Эректильной дисфункцией (ЭД) называют неспособность мужчины достигать и/или поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительной сексуальной активности. Только в США ЭД страдают около 30 млн мужчин, а во всем мире эта цифра достигает 152 млн, причем к 2025 г. прогнозируется ее увеличение до 322 млн [1].
Частота ЭД у больных сахарным диабетом (СД) намного выше, чем в общей популяции [2, 3] и варьируется в пределах 20–85 % [4–6]. Столь существенные различия связаны скорее всего с тем, что исследования проводили в разное время, в разных условиях и в группах больных разного возраста, что затрудняет прямое сопоставление результатов.
Распространенность ЭД среди больных CД продолжает расти и составляет 68 новых случаев на 1000 больных в год, что в два раза превышает аналогичный показатель среди здоровых мужчин (25,9 на 1000 мужчин) [7]. В общей сложности около 75 % мужчин, страдающих СД, рано или поздно сталкиваются с нарушениями эрекции [8], которые отмечаются у них значительно раньше, чем у здоровых мужчин [9]. Возраст является одним из основных факторов риска ЭД в общей популяции [4], однако увеличение частоты ЭД с возрастом у пациентов с СД выражено в значительно большей степени. По данным одного из крупных популяционных исследований больных СД 1 типа, ЭД имела место более чем у 47 % мужчин старше 43 лет, в то время как в возрастной группе 21–30 лет этот показатель составил 1,1 % [10]. После постановки диагноза СД более половины больных сталкиваются с ЭД в течение первых 10 лет [11].
Риск развития ЭД у больных СД коррелирует не только с длительностью этого заболевания, но и с выраженностью метаболических нарушений, являясь более высоким у пациентов с неконтролируемой гликемией и гиперлипидемией [10]. В исследованиях El-Sakka и соавт. больные с СД и плохо контролируемыми метаболическими нарушениями имели в 12,2 раз большую вероятность наличия ЭД, чем пациенты с адекватным метаболическим контролем [12]. Можно считать доказанным тот факт, что риск развития ЭД у больных СД в значительной степени определяется тяжестью его течения [6, 7]. В масштабном популяционном исследовании De Berardis и соавт., в котором приняли участие 1460 больных CД 2 типа, ЭД чаще отмечалась у пациентов, получавших инсулинотерапию, а также у больных с ретино-, нефро-, нейропатией и атеросклеротическим поражением сосудов [13]. Наименьший риск развития ЭД отмечался у больных, получавших только диетотерапию.
К другим важным факторам, повышающим риск развития ЭД у больных СД, относят курение и прием медикаментозных препаратов для лечения артериальной гипертензии, ИБС и депрессии, имеющих место у больных СД [6].
Помимо того, что СД является фактором риска ЭД, последняя может стать первым проявлением диабета [14]. Deutsch и соавт. исследовали толерантность к глюкозе у 58 пациентов с ЭД без СД в анамнезе и обнаружили нарушение углеводного обмена в 7 случаях [15]. Схожие данные были получены в исследовании Sairam и соавт., в котором у 6 из 107 больных с ЭД был установлен диагноз СД [16]. Таким образом, ЭД может являться первым признаком СД, что обусловливает необходимость исключить данное заболевание у всех пациентов с нарушением эрекции.
Эрекция полового члена представляет собой комплексный нейро-сосудистый процесс, являющийся результатом взаимодействия трех физиологических систем: центральной нервной системы, периферической иннервации гладкомышечной ткани артерий и трабекул кавернозных тел полового члена [17, 18]. Для развития эрекции необходимо расслабление гладкомышечной кавернозной ткани и кавернозных артерий, что обеспечивает увеличение притока крови к кавернозным телам и повышает внутрикавернозное давление [19]. Это ведет к сдавлению подоболочечных вен с ограничением венозного оттока (вено-окклюзивный механизм). Расслабление гладкомышечных клеток кавернозных артерий и трабекул осуществляется в основном в результате воздействия оксида азота (NO), образующегося из L-аргинина под воздействием NO-cинтазы (NO-синтетазы) и выделяющегося из неадренергических нехолинергических нервных окончаний и эндотелиальных клеток [20]. Оксид азота активирует гуанилатциклазу, которая катализирует синтез цГМФ, снижающего внутриклеточную концентрацию ионов кальция за счет их секвестрации в саркоплазматическом ретикулуме, а также выведения из клетки. Фермент фосфодиэстераза 5 типа (ФДЭ-5) разрушает цГМФ, препятствуя таким образом расслаблению гладкомышечных клеток [20].
Также способствует расслаблению гладкомышечных клеток повышение в них концентрации цАМФ, которое может возникнуть в результате воздействия простогландина Е1 (ПГЕ1) или вазоинтестинального полипептида (ВИП) [21].
