Эзетимиб – перспективный компонент комбинированной гиполипидемической терапии

Современные руководства по предупреждению и лечению атеросклеротических заболеваний предлагают в качестве целевых довольно низкие уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). Основанием для этого наряду с данными эпидемиологических исследований являются итоги крупных рандомизированных испытаний статинов. Результаты последних из них, в которых сравнивалась эффективность гиполипидемической терапии разной интенсивности, стали стимулом для формулирования новых целей терапии у больных коронарной болезнью сердца (КБС) и ее эквивалентами (сахарный диабет, клинические проявления внекоронарного атеросклероза; табл. 1) [1].

Достижение низких уровней ХС ЛПНП оказалось возможным в условиях контролируемых испытаний, не включавших многих “реальных” пациентов, в т. ч. больных с очень высокими исходными уровнями липидов, комбинированными дислипидемиями, сопутствующими заболеваниями (например, с признаками изменений функции печени), лиц, по тем или иным причинам не переносящих статины. Тем не менее считается, что данные исследований, свидетельствующих о полезности достижения низких уровней ХС ЛПНП, могут быть экстраполированы на всех потенциальных кандидатов на гиполипидемическую терапию, встречающихся в повседневной (реальной) медицинской практике. Однако у реальных больных на эффективность холестеринснижающей терапии влияют многие факторы, так или иначе затрудняющие достижение современных терапевтических целей.

Некоторые пути повышения эффективности гипохолестеринемических вмешательств

Естественным методом усиления гиполипидемического эффекта является использование более высоких доз статинов. Однако здесь существуют некоторые ограничения. Гипохолестеринемическая активность флувастатина невелика и при применении высоких доз. Что касается правастатина, то о его дозах, превышающих 40 мг/сут, практически ничего не известно. После испытания A to Z cимвастатин в дозе 80 мг очевидно уже не будет широко применяться [2]. Незаслуженно полузабытый ловастатин высокоэффективен в дозе 80 мг/сут, но она изучалась в небольших исследованиях по оценке гипохолестеринемической активности, и о ее безопасности при длительном применении практически ничего не известно. Чрезвычайно высокоактивен аторвастатин в дозе 80 мг. Безопасность этой дозы (и достигнутого с ее помощью выраженного снижения ХС ЛПНП) продемонстрирована в крупных испытаниях (т. е. на тщательно подобранных пациентах). Однако эта доза относительно редка в обычной повседневной практике профилактического применения гиполипидемической терапии, и неизвестно, насколько широко она может быть использована у реальных больных.

Другой напрашивающийся путь – внедрение новых статинов с более высокой гиполипидемической активностью. Однако после неудачи с церивастатином, специфическая активность которого во много раз превосходила таковую имевшихся к моменту его появления других статинов (поэтому он применялся в дозах, во много раз меньших), возникла определенная настороженность в отношении новых активных препаратов, в частности розувастатина. Эта неудача породила проблему безопасности статинов, пришедшую на смену оказавшейся искусственной проблеме безопасности существенного снижения уровня холестерина в крови. Поэтому рекомендовать широкое использование нового статина (в условиях наличия уже многих хорошо зарекомендовавших себя лекарств этого класса) можно только после доказательства отсутствия повышенного риска осложнений.

Третий путь – комбинированная терапия – применение двух или более препаратов с разным механизмом действия. Здесь можно вспомнить, что именно комбинация гиполипидемических лекарств – ловастатина и никотиновой кислоты – позволила в испытании FATS впервые продемонстрировать возможность регресса атеросклеротических стенозов коронарных артерий и получить первые данные о благоприятном клиническом эффекте снижения ХС ЛПНП при КБС [3]. К настоящему времени сочетанная терапия используется преимущественно в двух случаях: при комбинированных гиперлипидемиях, когда для усиления влияния на триглицериды и холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) к статину добавляется (с осторожностью!) фибрат или реже никотиновая кислота, и при тяжелых наследственных гиперхолестеринемиях, когда оправданны любые сочетания для достижения большего гипохолестеринемического действия.

