Введение
Полное название этого документа – “Основанный на доказательствах европейский Консенсус по диагностике и лечению болезни Крона”. Болезнь Крона (БК) – хроническое заболевание, характеризующееся сегментарным трансмуральным гранулематозным воспалением, поражающим разные зоны желудочно-кишечного тракта. Заболевание возникает при взаимодействии генетических и предрасполагающих факторов, преобладает в развитых странах и имеет четкий градиент заболеваемости с севера на юг с более высокими показателями в северных регионах, хотя в последнее время отмечается отчетливая тенденция к росту частоты БК в южных странах Европы. Этиология БК до сих пор неизвестна, поэтому этиотропное лечение в настоящее время отсутствует.
Консенсус по диагностике и лечению БК был принят Европейской организацией по изучению болезни Крона и язвенного колита (European Crohn's Colitis Organisation – ECCO) в Праге, 23 сентября 2004 г. ЕССО – организация ведущих европейских специалистов из 25 стран (на момент принятия Консенсуса – 20 стран) по воспалительным заболеваниям кишечника, основанная в 2000 г. Консенсус не заменяет собой соответствующие руководства, существующие в разных странах. Его цель – выработать и обосновать общую точку зрения на ведение больных БК с учетом всех возможных вариантов и проблем этого заболевания с формированием общей позиции в европейских странах. Поскольку принятие национальных руководств – процесс длительный и достаточно дорогой, настоящий Консенсус может считаться руководством к действию в клинической практике и очень полезен при создании национальных рекомендаций.
Консенсус состоит из 3 частей и 14 разделов:
- Первая часть рассматривает цели и методы достижения Консенсуса, включает четыре раздела с основными определениями, методами диагностики и классификацией БК.
- Вторая часть (три раздела) посвящена лечению больных БК, включая медикаментозную терапию в активной фазе, поддержание медикаментозно индуцированной ремиссии и хирургическое лечение.
- Третья часть (семь разделов) – это ведение больных БК в специфических ситуациях, таких как послеоперационные рецидивы, свищевая форма БК, БК у детей, БК у беременных, внекишечные проявления, альтернативные методы лечения и психосоматические особенности.
Каждый раздел состоит из ряда положений (ЕССО statements), базирующихся на определенном уровне доказательности (обоснованности) и отражающих определенную степень рекомендаций.
Для работы над Консенсусом были сформированы рабочие группы во главе с председателями, функции которых заключались в разработке вопросов по всем 14 разделам и составлении литературных обзоров из баз Medline и Cochrane. Схема принятия Консенсуса включала ответы участников конференции на предложенные вопросы в соответствии с их клиническим опытом по всем разделам, анализ литературы, принятие временных положений внутри рабочих групп с последующим принятием окончательных положений на общей конференции. Все положения принимались при согласии 80 % участников (всего 61 участник из 20 стран). Доказательная база и степень рекомендаций основаны на полном анализе данных клинических испытаний Medline и Cochrane и разделены по уровню доказательности в соответствии с Оксфордскими критериями (см. таблицу). Для тех положений, где доказательная база недостаточна, решение принималось экспертами в соответствии с их опытом.
В настоящей публикации будет изложен адаптированный перевод лишь одной части Консенсуса (раздел 5), касающийся медикаментозного лечения неосложненной активной БК, с некоторыми комментариями. Дополнительно будут приведены только положения и определения ЕССО из предыдущих разделов, без которых невозможно понимание принципов лечения.
Раздел 1. Основные определения
1.1.1. Активная болезнь
Следует иметь в виду, что понятие “активность” при БК в российской терминологии соответствует понятию “тяжесть заболевания”. В большинстве стран и клинических исследований для оценки клинической активности (тяжести) БК используется “индекс активности БК” (Crohn's disease activity index – CDAI или индекс Беста). При расчете индекса учитываются только клинические (но не эндоскопические) критерии. CDAI < 150 баллов расценивается как ремиссия БК, индекс более 150 баллов – как активная болезнь с разделением на низкую (150–220 баллов), умеренную (220–450 баллов) и высокую (более 450 баллов) активность.
