На фоне стремительного роста населения Земли растет и продолжительность жизни, что приводит к значительному увеличению числа пожилых людей. По прогнозу ООН, через 25 лет число людей старше 65 лет увеличится в 3 раза [1]. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что возраст является самым важным фактором риска эректильной дисфункции (ЭД), которая особенно часто встречается у пожилых мужчин. Еще в 1948 г. Kinsey et al., обследовав 15 781 мужчину в возрасте до 80 лет, показали, что частота ЭД среди мужчин 55–65 лет составляет 25 %, а моложе 30 лет – всего 1 % [2]. Частота ЭД сильно различается в разных странах: так, у мужчин 50–59 лет и 60–69 лет в Нидерландах она составляет соответственно 9 и 22 %, а в США – 35 и 49 % [3–9]. По данным Массачусетского исследования (MMAS), среди 1290 мужчин 40–70 лет частота ЭД составила 52 %; при этом среди 40-летних она равнялась 39 %, а среди 70-летних – 67 % [3]. Таким образом, пожилые мужчины представляют основной контингент больных ЭД.
Этиология и патогенез
Существуют два объяснения взаимосвязи возраста и риска ЭД. Во-первых, развитие ЭД у пожилых может быть следствием системных нарушений и/или возрастных изменений строения и функции полового члена независимо от других заболеваний, т. е. ЭД является проявлением старения как такового. Во-вторых, повышение риска ЭД у пожилых может быть связано с болезнями, оказывающими неблагоприятное действие на эректильную функцию [10].
Старение
Старение сопровождается снижением секреции многих гормонов, включая тестостерон и дегидроэпиандростерон [11]. Вопрос о связи этих сдвигов и ЭД остается спорным. Не вызывает сомнения тот факт, что выраженный гипогонадизм ведет к снижению либидо и эректильной функции, однако связь умеренного снижения уровня половых гормонов и ЭД не доказана.
Ahn H.S. и соавт. изучили корреляции между сексуальной активностью, концентрацией общего и свободного тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), у 213 пожилых мужчин с симптомами обструкции нижних мочевых путей [12]. У лиц старше 70 лет уровень свободного тестостерона оказался на 36 % ниже, а уровень ГСПГ – на 22 % выше, чем у мужчин моложе 40 лет. При сопоставлении лабораторных данных с данными анкетирования (в частности, с индексом эректильной функции) была обнаружена положительная корреляция между уровнем свободного тестостерона и нарушениями эрекции и оргазма. Корреляция между уровнями общего тестостерона, ГСПГ и эректильной функцией не выявлена.
Schiavi R.C. и соавт. исследовали эректильную функцию и уровни гипофизарных и половых гормонов у 77 здоровых мужчин 45–74 лет и обнаружили отрицательную корреляцию между возрастом и уровнем биодоступного тестостерона и положительную корреляцию между уровнем биодоступного тестостерона и сексуальной активностью. Однако при статистическом анализе с учетом возраста корреляция между уровнем тестостерона и сексуальной активностью отсутствовала. Авторы заключили, что возрастные изменения уровней андрогенов не оказывают значимого влияния на эректильную функцию у здоровых пожилых мужчин [13].
Интересные результаты получили Feldman Н.А. и соавт., проводившие 9-летнее проспективное исследование влияния уровней дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона сульфата на риск ИБС у мужчин [14]. Они установили, что влияние уровня андрогенов на эректильную функцию у пожилых может быть опосредованным – через повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ИБС.
При старении в половом члене происходят значительные структурные изменения. Коллагеновые и эластические волокна белочной оболочки являются основными элементами, обеспечивающими увеличение толщины и длины полового члена во время эрекции. Исследования биоптатов полового члена показали, что количество эластических волокон с возрастом снижается [15]. Это в свою очередь приводит к снижению эластичности белочной оболочки и играет важную роль в патогенезе ЭД у пожилых. Кроме того, имеются данные о том, что у мужчин старше 60 лет на 35 % снижается количество гладкомышечных клеток в половом члене. Уменьшение отношения гладкомышечная/соединительная ткань в половом члене ведет к повышению риска венозной утечки и окклюзии вен полового члена [16]. Этому также способствуют снижение количества коллагена типа III и повышение количества коллагена типа I [17]. Предполагают, что нарушение содержания коллагеновых и эластических волокон является первичным, но в дальнейшем приводит к хронической ишемии пещеристых тел, которая является причиной гибели части гладкомышечных клеток [18]. Другой возможный механизм ишемии – снижение частоты и длительности спонтанных ночных эрекций, которое имеет место у пожилых [19].