В качестве второго гиполипидемического средства довольно давно предлагались секвестранты желчных кислот. Они препятствуют всасыванию в тонком кишечнике желчных кислот, что прерывает их энтеропеченочную рециркуляцию. В результате увеличивается требующий холестерина синтез новых желчных кислот, стимулируется экспрессия рецепторов к ЛПНП. Препараты секвестрантов желчных кислот (холестирамин, колестипол, колесевелам) сами по себе обладают умеренной гипохолестеринемической активностью. Их действие изучалось в крупных рандомизированных испытаниях, в некоторых исследованиях они добавлялись к основному изучаемому препарату, если его применение не позволяло достигнуть целевого для этого исследования уровня ХС ЛПНП. Недостатками секвестрантов желчных кислот являются их побочные желудочно-кишечные эффекты и влияние на усвоение некоторых важных и распространенных лекарств, например варфарина и дигоксина. Важным достоинством этих средств, которые не всасываются из кишечника, считается отсутствие системного действия. Поэтому они могут использоваться у детей и беременных. К сожалению, в России секвестранты желчных кислот распространения не получили, а в настоящее время просто отсутствуют.

Сравнительно недавно в клиническую практику внедрено лекарство, препятствующее всасыванию ХС из кишечника, – эзетимиб (рис.1). Его подробная характеристика уже была представлена в журнале “Фарматека” [4].

Механизм действия эзетимиба

Способность эзетимиба уменьшать захват холестерина из просвета кишечника была обнаружена при поисках ингибитора, влияющего на образование эфиров холестерина фермента ацетил-КоА-ацилтрансферазы (АКАТ). Механизм действия эзетимиба довольно долго оставался предположительным. Сейчас установлено, что в абсорбции холестерина пищи важную роль играет протеин, подобный протеину Ниманн-Пика С1 (NPC1L1) [5]. Мыши с отсуствием этого белка (NPC1L1-дефицитные мыши) характеризуются уменьшенной абсорбцией холестерина, которая уже больше не снижается после применения эзетимиба. Это стало основанием для предположения, что именно NPC1L1 обеспечивает абсорбцию стеролов, в частности холестерина, на которую действует эзетимиб. Но так как до последнего времени связывание эзетимиба с NPC1L1 продемонстрировано не было, оставалось неясным, действительно ли он является молекулярной мишенью для этого лекарства [6]. Однако недавно появилось сообщение, согласно которому эзетимиб связывается с NPC1L1 на мембранах границы ворсинок и на эмбриональных клетках почки человека, экспрессирующих этот белок [7]. Косвенно на зависимость действия эзетимиба от NPC1L1 указывает обнаруженная связь между гиполипидемической эффективностью этого средства (различием в реакции ХС ЛПНП у разных людей) и генетическим вариантом (гаплотипом) NPC1L1 [8]. Все же механизм действия эзетимиба не считается полностью раскрытым и не исключается, что в нем участвуют и какие-то другие процессы [9].

Во многом именно появление эзетимиба стимулировало современный интерес к процессам абсорбции холестерина в тонком кишечнике и механизмам ее избирательности [6–10]. Другие, в частности растительные, стеролы усваиваются плохо и накапливаются в крови только при редком заболевании фитостеролемии (см. ниже). Установлено, что в энтероцитах существуют транспортные белки – АТФ-связывающие кассетные переносчики ABCG5, ABCG8, – обеспечивающие активное выведение растительных стеролов обратно в просвет кишки (рис. 1). Очевидно, развитие фитостеролемии связано с какими-то аномалиями этих переносчиков. Соотношение между активностью различных переносчиков холестерина из просвета кишки в клетку ее эпителия и обратно определяет эффективность абсорбции холестерина [10]. Эти переносчики потенциально являются объектом действия лекарств, первым представителем которых и стал эзетимиб.

Так как эзетимиб действует на избирательные механизмы абсорбции стеролов, он в отличие от секвестрантов желчных кислот не влияет на всасывание из кишечника и соответственно на уровень в крови лекарств, которые обычно принимают больные с гиперхолестеринемией и/или атеросклеротическими заболеваниями сосудов [11]. Уровень эзетимиба (суммы эзетимиба и его активного метаболита эзетимиба-глюкоронида) в крови несколько повышают фибраты [11], но клиническое значение этого феномена пока неясно.

Гиполипидемические эффекты сочетания эзетимиба со статинами

Хотя собственная гипохолестеринемическая активность эзетимиба довольно велика (в среднем снижение ХС ЛПНП составляет 18 % [12]), она, конечно, существенно уступает активности статинов. Ситуации, когда применение статинов невозможно, достаточно редки, и область монотерапии эзетимибом узка. С самого начала это средство позиционировалось как компонент сочетанной терапии с лекарством, имеющим другой механизм действия, прежде всего с одним из статинов.