В Европейском консенсусе приняты термины: легкая, умеренная и выраженная (тяжелая) активность, что в основном соответствует градации по CDAI. Однако в настоящее время наметилась тенденция использовать для оценки активности уровень С-реактивного белка (СРБ) > 10 мг/л в дополнение к CDAI, что нашло отражение в Консенсусе, т. е. в соответствии с Консенсусом степень клинической активности определяется как уровень CDAI + повышение уровня СРБ.
1.1.2. Ремиссия
Общепринятым считается определение ремиссии БК при уровне CDAI ≤ 150 баллов.
1.1.3. Ответ на лечение
Положительный ответ на лечение определяется как снижение CDAI на 100 или более баллов по сравнению с исходным уровнем.
1.1.4. Рецидив
Появление симптомов заболевания у больных БК в стадии клинической ремиссии, спонтанной или медикаментозной.
1.1.5. Ранний рецидив
Рецидив, возникший менее чем через 3 месяца после медикаментозной ремиссии.
1.1.6. Характер рецидивирования
Рецидивы могут быть нечастыми (1 раз в год или реже) и частыми (2 раз в год и более), также может быть непрерывное течение заболевания с постоянным персистированием симптомов без периодов ремиссии.
1.1.7. Стероидорефрактерность (стероидорезистентность)
Сохранение активности заболевания при приеме преднизолона в дозе 0,75 мг/кг/сут в течение 4 недель.
1.1.8. Стероидозависимость:
а) невозможность уменьшить дозу кортикостероидов ниже дозы, эквивалентной 10 мг преднизолона в сутки, в течение 3 месяцев от начала лечения, т. к. при этом усиливаются симптомы активности болезни
или
б) возникновение рецидива болезни в течение 3 месяцев после окончания лечения кортикостероидами.
Хотя эти временные интервалы (3 месяца) достаточно произвольны, тем не менее они могут быть использованы как руководство к действию в клинической практике, поскольку основная цель при лечении кортикостероидами состоит в полном отказе от них после достижения клинического ответа. Оценка стероидорезистентности или стероидозависимости делается после тщательного исключения специфических осложнений заболевания.
1.1.12. Локализованная БК
Поражение кишечника протяженностью менее 30 см – обычно при терминальном илеите.
1.1.13. Распространенная БК
Поражение кишечника более 100 см – непрерывно или длина нескольких пораженных участков в сумме.
1.1.14. Новый пациент
Пациент с первыми проявлениями БК или пациент вскоре после установления диагноза без предшествующей терапии.
Раздел 5. Медикаментозное лечение активной БК
5.1. Выбор тактики лечения при активной БК зависит от многих факторов, прежде всего от степени активности заболевания, локализации процесса и характера течения. Кроме того, учитываются соотношение ожидаемой эффективности препарата и риска побочных эффектов, зона действия препарата (имеется в виду место высвобождения топических препаратов, таких как будесонид; разные галенические формы лекарственных средств: таблетки, клизмы, свечи и т. д.; 5-аминосалициловая кислота с разным составом защитного покрытия), ответ на предыдущую терапию (особенно при стероидорезистентности и стероидозависимости), наличие внекишечных проявлений БК, требующих системной терапии, наличие и характер осложнений. Желательно участие пациента в выборе метода лечения. При легком течении БК возможен отказ от терапии. По данным систематических обзоров, в среднем у 18 % больных с легким течением ремиссия наступает при применении плацебо.
5.2. Лечение в зависимости от локализации и активности БК
5.2.1. Лечение БК илеоцекальной зоны с низкой активностью
Положение ЕССО 5А. У таких пациентов предпочтительно лечение будесонидом в дозе 9 мг/сут (УД 2а, СР В). Эффективность месалазина ограничена (УД 1а, СР В). Антибиотики не рекомендуются (УД 1b, СР А). В некоторых случаях пациенты могут не получать лечения (УД 5, СР D).
5.2.2. Лечение БК илеоцекальной зоны с умеренной активностью
Положение ЕССО 5В. При БК илеоцекальной локализации с умеренной активностью препаратами выбора являются будесонид в дозе 9 мг/сут (УД 1а, СР А) или системные кортикостероиды (УД 1а, СР А). Антибиотики могут быть добавлены в случае возможных септических осложнений (УД 5, СР D).