При старении в половом члене происходят не только структурные, но и функциональные нарушения. Rowland D.L. и соавт. выявили снижение чувствительности полового члена к вибротактильной стимуляции у мужчин старше 67 лет [20]. В опытах на животных изучали изменения иннервации полового члена при старении. Результаты этих исследований оказались противоречивыми. Так, Carrier S. и соавт. обнаружили снижение количества нервных волокон в половом члене у пожилых крыс [21], тогда как Warburton A.L. и Santer R.M. и Amenta F. и соавт. подобных изменений не обнаружили [22, 23]. Заметим, что эти результаты могут не отражать реальной картины, поскольку во всех этих работах количество нервных волокон оценивали по специфическим маркерам, а не по числу нервных окончаний.
Поскольку важную роль в механизме эрекции играет оксид азота, было проведено множество исследований по изучению изменений активности NO-синтазы в тканях полового члена при старении. Сложность проведения подобных исследований связана с тем, что у человека существуют три изоформы NO-синтазы – эндотелиальная, нейрональная и индуцибельная. Первые две изоформы локализуются преимущественно в эндотелиальных клетках и нервных окончаниях соответственно и активируются при повышении уровня внутриклеточного Ca2+. Индуцибельная изоформа присутствует в макрофагах и активируется при воздействии цитокинов при воспалительной реакции [24, 25].
Показано, что при старении в тканях полового члена повышается активность эндотелиальной и индуцибельной изоформ NO-синтазы [26, 27]. Повышение активности эндотелиальной изоформы может быть компенсаторной реакцией на снижение доступности NO, связанное с накоплением гликозилированных белков при старении. Повышение активности индуцибельной изоформы может приводить к повреждению гладкомышечных клеток за счет образования пероксинитрита, воздействие которого ведет к их апоптозу и протеолизу [26]. Таким образом, повышение активности индуцибельной NO-синтазы при старении может быть причиной повреждения гладкомышечной ткани кавернозных тел и эректильной дисфункции.
Структурные и функциональные нарушения в половом члене могут в конечном итоге приводить к изменениям его гемодинамики, характерным для пожилых. Так, Chung W.S. и соавт. с помощью допплеровского исследования с применением простагландина Е1 показали, что при старении уменьшается систолическая скорость кровотока в половом члене [28]. Подчеркнем, что мужчины, вовлеченные в это исследование, не имели факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, что позволяет исключить влияние этих факторов на полученные результаты.
Таким образом, можно утверждать, что возрастные гормональные изменения, структурная и функциональная перестройка полового члена служат самостоятельной причиной ЭД у пожилых.
Сопутствующие заболевания
ЭД нередко сочетается с соматическими заболеваниями, частота которых повышается с возрастом. Среди них наибольшее значение имеют сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет (СД).
Атеросклероз коронарных, сонных и других крупных артерий и ЭД имеет общие факторы риска, среди которых наиболее существенны артериальная гипертензия, СД, курение, гиперхолестеринемия, ожирение и низкая физическая активность [3, 4]. Наличием нескольких общих факторов риска объясняется частое сочетание ИБС и ЭД, являющихся частными проявлениями системного поражения сосудов. Распространенность ЭД у больных ИБС по разным данным составляет от 44 до 65 % [29]. При атеросклеротических поражениях других крупных артерий, проявляющихся нарушениями цереброваскулярного и периферического кровообращения, частота ЭД достигает 86 и 87 % соответственно [30–32].
Заболеваемость СД значительно увеличивается с возрастом [33], потому это заболевание издавна рассматривается как причина ЭД [34]. Распространенность ЭД среди мужчин с СД значительно превышает таковую среди лиц без этого заболевания и, по данным разных авторов, составляет от 20 до 85 % [3, 35, 36]. Существенных различий в частоте и тяжести ЭД у больных СД типов 1 и 2 нет [37]. В одних и тех же возрастных группах у больных СД риск ЭД в 2–4 раза выше, чем у здоровых мужчин [3]. Около 75 % мужчин, страдающих СД, рано или поздно сталкиваются с ЭД, причем ЭД у них развивается значительно раньше и носит более тяжелый характер, чем у здоровых мужчин того же возраста [38].