Таблица 2 заимствована из документа, посвященного использованию эзетимиба “для достижении целей снижения липопротеинов низкой плотности в клинической практике”, подготовленного группой экспертов в Великобритании [13]. В ней представлены данные о проведенных испытаниях, в которых было установлено, что эзетимиб, безусловно, усиливает гипохолестеринемическое действие симвастатина, аторвастатина, ловастатина, правастатина и розувастатина [14–19]. Добавление эзетимиба к статину обеспечивало больший эффект, чем та же доза статина, и такой же или больший эффект, чем монотерапия удвоенной дозой статина. Эти же закономерности продемонстрированы на рис. 2 [20].

В связи с тем что эзетимиб распространяется совместно фирмами Scherin гамма-Plough и Merck & Co – производителем симвастатина, наиболее активно изучалось его сочетание именно с этим статином. Положительные результаты этих исследований стали основанием для создания фиксированной комбинации эзетимиба и симвастатина – таблеток Виторин, содержащих 10 мг эзетимиба и 10, 20, 40 или 80 мг симвастатина.

Эзетимиб в комплексном лечении тяжелых гиперхолестеринемий и фитостеролемии

Неоспоримо, что эзетимиб перспективен как компонент лечения тяжелых наследственных гиперхолестеринемий [21]. Его добавление к комплексу вмешательств, включающих статины и регулярные процедуры афереза ХС ЛПНП, приводило к снижению уровней ХС ЛПНП как перед (на 16 %), так и после (на 14 %) афереза, тогда как добавление плацебо эти уровни не изменяло [22]. В исследовании на 200 больных “с рефрактерной семейной гиперлипидемией или не переносящих статины”, у которых при другой терапии уровень ХС ЛПНП 3,0 ммоль/л не был достигнут, также показано, что эзетимиб может способствовать дальнейшему снижению ХС ЛПНП [23]. Его добавление к статину сопровождалось средним уменьшением содержания ХС ЛПНП на 11 %, но вариабельность реакции на препарат была очень значительной. Наибольшей реакция была у больных, слабо отвечавших на применение статинов. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией добавление эзетимиба к аторвастатину или симвастатину способствовало уменьшению (правда, не очень выраженному – в среднем на 9 %) возрастания ХС ЛПНП, обычно быстро наступающего после процедур афереза [24].

Несомненная область применения эзетемиба – редко встречающееся специфическое расстройство липидного обмена, называемое ситостеролемией или фитостеролемией. Фитостеролемия – редкое состояние, при котором увеличена абсорбция (она также осуществляется при участии NPC1L1) и уменьшена экскреция растительных стеролов (ситостерола и кампестерола) [25]. Клинически проявляется так же как тяжелая семейная гиперхолестеринемия с образованием ксантом и преждевременным развитием атеросклероза. Уровни ХС и ТГ плазмы у больных фитостеролемией не повышены, и для ее диагностики требуется определение стеролов (ситостерола, кампестерола, холестанола и кампестанола) в плазме крови [25]. Показано, что у больных ситостеролемией эзетимиб за 8 недель лечения существенно снизил содержание растительных стеролов в плазме [26].

Сравнение гиполипидемической активности комбинации эзетимиба/симвастатина и наиболее активных статинов

Для рекомендации широкого использования эзетимиба у основной массы больных с КБС и ее эквивалентами для обеспечения достижения современных целевых уровней ХС ЛПНП требуется подтверждение преимуществ его комбинированного применения по сравнению с монотерапией наиболее активными статинами – аторвастатином и розувастатином.

Недавно опубликовано исследование, в котором сравнивалась гиполипидемическая активность комбинации эзетимиба с симвастатином (Виторин) и аторвастатина [27]. В этом многоцентровом двойном слепом испытании продолжительностью 6 недель 1902 пациента с ХС ЛПНП, превышавшем целевые уровни ДЛВ III, были рандомизированы к приему аторвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг или комбинации эзетимиб/симвастатин в дозировках соответственно 10/10, 10/20, 10/40 и 10/80 мг. Комбинация эзетимиба/симвастатина обеспечивала большее снижение ХС ЛПНП при всех равных по величине дозах статинов (рис. 3). Применение 10/40 и 10/80 мг эзетимиба/симвастатина по сравнению с 40 и 80 мг аторвастатина сопровождалось большим повышением ХС ЛПВП. Среди принимавших эзетимиб и симвастатин большая доля пациентов достигла целевых уровней ХС ЛПНП – как содержащегося в Докладе по лечению взрослых III Национальной образовательной программы по холестерину США (ДЛВ III; 2,6 ммоль/л), так и недавно предложенного, равного 1,8 ммоль/л ( рис. 4). Уровни С-реактивного белка снижались одинаково при обоих режимах гиполипидемической терапии.