Патогенез ЭД у больных СД в большинстве случаев является смешанным: васкулогенным, нейрогенным и психогенным; в большинстве случаев эти механизмы сочетаются [22, 23].
Предположение о важной роли неврологических и сосудистых нарушений в генезе ЭД у больных СД основываются на данных о том, что метаболические нарушения при СД ведут к ангиопатии, обусловленной поражением эндотелия. Ангиопатия в свою очередь приводит к развитию ишемической нейропатии. Исследования на животных и человеке обнаруживают при СД патологические изменения в пенильных артериях [24], поражение вегетативных нервных волокон [25], а также уменьшение количества нервных окончаний в кавернозных телах [26], что подтверждает обе гипотезы.
Проведенные клинические и экспериментальные работы демонстрируют у больных СД не только структурные изменения, но также нарушения нейрогенной и эндотелиальной релаксации участков кавернозной ткани [27, 28].
Многие исследователи показали повышение чувствительности кавернозной ткани к действию NO при СД [29], что свидетельствует о наличии нарушений на уровне синтеза и выделения этого медиатора. Предполагается, что у больных СД могут иметь место как нарушение синтеза оксида азота, так и его повышенная инактивация в результате метаболических нарушений, в первую очередь гипергликемии и гиперлипидемии [30, 31].
У больных СД отмечают также уменьшение числа в кавернозной ткани нервных волокон, выделяющих ВИП [26], и снижение чувствительности последней к этому нейромедиатору [32]. Другими патофизилогическими механизмами, предположительно играющими роль в развитии ЭД у больных СД, являются нарушение функции холинергических волокон, повышение активности эндотелинов, приводящее к нарушению расслабления кавернозной гладкомышечной ткани и снижению числа рецепторов к ПГЕ1 [31].
Хотя основное значение в патогенезе ЭД у больных ЭД имеют органические факторы, важную роль играет также психогенный компонент, в первую очередь депрессия, встречающаяся у больных СД существенно чаще, чем в общей популяции [33]. Многие больные СД страдают артериальной гипертензией, которая тоже повышает вероятность ЭД как в общей популяции [4], так и при диабете [13]. В крупномасштабном популяционном исследовании Parazzini и соавт. относительный риск развития ЭД у больных СД и артериальной гипертензией составил 8,1, в то время как при наличии каждого из этих заболеваний в отдельности он равнялся 4,6 и 1,4 соответственно. Кроме того, некоторые препараты для лечения артериальной гипертензии и депрессии сами способны нарушать эрекцию ЭД [34] и их прием также вносит свой вклад в развитие ЭД при СД [6, 7].
Важность СД в качестве причины ЭД подчеркивает и тот факт, что исследование уровня глюкозы крови и/или концентрации гликозилированного гемоглобина в настоящее время является общепринятым при обследовании всех пациентов с ЭД [35]. Кроме того, при обследовании таких больных собирают общемедицинский и сексуальный анамнез, проводят общий осмотр, уделяя особое внимание области гениталий и вторичным половым признакам, измеряют пульс на периферических сосудах, оценивают гормональный статус и уровень липидов крови.
К специфическим для диагностики ЭД исследованиям относятся интракавернозный фармакологический тест, тесты с ингибиторами ФДЭ-5, фармакодопплерография сосудов полового члена с аудио-визуальной сексуальной стимуляцией, исследование ночных тумесценций полового члена, электромиография полового члена, а при наличии соответствующих показаний – ангиография, кавернозометрия и кавернозография [36, 37].
По мере совершенствования методов лечения увеличивается продолжительность жизни больных СД и все большее значение приобретают вопросы качества их жизни, которое существенно снижается при развитии ЭД [3]. Поэтому лечение таких больных должно быть как можно более ранним и комплексным с обеспечением адекватного метаболического контроля. Если ЭД уже имеет место, коррекция метаболических нарушений в большинстве случаев оказывается недостаточной для ее устранения и необходимо проводить специфические лечебные мероприятия.
Подходы к лечению ЭД, в т. ч. при СД, за последние 10 лет претерпели значительные изменения. Сегодня уже не вызывает сомнений тот факт, что препаратами выбора для пациентов, страдающих этим заболеванием, являются ингибиторы ФДЭ-5, характеризующиеся высокой эффективностью, хорошей переносимостью, усиливающие естественную эректильную реакцию на фоне сексуальной стимуляции [38, 41, 43]. Ранее использовавшиеся методы лечения ЭД, в первую очередь оперативные, постепенно отходят на второй план, теряют свою привлекательность в глазах врачей и больных.