5.2.3. Лечение БК илеоцекальной зоны с высокой активностью
Положение ЕССО 5С. Лечение БК илеоцекальной локализации с высокой активностью следует начинать с системных кортикостероидов (УД 1а, СР А). Для пациентов с рецидивом заболевания показано добавление азатиоприна/6-меркаптопурина (УД 1а, СР В) или в случае их непереносимости метотрексата (УД 1а, СР В). Назначение инфликсимаба рассматривается дополнительно при стероидорезистентности или рефрактерности к иммуномодуляторам или при их непереносимости (УД 1b, СР А). В то же время рассматриваются и обсуждаются хирургические методы лечения.
5.2.4. Лечение БК c локализацией в толстой кишке
Положение ЕССО 5D. При БК толстой кишки могут быть назначены сульфасалазин (только в случае низкой активности; УД 1b, СР А) или системные кортикостероиды (УД 1а, СР А). В случае рецидива заболевания следует добавлять азатиоприн/6-меркаптопурин (УД 1а, СР В) или при их непереносимости метотрексат (УД 1а, СР В). Назначение инфликсимаба рассматривается дополнительно при стероидорезистентности или рефрактерности к иммуномодуляторам или при их непереносимости (УД 1b, СР В). В то же время рассматриваются и обсуждаются хирургические методы лечения. Местное лечение назначается при дистальной локализации БК (УД 5, СР D).
5.2.5. Распространенная БК тонкокишечной локализации
Положение ЕССО 5Е. При распространенной тонкокишечной локализации БК в случае умеренной или высокой активности назначаются системные кортикостероиды (УД 1а, СР В). Рекомендуется азатиоприн/6-меркаптопурин или в случае их непереносимости или резистентности к ним метотрексат (УД 1b, СР В). Одновременно рекомендуется нутритивная поддержка (УД 4, СР С). Лечение инфликсимабом рассматривается дополнительно, если нет ответа на предыдущую терапию (УД 1b, СР В). Обсуждаются хирургические методы лечения.
5.2.6. Лечение БК пищевода и гастродуоденальной зоны
Положение ЕССО 5F. У пациентов с поражением пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки наиболее успешно назначение ингибиторов протонной помпы (УД 5, СР D), при необходимости в сочетании с системными кортикостероидами (УД 4, СР С) и азатиоприном/6-меркаптопурином или в случае их непереносимости метотрексатом (УД 4, СР D). Инфликсимаб рассматривается как альтернатива при рефрактерности к другим видам лечения. При симптомах непроходимости показаны дилатационные и хирургические методы лечения (УД 4, СР С).
5.3. Лечение в зависимости от характера течения БК
5.3.1. Лечение рецидива в сравнении с новыми случаями (впервые выявленной нелеченой БК – см. определение)
Лечение рецидива лучше всего начинать с той же схемы, которая оказала действие в первый раз, но должны приниматься во внимание и другие факторы: мнение пациента (по поводу побочных эффектов, необходимости достижения быстрого результата, комфортности и т. д.), время наступления рецидива, частоту рецидивов, фоновую терапию (например, если рецидив возникает во время приема азатиоприна), приверженность пациента к терапии.
5.3.2. Лечение раннего рецидива БК
Положение ЕССО 5G. Пациентам с ранним рецидивом БК (< 3 месяцев) лечение лучше всего начинать с иммуномодуляторов (УД 5, СР D).
5.3.3. Лечение стероидозависимой БК
Положение ЕССО 5Н. Пациентам со стероидозависимой БК следует назначать азатиоприн/6-меркаптопурин (УД 1а, СР А), в случае их непереносимости или неэффективности – метотрексат. В отсутствие ответа как дополнительное лечение рассматривается инфликсимаб (УД 1а, СР А), хотя также принимаются во внимание и обсуждаются хирургические методы.