Произведена и попытка непрямого сравнения гиполипидемического действия комбинации эзетимиба/ симвастатина и розувастатина по данным изучения каждого из этих вмешательств отдельно [28]. Авторы выполнили мета-анализ исследований эффективности сочетания различных доз симвастатина (10 20, 40 и 80 мг) и 10 мг эзетимиба и эффективности розувастатина в дозах 5, 10, 20 и 40 мг у лиц с первичной гиперхолестеринемией. Степень снижения ХС ЛПНП в каждой сравниваемой паре (эзетимиб + симвастатин 10 мг и розувастатин 5 мг; эзетимиб + симвастатин 20 мг и розувастатин 10 мг; эзетимиб + симвастатин 40 мг и розувастатин 20 мг; эзетимиб + симвастатин 80 мг и розувастатин 40 мг) оказалась большей при применении эзетимиба и симвастатина (соответственно 46,2 и 41,8 %, 50,6 и 47,4 %, 55,9 и 52,1 %, 59,7 и 58,5 %; рис. 5). При применении комбинации эзетимиба/симвастатина более выраженным было снижение ОХС, ХС липопротеинов промежуточной плотности, ТГ, апопротеина В (последнее кроме пары эзетимиб/симвастатин 80 мг – розувастатин 40 мг). Изменения ХС ЛПВП, вызванные двумя сравниваемыми вмешательствами, были практически одинаковыми, хотя степень повышения апопротеина А была несколько большей при использовании розувастатина.

Результаты такого мета-анализа, не основанного на данных прямого сравнения двух вмешательств, следует воспринимать как дополнительную характеристику больших возможностей комбинированного воздействия на липидный обмен, но не как указание на превосходство конкретных сочетаний эзетимиба и симвастатина над конкретными дозами розувастатина. Кроме того, в каждой косвенно сравниваемой паре доза симвастатина была существенно более высокой. Сравнение 80 мг симвастатина (+ эзетимиб) и 40 мг розувастатина имеет малое практическое значение, так как использование розувастатина в дозе 40 мг более или менее перспективно, чего нельзя сказать о 80 мг симвастатина (это, конечно, не относится к тяжелым наследственным гиперлипидемиям).

Другие замечания об эзетимибе

Практически все данные о пользе существенного снижения уровней ХС ЛПНП получены при применении статинов. Хотя и существует точка зрения, что достигнутый с помощью статинов благоприятный клинический эффект полностью определяется снижением ХС ЛПНП [29], отвергнуть предположение о важной роли “нелипидных” эффектов статинов нельзя. Поэтому нельзя и альфа priori утверждать, что снижение ХС ЛПНП, частично обусловленное эзетимибом, приведет к такому же клиническому действию, как и достигнутое при монотерапии статином. Соответственно считается, что для окончательного суждения о месте эзетимиба в системе массовой профилактики осложнений атеросклеротических заболеваний необходимы крупные рандомизированные контролируемые испытания этого средства с клиническими конечными точками.

Существуют различные данные о так называемых плейотропных эффектах эзетимиба. Одним из основных таких эффектов принято считать противовоспалительное действие, выражающееся в уменьшении содержания в крови С-реактивного белка. Есть указание на то, что эзетимиб способен оказывать такое действие (точнее, усиливать аналогичный эффект статина, в комбинации с которым он используется) [30]. Sager P.T. и соавт. обобщили данные 2 исследований гиполипидемической активности при добавлении эзетимиба к симвастатину, в которых у 1089 человек с гиперхолестеринемией был измерен С-реактивный белок. На протяжении 12 недель пациенты получали или плацебо, или монотерапию симвастатином (10, 20, 40, 80 мг), или каждую из доз симвастатина в сочетании с 10 мг эзетимиба. В среднем у получавших в дополнение к симвастатину эзетимиб уменьшение содержания

С-реактивного белка в крови более чем вдвое превосходило его снижение у подвергнутых монотерапии симвастатином (соответственно 33,3 и 14,3 %; р < 0,01). Более выраженным было и изменение С-реактивного белка при добавлении эзетимиба к каждой конкретной дозе статина. Однако не следует забывать и о том, что сочетание статина с эзетимибом вызывало и большее снижение ХС ЛПНП.