Хирургическое лечение включает операции на сосудах полового члена и установку его протезов [38]. Операции на сосудах характеризуются низкой эффективностью и могут применяться лишь у молодых пациентов без сосудистых факторов риска, что делает проведение операций нецелесообразным у пациентов с СД. Установка протезов полового члена, несмотря на высокую эффективность, является крайне инвазивным и необратимым вмешательством, конечным видом лечения, нередко сопровождающимся различными осложнениями, в первую очередь инфекционного характера, особенно часто наблюдающимися в группе больных СД. В настоящее время хирургические вмешательства проводятся лишь очень небольшому числу больных с тяжелыми формами ЭД.
Интракавернозные инъекции ПГЕ1, применяемые при ЭД, характеризуются инвазивностью [39], а его трансуретральное введение нередко приводит к болям [40]. Вакуум-констрикторная терапия – относительно неинвазивная методика лечения ЭД, но так же, как интракавернозные инъекции и интрауретральное введение ПГЕ1, она характеризуется ненатуральностью эрекций.
Помимо ингибиторов ФДЭ-5, в терапии ЭД продолжают использоваться несколько групп других пероральных лекарственных средств. Однако такие препараты, как йохимбин, фентоламин, тразодон, бромокриптин, имеют ограниченное применение в связи с недоказанной по сравнению с плацебо эффективностью [41], а действующий центрально апоморфин оказывает сравнительно небольшой эффект [42] и, кроме того, не одобрен для применения в России.
Таким образом, препаратами первой линии для лечения ЭД в настоящее время являются ингибиторы ФДЭ-5.
Для клинического применения одобрены следующие представители этой группы: силденафила цитрат (Виагра, Pfizer), тадалафил (Сиалис, Eli Lilly) и варденафила гидрохлорид (Левитра, Bayer). Механизм действия всех этих препаратов связан с конкурентным и обратимым угнетением активности ФДЭ-5 – изоформы фосфодиэстеразы, доминирующей в кавернозной ткани [44]. Внутриклеточная концентрация цГМФ (основная молекула, определяющая тонус гладкомышечных клеток кавернозной ткани и пенильных сосудов) зависит от соотношения ее синтеза, опосредованного гуанилатциклазой, и распадом в результате действия ФДЭ-5. Угнетение активности последней ведет к значительному повышению содержания цГМФ в гладкомышечных клетках, что облегчает их релаксацию и способствует возникновению эрекции [45].
Фармакокинетические особенности различных ингибиторов ФДЭ-5 имеют важное клиническое значение. Распределение ингибиторов ФДЭ-5 в организме может быть оценено на основании нескольких параметров, представленных в таблице 1.
Все три препарата имеют близкие значения tmax, находящиеся в пределах 0,25–1,5 часа. Всасывание Виагры замедляется в случаях приема после употребления жирной пищи и алкоголя. Напротив, всасывание Сиалиса и Левитры не зависит от приема пищи и алкоголя.
Значение Cmax Левитры значительно ниже, чем у двух других ингибиторов ФДЭ-5. Это можно объяснить меньшими рекомендуемыми дозами препарата и его большей биохимической активностью, о чем речь пойдет далее.
Эффективность Виагры в лечении больных ЭД, страдающих СД, при обобщении данных 11 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований составила 59 % среди больных СД 1 типа и 63 % среди больных СД 2 типа [46]. При этом отмечено снижение эффективности препарата при повышении числа и тяжести осложнений СД, в первую очередь нейропатии, ретинопатии и различных форм ангиопатий [46].
Последнее многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование эффективности Сиалиса у больных ЭД, страдающих СД, включало 216 пациентов [47]. Улучшение эрекций отметили 56 и 64 % пациентов, принимавших препарат в дозах 10 и 20 мг соответственно, причем наблюдалась тенденция к снижению эффективности препарата у больных с большей выраженностью метаболических нарушений.
Эффективность Левитры в лечении ЭД у больных СД оценивали в многоцентровом, плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании, включавшем 452 пациента с СД 1 и 2 типа [48]. Средний возраст больных составлял 57 лет. Большинство пациентов (88 %) страдали СД 2 типа при недостаточном контроле уровня гликемии. Средняя продолжительность ЭД с момента установления диагноза составляла 3,5 года, у большинства больных (55 %) была отмечена тяжелая степень ЭД.
Пациенты были рандомизированы в три группы: плацебо и Левитры в дозах 10 и 20 мг. Препарат или плацебо принимался по мере необходимости в течение 12 недель. После фазы активного лечения пациенты имели возможность принять участие в открытой фазе исследования и получали 10 или 20 мг Левитры еще в течение 12 недель. Эффективность препарата оценивалась на основании данных Международного индекса эректильной функции (МИЭФ), частоты пенетрации и успешных половых актов, а также глобальной оценки эффективности лечения (GAQ) относительно улучшения эрекций за последние 4 недели.