5.3.4. Лечение стероидорезистентной БК
Положение ЕССО 5I. При стероидорефрактерной БК назначаются азатиоприн/6-меркаптопурин (УД 1а, СР В), в случае их непереносимости или неэффективности – метотрексат (УД 1b, СР В). При недостаточном эффекте иммуномодуляторов или если требуется быстрый ответ, в отсутствие септических осложнений дополнительно показан инфликсимаб (УД 1b, СР В), обсуждается хирургическое лечение.
Комментарии
Пока в России нет национальных рекомендаций по ведению больных БК. Разработкой этих рекомендаций занимается в настоящее время Российская группа по изучению воспалительных заболеваний кишечника. На данном этапе Международный консенсус может быть в нашей стране прекрасным руководством для практических врачей. В связи этим следует специально отметить некоторые моменты, непосредственно касающиеся клинической практики в России.
Аминосалицилаты
С применения препаратов 5 аминосалициловой кислоты (5-АСК) – месалазина и сульфасалазина – традиционно начинают лечение легких и среднетяжелых форм БК. В случае недостаточной эффективности аминосалицилатов назначают метронидазол и/или ципрофлоксацин и лишь в отсутствие адекватного терапевтического ответа применяют кортикостероиды. Такая эмпирическая практика, к сожалению, не подтверждена результатами контролируемых испытаний и обусловлена тем, что хорошо известную, доказанную эффективность аминосалицилатов при язвенном колите автоматически экстраполируют на БК. Согласно положениям 5A и 5B Консенсуса ECCO, польза аминосалицилатов при БК с илеоцекальной локализацией ограничена, хотя, например, в США месалазин в качестве терапии первой линии у пациентов с легкой и умеренной БК используют 75 % врачей. Результаты клинических испытаний месалазина противоречивы, обобщенные данные свидетельствуют о том, что месалазин в дозе 4 г превышает по эффективности плацебо, но уступает будесониду по способности индуцировать ремиссию у пациентов с легкой и среднетяжелой формой БК.
Сульфасалазин, также эффективный при язвенном колите, проявляет при БК, как и месалазин, низкую активность. Положительный результат лечения сульфасалазином был получен лишь у больных БК с преимущественным поражением толстой кишки (что объясняется его непосредственной активацией ферментами толстокишечной флоры) и только при легком течении заболевания (положение ЕССО 5D).
Топические стероиды
Следующее замечание касается использования топических стероидов, например будесонида (Буденофалька). В положениях 5А и 5В четко указано, что будесонид является препаратом выбора при лечении как легких, так и среднетяжелых форм БК (т. е. при низкой и умеренной клинической активности), но это касается локализации процесса только в илеоцекальной зоне, т. к. высвобождение препарата происходит именно в этих отделах кишечника. Одна из распространенных ошибок практических врачей заключается в том, что будесонид используется при любой локализации БК в кишечнике без учета его фармакодинамики, что приводит к негативным результатам лечения и неправильной оценке эффективности препарата.
Топические стероиды (в России зарегистрирован Буденофальк) появились в клинической практике как безопасная альтернатива системным кортикостероидам. Это гормоны местного действия, создающие высокую концентрацию в очаге поражения (в кишке) и практически не имеющие побочных эффектов. Будесонид продемонстрировал аналогичную активность с системными кортикостероидами, отличаясь при этом лучшей переносимостью и меньшим влиянием на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему. Отсутствие побочных эффектов, свойственных стероидам системного действия, обусловлено у будесонида низкой всасываемостью из просвета кишки в сочетании с высоким пресистемным метаболизмом и низкой системной биодоступностью. Привлекательные особенности будесонида делают возможным длительный прием препарата для купирования атаки БК без опасности развития побочных эффектов.
Системные глюкокортикостероиды
Глюкокортикостероиды используются в терапии воспалительных заболеваний кишечника уже в течение 50 лет и традиционно являются препаратами первой линии при большинстве форм БК, что отражено почти во всех положениях Консенсуса, кроме положения 5А. По этим препаратам имеются самая обширная база доказательств высокого уровня и самый высокий уровень рекомендаций. Даже в случаях легкого течения БК толстой кишки при неэффективности сульфасалазина рекомендуются системные стероиды (положение 5D). При наличии системных внекишечных проявлений стероиды также являются препаратами выбора. Тем не менее у 30–50 % пациентов с БК развивается стероидорезистентность или стероидозависимость, что в сочетании с известными побочными эффектами лимитирует их применение. К сожалению, при очень высокой эффективности кортикостероиды не являются панацеей. Целесообразность их использования должна особенно хорошо взвешиваться при непрерывном течении БК и рецидивах заболевания.