В очень серьезном исследовании Landmeister U. и соавт., используя эзетимиб и симвастатин, предприняли попытку разделить гипохолестеринемический и так называемый плейотропный эффекты воздействующих на уровни липидов вмешательств [31]. Были сопоставлены различные характеристики функционального состояния эндотелия у больных сердечной недостаточностью, рандомизированных к приему на протяжении 4 недель 10 мг симвастатина или 10 мг эзетимиба. Снижение ХС ЛПНП у получавших симвастатин и эзетимиб было одинаковым (соответственно 15,6 и 15,4 %), но, как и следовало ожидать, существенная разница отмечалась в реакции продукта действия ГМГ-КоА-редуктазы мевалоната: его уровень в крови снизился после применения симвастатина (-1,04 нг/мл) и повысился (+1,79 нг/мл) после применения эзетимиба. Через 5 недель признаки улучшения характеристик функционального состояния эндотелия отмечены у больных, у которых снижение уровня ХС ЛПНП было достигнуто с помощью симвастатина, но не эзетимиба [31]. Этот результат имеет больше теоретическое значение, подтверждая “нелипидность” положительного действия статина на функцию эндотелия. Но косвенно он усиливает сомнения по поводу возможности экстраполяции данных, полученных вследствие снижения ХС ЛПНП статинами, на его снижение, обусловленное эзетимибом.

Безопасность эзетимиба и его сочетания со статинами

Согласно инструкции по применению (вкладыш в упаковку), датированному июлем 2005 г., безопасность эзетимиба была оценена более чем у 4700 участников клинических испытаний [12]. Частота нежелательных явлений при его применении, так же как и частота случаев прекращения лечения из-за побочных реакций, были близки к таковым у принимавших плацебо. Согласно тому же документу, безопасность сочетанного применения препарата со статинами оценена более чем у 2000 пациентов. Частота возникновения нежелательных явлений во время приема комбинации эзетимиба/статина была близка таковой при монотерапии статином. Однако использование комбинации чаще сопровождалось повышением активности трансаминаз (трехкратное и большее превышение верхней границы нормы отмечено соответственно у 1,3 и 0,4 % пациентов) [12].

Частота мышечных изменений в клинических испытаниях, о которой можно судить по частоте повышения уровня креатинфосфокиназы в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, была практически одинаковой при применении плацебо, эзетимиба, комбинации эзетимиба/статина и монотерапии статином (соответственно 0,1, 0,2, 0,1 и 0,4 %). Во вкладыше отмечено, что за время практического использования эзетимиба после его разрешения к широкому применению (в периоде “постмаркетинга”) уже имелись сообщения о случаях миопатии и рабдомиолиза [12]. Большинство больных, у которых развились эти состояния, к началу лечения эзетимибом уже принимали статин.

Нельзя не отметить, что большинство испытаний эзетимиба и его комбинаций со статинами были кратковременными, и какова действительная вероятность при его использовании возникновения характерных для статинов, но редко встречающихся мышечных изменений, практически не известно. Общая экспозиция пациентов к лекарству, особенно к его комбинациям с высокими дозами статинов, пока невелика.

Существует сообщение о наблюдении в течение 12 месяцев за 246 больными, 201 из которых получал 10 мг эзетимиба и 10 мг аторвастатина, а 45 – плацебо и 10 мг аторвастатина. Клинически значимых повышений трансаминаз и креатинфосфокиназы отмечено не было, также не наблюдалось случаев миопатии и рабдомиолиза [32]. Однако небольшой объем исследования никак не изменяет общего положения с характеристикой безопасности длительного применения сочетания эзетимиба и статина.

Заключение

Эзетимиб – перспективный компонент комбинированной гиполипидемической терапии, который, безусловно, усиливает гипохолестеринемический эффект статинов. Он может использоваться в случае, когда для снижения уровня ХС ЛПНП требуется альтернатива повышению дозы статина или применению новых высокоактивных, но недостаточно изученных препаратов этой группы, а при наиболее выраженных гиперлипидемиях – и как дополнение к другому максимально переносимому гиполипидемическому вмешательству. Предположительно, эзетимиб (в комбинации со статином) перспективен и как средство длительного поддержания оптимальных уровней ХС ЛПНП с целью предупреждения атеросклеротических заболеваний сосудов. Правильность этого предположения еще только предстоит проверить в длительных клинических исследованиях.