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что общим звеном патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний, СД и ЭД является поражение эндотелия [39]. Все сосудистые факторы риска оказывают пагубное воздействие на эндотелий, что приводит к нарушению синтеза вазодилатирующих факторов, самым важным из которых является NО. Поскольку NO играет ключевую роль в механизме эрекции, нарушение его выработки и/или доступности может приводить к ЭД. У пожилых мужчин неблагоприятное воздействие сосудистых факторов риска сочетается с возрастными нарушениями продукции и действия NO, о которых говорилось выше.
Во многих исследованиях показана связь доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и ЭД. Поскольку риск ДГПЖ резко увеличивается с возрастом, было высказано предположение, что гиперплазия и ЭД у пожилых лишь сопутствуют друг другу [40]. Однако недавние крупномасштабные эпидемиологические исследования, в большинстве из которых диагноз ДГПЖ устанавливали по симптомам обструкции нижних мочевых путей, убедительно доказали, что гиперплазия является самостоятельным, не зависящим от возраста фактором риска ЭД [41–43].
Неоднократно высказывались предположения о том, что депрессия, нередко поражающая пожилых мужчин, может быть причиной ЭД. Несмотря на корреляцию между депрессией и ЭД [44], новые данные говорят о том, что депрессия в пожилом возрасте нередко является следствием возрастных изменений гормонального статуса [45], и ставят под сомнение роль депрессии как отдельного фактора риска ЭД.
Известен ряд неврологических заболеваний, которые поражают преимущественно пожилых и могут приводить к нейрогенной ЭД. Среди них наиболее важны грыжи межпозвоночных дисков, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера [46].
Нельзя не упомянуть о возможности развития ЭД ятрогенной природы. ЭД может быть как осложнением вмешательств на органах малого таза, так и побочным эффектом лекарственных средств. В первой группе причин наиболее важна простатэктомия по поводу рака предстательной железы, который наблюдается преимущественно у пожилых [47]. Многие пожилые мужчины получают медикаментозную терапию, которая может приводить к ЭД, в частности гипотензивные и гиполипидемические средства, транквилизаторы, а также ингибиторы 5альфа-редуктазы и антиандрогены [48, 49].
Диагностика
Обследование при ЭД включает сбор общего и полового анамнеза, осмотр, лабораторные исследования. При сборе общего анамнеза выясняют наличие ИБС, артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний, СД, нарушений мочеиспускания, уточняют лекарственный анамнез. При сборе полового анамнеза осведомляются о состоянии здоровья и сексуальной функции половой партнерши, так как нередко половые партнерши пожилых мужчин находятся в климактерическом периоде или в постменопаузе, что играет большую роль в развитии ЭД. При осмотре особое внимание уделяют половому члену и яичкам, вторичным половым признакам и исследованию пульса на периферических сосудах. Для всех пожилых мужчин обязательно пальцевое ректальное исследование. Лабораторное обследование включает измерение уровней глюкозы, липидов, простатспецифического антигена, гормонов. К специальным исследованиям, позволяющим определить форму и тяжесть ЭД, относятся: проба с интракавернозным введением аналогов простагландина E1, пробы с ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5, допплеровское исследование сосудов полового члена, регистрация спонтанных ночных эрекций, электромиография полового члена, а по показаниям – ангиография, кавернозометрия и кавернозография [50].
Лечение
Средствами выбора при ЭД в настоящее время считаются пероральные селективные ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) [51, 52]. Этот изофермент преобладает в гладкомышечной ткани пещеристых тел. Он расщепляет цГМФ, что ведет к повышению уровня внутриклеточного Ca2+ и сокращению гладких мышц. Подавление ФДЭ-5 снижает тонус гладких мышц, способствуя эрекции [53]. Ингибиторы ФДЭ-5 не действуют в отсутствие сексуального возбуждения.
Первым препаратом из группы селективных ингибиторов ФДЭ-5, появление которого ознаменовало начало новой эры в лечении ЭД, стал силденафил (Виагра, Pfizer). В настоящее время одобрены для клинического применения еще два препарата из данной группы – тадалафил (Сиалис, Lilly/ICOS) и варденафил (Левитра, Bayer/GlaxoSmithKline).
