоверно снижала риск сердечно-сосудистой смертности на 32 % (p = 0,003). Наблюдалась выраженная тенденция к уменьшению риска внезапной смерти – риск снизился на 37 % (p = 0,051) [55].
Отдельно была проанализирована эффективность эплеренона в наиболее тяжелой группе больных – у пациентов, имевших при включении в исследование фракцию выброса менее 30 % (n = 2106). У этих больных эффективность эплеренона была высокой. На 21 % снизилась общая смертность (p = 0,012) и уменьшилось количество всех сердечно-сосудистых смертей и госпитализаций (p = 0,001), на 23 % снизилась сердечно-сосудистая смертность (р = 0,008). Относительный риск внезапной сердечной смерти уменьшился на 33 % (p = 0,01), а смертность и количество госпитализаций из-за декомпенсации СН уменьшились на 25 % (p = 0,005). Наиболее значимое снижение риска произошло при анализе исходов к 30-му дню терапии. Риск смерти от любой причины снизился на 43 % (p = 0,002), риск сердечно-сосудистой смертности и повторных госпитализаций – на 29 % (p = 0,006), а риск внезапной смерти – на 58 % (p = 0,008) [56].
При анализе безопасности применения эплеренона выяснилось, что и в группе плацебо, и в группе эплеренона САД и ДАД выросли через год наблюдения по сравнению с уровнем при включении в исследование, но в группе эплеренона рост АД был достоверно меньшим. Частота сердечных сокращений достоверно не менялась. У больных, принимавших эплеренон, отмечалось несколько большее нарастание уровня креатинина крови к концу исследования (на 1,8 мкмоль/л в группе плацебо и на 5,3 мкмоль/л в группе эплеренона). В обеих группах отмечалось некоторое увеличение уровня калия крови, причем в группе эплеренона оно было более существенным (на 0,3 ммоль/л в группе эплеренона против 0,2 ммоль/л в группе плацебо). Повышение уровня калия выше 6,0 ммоль/л также достоверно чаще встречалось в группе эплеренона (5,5 против 3,9 % в группе плацебо). Следует отметить, что серьезное повышение уровня калия наблюдалось в основном у больных, имевших исходно сниженную функцию почек, и предикторами выраженной гиперкалиемии были уровень калия выше 5,5 ммоль/л и клиренс креатинина менее 70 мл/мин в первую неделю лечения. Других существенных различий во влиянии на биохимические параметры крови при терапии эплереноном и плацебо не наблюдалось. Что касается частоты побочных эффектов, то в группе эплеренона реже встречались дыхательные расстройства (кашель, одышка, пневмонии), было меньше эпизодов значимой гипокалиемии (0,5 против 1,5 %). В то же время у принимавших эплеренон чаще отмечались желудочно-кишечные расстройства (19,9 против 17,7 %). Частота гинекомастии и импотенции у мужчин, а также появления болей в молочных железах у женщин достоверно не различалась [54].
Среди больных, включенных в исследование EPHESUS, проведено дополнительное фармакоэкономическое исследование. При этом учитывались стоимость медикаментов, затраты на амбулаторное лечение и госпитализации, а также увеличение продолжительности жизни. Оказалось, что терапия эплереноном не только эффективна в отношении профилактики неблагоприятных исходов, но и обладает экономической эффективностью [57].
Интересно отметить, что смертность в группе плацебо и влияние на смертность эплеренона оказались меньше, чем смертность и влияние на нее спиронолактона в исследовании RALES. Это может быть связано с тем, что в целом в исследовании EPHESUS наблюдались пациенты с менее выраженной систолической дисфункцией (фракция выброса в среднем составила 33 против 25 % в RALES). Кроме того, более низкий уровень смертности может быть связан с более широким использованием b-адреноблокаторов при СН, а также положительным влиянием процедур реваскуляризации у больных после ИМ.
Механизмы позитивного влияния эплеренона на уровень смертности больных СН до настоящего времени не вполне ясны. Показано, что уровень альдостерона крови коррелирует у больных ИМ с подъемом сегмента ST с внутрибольничной летальностью, сердечно-сосудистой смертностью, нарастанием СН, риском фибрилляции желудочков и внезапной сердечной смерти [58].
Влияние альдостерона на риск осложнений при ИМ определяется как его прямыми (геномными) эффектами и воздействием на водно-электролитный баланс, так и влиянием на ремоделирование левого желудочка, состояние сосудистой стенки, антиоксидантную систему, эндотелиальную регуляцию тонуса сосудов, процессы воспаления. Вероятно, эффективность эплеренона определяется блокадой всех этих механизмов.
В одном из дополнительных исследований в рамках протокола
EPHESUS показано, что эплеренон достоверно уменьшает синтез коллагена, который оценивался по уровню аминотерминального пептида проколлагена III типа. Известно, что уровень этого маркера достоверно коррелирует с риском общей смертности у больных ИБС и отражает активность процессов ремоделирования миокарда после ИМ [59].
Результаты исследования EPHESUS, в т. ч. анализ риска неблагоприятных исходов в ранний период после ИМ (первые 30 дней), стали основанием для включения эплеренона в рекомендации Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца по лечению больных острым ИМ [60]. Эплеренон должен назначаться пациентам с острым инфарктом миокарда, имеющим клинические признаки недостаточности кровообращения или снижение фракции выброса ниже 40 %. Прием эплеренона должен начинаться после стабилизации параметров гемодинамики и продолжаться длительно после острого ИМ в качестве средства вторичной профилактики осложнений. Как и у пациентов с СН, применение эплеренона у больных после ИМ требует контроля уровня калия крови.
Таким образом, появился новый препарат, позволяющий блокировать активность альдостерона и отличающийся лучшей, чем спиронолактон, переносимостью. Основными сферами применения эплеренона станут лечение АГ и СН, а также использование у больных, перенесших ИМ, в качестве средства вторичной профилактики.