Обращает на себя внимание положение ЕССО 5Е, где речь идет о распространенных тонкокишечных формах БК, которые протекают очень тяжело и требуют прежде всего назначения системных стероидов. Вместе с тем пункта о лечении локализованной тонкокишечной формы БК в Консенсусе нет. При рассмотрении Российских рекомендаций этот пункт будет учтен.
Иммуномодуляторы (иммуносупрессоры)
В России эти препараты используются недостаточно из-за отсутствия опыта и боязни побочных эффектов. В Консенсусе ЕССО обращает на себя внимание широкое применение иммуномодуляторов (азатиоприна/меркаптопурина и метотрексата) – положения 5С–5I. Следует отметить, что иммуномодуляторы с высокой степенью доказательности не только обнаруживают активность при развитии стероидозависимости или стероидорезистентности (УД 1а), но рекомендуются и при возникновении рецидива БК в случаях лечения предыдущей атаки кортикостероидами (положение 5С и 5D). В наибольшей степени это касается раннего рецидива (положение 5G), хотя в этих случаях степень доказательности и рекомендаций не очень высока и основана в большей степени на мнении экспертов (но это мнение большинства европейских экспертов). Одно из существенных дополнений: иммуносупрессор циклоспорин А не рассматривается в лечении БК.
Инфликсимаб
Препарат хорошо известен в России, но, к сожалению, недостаточно широко используется. В странах Европы лечение инфликсимабом в центрах антицитокиновой терапии ежедневно проходят от 5 до 14 пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (например, в Дании и в Бельгии инфликсимаб нашел свое место в большинстве положений Консенсуса с высокой степенью рекомендаций (А и В). Его применение основано на данных клинических испытаний с УД 1а и 1b, кроме, пожалуй, положения 5F, где УД не столь высок. Следует, однако, отметить, что согласно Консенсусу, инфликсимаб в большинстве случаев рассматривается как дополнительная терапия при неэффективности предшествующего лечения стероидами, как топическими, так и системными, и иммуносупрессорами (положения 5C, 5D, 5E, 5H, 5I). Действие инфликсимаба развивается быстро, уже через 2 недели можно наблюдать клинический эффект, поэтому, кроме основных показаний, он может использоваться при необходимости достижения быстрого результата.
Антибиотики
Несколько лет назад предпринимались попытки включения антибактериальных препаратов в число базисных средств для лечения БК. Это касалось нитроимидазолов (метронидазола) и фторхинолонов (ципрофлоксацина), поскольку именно эти препараты изучались в ряде клинических испытаний. Существовала даже точка зрения, что ципрофлоксацин может быть альтернативой системным стероидам при среднетяжелых формах БК. Однако доказательная база оказалась очень скромной и положения Консенсуса ясно свидетельствуют о том, что антибиотики на проявили высокой эффективности в качестве базисных средств при лечении БК и рекомендуются только при угрозе развития или наличии септических осложнений.
Заключение
Публикуя данный Консенсус, мы преследуем цель ознакомить клиницистов с международной точкой зрения на ведение больных БК и показать, что традиционные терапевтические подходы в нашей стране не всегда правильны, т. к. не учитывают международный опыт и научную обоснованность применения лекарственных препаратов. Вместе с тем нельзя отрицать, что в России имеются свои особенности и свой опыт лечения, что, безусловно, будет учтено при разработке национальных рекомендаций. Следует отметить, что любой консенсус не является догмой и всегда имеет динамическое развитие по мере накопления опыта и научно обоснованных данных. Вероятно, через некоторое время в Консенсус ЕССО по БК будут внесены дополнения и уточнения. В следующих номерах журнала мы постараемся опубликовать другие разделы этого Консенсуса по ведению больных БК в частных ситуациях.