Поскольку механизм действия всех этих препаратов одинаков, для их сравнения важны фармакодинамические и фармакокинетические характеристики. По данным исследований in vitro, самым мощным ингибитором ФДЭ-5 является Левитра. Кроме того, Левитра наиболее специфична по отношению к ФДЭ-5, тогда как Виагра и Сиалис в терапевтических концентрациях могут угнетать не только ФДЭ-5, но также ФДЭ-6 и ФДЭ-11 соответственно [53]. Фармакокинетические характеристики Виагры и Левитры схожи, но, по последним данным, Левитра начинает действовать уже через 10 минут после приема [54], а Виагра – не раньше чем через 30 минут. Жирная пища и алкоголь мало влияют на всасывание Левитры в желудочно-кишечном тракте, чего нельзя сказать о Виагре. Наиболее важной с клинической точки зрения особенностью Сиалиса является длительность его действия, достигающая 36 часов.
Указанные особенности препаратов имеют большое клиническое значение. Показано, что в случайных выборках мужчин эффективность всех трех препаратов примерно одинакова [55, 56], а при лечении тяжелых форм ЭД, развившихся, в частности, на фоне СД или после простатэктомии, более эффективна Левитра [47, 57]. Учитывая сложность патогенеза ЭД при старении, можно ожидать более высокой эффективности Левитры и у пожилых. Это предположение подтверждается результатами первых сравнительных испытаний эффективности всех трех ингибиторов ФДЭ-5, доложенными на 7 Конгрессе Европейского общества сексуальной медицины (ESSM) в декабре 2004 г. [58]. Что же касается большей длительности действия Сиалиса, то можно предположить, что для пожилых этот фактор не имеет решающего значения.
Характер и частота побочных эффектов при приеме разных ингибиторов ФДЭ-5 существенно не различаются. Самые частые побочные эффекты, связанные, по-видимому, с угнетением ФДЭ-5 в гладких мышцах различных органов, – это головная боль, покраснение лица, заложенность носа и диспепсические расстройства. При приеме Виагры, из-за ее действия на ФДЭ-6, возможны нарушения зрения. Последствия влияния Сиалиса на ФДЭ-11 пока не изучены [59]. Для облегчения оценки опасности возобновления сексуальной активности для больных с сердечно-сосудистой патологией разработаны соответствующие рекомендации.
Несмотря на доминирующую роль ингибиторов ФДЭ-5 в лечении ЭД, следует вкратце остановиться и на других методах лечения. Эти методы имеют ряд недостатков и должны применяться лишь при неэффективности ингибиторов ФДЭ-5 или наличии противопоказаний к их применению. Так, интракавернозные инъекции вазоактивных препаратов, несмотря на достаточно высокую эффективность, являются инвазивным методом лечения, во многих случаях сопровождаются болями в месте инъекции и могут вызывать осложнения, самыми опасными среди которых являются приапизм и формирование фиброзных бляшек [60]. Применение вакуумных устройств характеризуется неестественностью самой эрекции, а также частыми болями и кровоподтеками в месте наложения сдавливающего кольца. Операции на сосудах полового члена показаны лишь больным моложе 40 лет, не имеющим сосудистых факторов риска, и абсолютно противопоказаны пожилым пациентам. Психосексуальная терапия у пожилых малоприменима, так как в большинстве случаев ЭД имеет органическое происхождение. У небольшой части пожилых мужчин с клиническими и лабораторными признаками гипогонадизма возможна гормональная терапия [61]. И наконец, протезирование полового члена, несмотря на высокую эффективность, является инвазивным и необратимым, поэтому должно применяться лишь при полной неэффективности всех других методов лечения.
По мере накопления знаний о молекулярных механизмах ЭД стали появляться исследования по генной терапии ЭД. Так, Champion Н.С. и соавт., используя в качестве вектора аденовирус, вводили в клетки пещеристых тел пожилых крыс гены эндотелиальной изоформы NO-синтазы и CGRP. В результате улучшалась эрекция при стимуляции кавернозных нервов [62, 63].
Заключение
Заболеваемость ЭД по мере старения растет, что связано как с возрастными изменениями системного и местного характера, так и с накоплением сопутствующих патологий, оказывающих выраженное неблагоприятное влияние на эректильную функцию. Среди этих патологий наибольшее значение имеют СД и сердечно-сосудистые заболевания. Частое сочетание ЭД с СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями обусловлено дисфункцией эндотелия. Средствами выбора в лечении ЭД в настоящее время являются пероральные селективные ингибиторы ФДЭ-5. Среди них самым мощным и избирательным является Левитра. Показано, что Левитра наиболее эффективна у больных с тяжелыми и комплексными формами ЭД. Это позволяет ожидать более высокой эффективности Левитры и у пожилых больных, что подтверждается результатами первых сравнительных исследований.