При оценке результатов лечения через 12 недель дозозависимое улучшение эрекции было отмечено у 52 и 72 % мужчин, получавших 10 и 20 мг Левитры соответственно, тогда как в группе плацебо улучшение эрекции наблюдалось только у 13 % больных. Улучшение показателей эректильной функции МИЭФ при приеме 10 и 20 мг Левитры составило 17,1 и 19,0 % соответственно против 12,6 % в группе плацебо. Обе дозы Левитры статистически достоверно по сравнению с плацебо повышали не только частоту успешных пенетраций, но и успешных половых актов.
В отличие от Сиалиса и Виагры на эффективность Левитры не влияли степень тяжести ЭД, тип сахарного диабета и уровень гликозилированного гемоглобина. Улучшение эрекции развивалось в ранние сроки и продолжалось длительное время. Достигнутый эффект не снижался на протяжении 6 месяцев лечения [48].
Больные СД с ЭД – одна из самых сложных для лечения групп, что обусловлено комплексным характером патогенеза эректильных нарушений [27, 28]. В то время как в общей популяции эффективность всех трех препаратов из группы ингибиторов ФДЭ-5 примерно одинакова [46, 49, 50], при лечении больных тяжелой ЭД, к которой относят и ЭД при СД, прослеживается четкая тенденция более высокой эффективности Левитры по сравнению с Виагрой и Сиалисом. Указанное различие может быть обусловлено фармакодинамическими характеристиками этих препаратов (см. рис.).
Очевидно, что при прочих равных условиях, чем выше активность ингибирования ФДЭ-5, тем меньшая доза препарата необходима для обеспечения эффекта [51]. Выраженность действия может быть количественно оценена in vitro при определении концентрации препарата, которая угнетает активность ФДЭ-5 на 50 %. Этот показатель обозначается как IC50 и отражает степень сродства фермента к молекуле лекарственного средства. По данным различных исследований, существующие ингибиторы ФДЭ-5 по силе действия in vitro могут быть представлены в следующей последовательности: варденафил (Левитра) > тадалафил (Сиалис) > силденафил (Виагра) [51, 52] (табл. 2).
Таким образом, Левитра является наиболее мощным ингибитором ФДЭ-5, что объясняет его более высокую эффективность у больных с тяжелыми формами ЭД у больных СД.
Головная боль и приливы, которые являются наиболее ожидаемыми побочными эффектами при приеме всех ингибиторов ФДЭ-5, были отмечены и при приеме Левитры [48]. Однако они, как правило, были слабовыраженными и имели преходящий характер. Частота побочных эффектов, заставивших пациентов прекратить лечение, составила 2 % в группе плацебо, 3 и 4 % соответственно в группах больных, получавших Левитру в дозах 10 и 20 мг. В отличие от Виагры и Сиалиса при приеме Левитры не было отмечено нарушений цветового зрения и болей в спине. Не было зарегистрировано влияния этого препарата на сердечный индекс, сердечный выброс и системное артериальное давление [50].
Ключевым фактором, определяющим профиль побочных эффектов при применении ингибиторов ФДЭ-5, является их селективность в отношении этого изофермента. В случае ингибиторов ФДЭ-5 селективность обычно оценивается как соотношение сил воздействия на этот изофермент (IC50) и других форм ФДЭ.
Относительная селективность различных ингибиторов ФДЭ-5 по отношению к различным изоформам фосфодиэстеразы представлена в таблице 3.
Как следует из табл. 3, Левитра в меньшей степени, чем Виагра, влияет на ФДЭ-6 – изофермент, содержащийся в сетчатке глаза, при блокировании которого возникают нарушения цветоощущения. Кроме того, этот препарат слабее, чем Виагра и Сиалис, взаимодействовал с ФДЭ-11 – изоферментом, содержащимся в поперечно-полосатых мышцах, яичках и легких. Таким образом, Левитра высокоселективна в отношении ФДЭ-5 и поэтому более безопасна: препарат не угнетает сперматогенез и не вызывает нарушения цветоощущения.
Таким образом, распространенность ЭД среди больных СД существенно превышает таковую в общей популяции, при этом тяжесть диабета коррелирует с частотой ЭД. Характерно, что ЭД может являться ранним проявлением СД, что объясняет необходимость определять уровни глюкозы крови и/или концентрации гликированного гемоглобина у всех больных с нарушениями эрекции. Ингибиторы ФДЭ-5, рассматриваемые в настоящее время в качестве препаратов выбора в лечении ЭД, различаются по фармакологическим характеристикам, причем Левитра является наиболее мощным и селективным ингибитором ФДЭ-5, что проявляется более высокой эффективностью при терапии эректильных нарушений у больных СД и низкой частотой побочных эффектов.
