Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является наиболее частым исходом большинства сердечно-сосудистых заболеваний. По последним данным, во всем мире ХСН страдают приблизительно 10 млн. пациентов и число их имеет тенденцию к увеличению. Так, в странах Северной Европы ежегодно прибавляется до 3 тысяч новых случаев ХСН и до 8 тысяч госпитализаций по ее поводу на миллион населения [1]. Известно, что многие государства тратят на лечение ХСН до 1-2 % всего бюджета здравоохранения [2]. Так, например, во Франции на лечение ХСН ежегодно расходуется 7 млрд. французских франков [3]. В Нидерландах, по данным за 1988 г., на лечение ХСН в целом было потрачено $ 300 млн., а в Великобритании - $ 600 млн. [4].
МЕСТО БЕТА-БЛОКАТОРОВ В ТЕРАПИИ ХСН
Основой современного лечения ХСН является применение препаратов, оказывающих модулирующее воздействие на повышенную активность нейрогормональных систем, в частности, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II 1 подтипа и бета-блокаторов. В настоящее время активно изучаются терапевтические возможности этих препаратов с точки зрения улучшения показателей гемодинамики, толерантности к нагрузке, качества жизни, прогноза и течения ХСН. В ряде исследований было продемонстрировано, что длительная терапия бета-адреноблокаторами существенно улучшает отдаленный прогноз у больных с ХСН. В то же время на проходившей около полугода назад в Амстердаме конференции Европейского кардиологического общества было подчеркнуто, что широта применения бета-блокаторов при ХСН остается чрезвычайно низкой, хотя их высокую эффективность при лечении этого состояния на сегодняшний день можно считать доказанной. По разным оценкам, только 5-20 % больных с ХСН получают бета-блокаторы, тогда как ингибиторы АПФ принимают 60-80 % таких пациентов [5]. Основная причина этой ситуации состоит в том, что в течение многих лет ХСН рассматривалась в качестве противопоказания к применению бета-блокаторов и сегодня приходится переориентировать врачей, убеждая их в обратном.
В последние годы проведено множество исследований по применению бета-блокаторов (бисопролол, метопролол, карведилол) при ХСН, но в них включались почти исключительно пациенты с умеренной формой этого заболевания. Наиболее обнадеживающие результаты были получены при применении неселективного бета-блокатора с дополнительным альфа-блокирующим, вазодилатирующим и антиоксидантным действием - карведилола, который сегодня захватил почти весь мировой рынок бета-блокаторов, применяемых при ХСН. В исследовании, включавшем 415 больных с умеренной ХСН (Австралийско-новозеландское исследование), риск смерти у больных, принимавших карведилол, снижался на 28 % (р = 0,034). В другом исследовании, в котором карведилол получали пациенты с фракцией выброса ЛЖ < 45 % (34 + 8 %) после перенесенного острого инфаркта миокарда, было продемонстрировано значительное уменьшение частоты кардиальных осложнений в группе карведилола (21 %) по сравнению с группой плацебо (52 %). Некоторые исследователи уже называют карведилол "идеальным" бета-блокатором для лечения больных с ХСН.
На Амстердамской конференции были представлены результаты мультицентрового исследования COPERNICUS (2000 пациентов), согласно которым длительное (до 29 месяцев) добавление к стандартной терапии (ингибиторы АПФ, дигоксин, диуретики) карведилола на 35 % снижает риск смерти у пациентов с тяжелой ХСН. При этом карведилол хорошо переносился больными и частота его отмены не превышала таковую в группе плацебо. По мнению руководителя исследования M. Packer, при тяжелой СНХ лечение 1000 пациентов карведилолом позволит за 3 года сохранить 200 жизней по сравнению с 30-40 жизнями при стандартной терапии, включающей ингибитор АПФ [5]. В настоящее время проводится сравнительное испытание карведилола и метопролола, в которое включено свыше 3 тысяч пациентов с умеренной и тяжелой ХСН (COMET), но еще до его окончания производитель карведилола - компания Roche выражает надежду, что это исследование подтвердит преимущества карведилола перед специфическими антагонистами бета-рецепторов.
Вместе с тем, фармакоэкономические аспекты длительного применения карведилола у пациентов с ХСН, особенно в России, изучены недостаточно. Кроме того, сегодня, с позиций общепринятых представлений о фармакотерапии ХСН, любой бета-адреноблокатор при назначении больным с ХСН должен быть добавлен к ингибитору АПФ [6], что, несомненно, ведет к увеличению стоимости терапии. Указанные обстоятельства требуют проведения фармакоэкономического анализа с целью определения фармакоэкономической обоснованности таких рекомендаций.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 47 больных с ХСН II-IV функциональных классов (ФК) по NYHA (классификация Нью-Йоркской ассоциации кардиологов) и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) < 40 %. Все включенные в исследование пациенты получали эналаприл. Помимо этого, с использованием двойного слепого метода 29 больным назначали карведилол или плацебо (17 и 12 пациентов соответственно); оставшиеся 18 пациентов получали только эналаприл без карведилола или плацебо. Проведенный сравнительный анализ групп, принимавших только эналаприл и эналаприл в сочетании с плацебо, не обнаружил между ними достоверных различий.
Таким образом, в группу эналаприла вошло 30 пациентов (25 мужчин и 5 женщин); средний возраст пациентов составлял 64,1 ± 7,39 года. II ФК по NYHA был у 16, III ФК - у 10 и IV ФК - у 4 человек.
В группу карведилола вошло 17 пациентов (14 мужчин и 3 женщины), средний возраст которых составил 62,8 ± 2,1 года. II ФК по NYHA был у 5, III ФК - у 10 и IV ФК - у 2 человек.
Продолжительность ХСН у пациентов к моменту их включения в исследование составляла от 6 месяцев до 6 лет (в среднем - 3,6 ± 0,8 года). У 27 из 30 больных в группе эналаприла и 15 из 17 больных в группе карведилола причиной ХСН была ишемическая болезнь сердца. Гипертоническая болезнь в анамнезе отмечена у 11 из 17 пациентов в группе карведилола и у 18 из 30 пациентов в группе эналаприла. ФВ ЛЖ составляла в группе эналаприла 30,2 ± 1,5 %, а в группе карведилола - 35,5 ± 1,7 %. В группе эналаприла дигоксин принимали 7, диуретики - 15 и нитраты - 20 пациентов. В группе карведилола дигоксин принимали 5, диуретики - 10 и нитраты - 13 пациентов. Сравнительная характеристика групп приведена в таблице 1.
Карведилол назначался пациентам в стабильном состоянии под контролем ЧСС, АД и ЭКГ, начиная с дозы 3,125 мг 2 раза в сутки с последующим постепенным ее увеличением при условии переносимости предыдущей дозы. В результате, поддерживающую дозу 12,5 мг/сутки получали 3 пациента, 25 мг/сутки - 12 пациентов и 50 мг/сутки - 2 пациента. Лечение в обеих группах проводилось в течение 1 года, контрольное обследование проводилось каждые 3 месяца.
Для сравнения полученных данных на российском и международном уровне использовалась так называемая Определенная Дневная Доза, предложенная Центром статистики и методологии при ВОЗ для исследований по использованию лекарств. Эта единица измерения позволяет проводить сравнение исследований независимо от ценовых различий и форм выпуска, не отражая рекомендуемую или фактически используемую дозу. Одна эквивалентная доза равна 1 таблетке используемого лекарства.
Стоимость использованных препаратов рассчитывалась, исходя из их средней оптовой стоимости на российском рынке. Данные взяты из Государственного реестра цен на лекарственные средства (декабрь 1999 г.) и из прайс-листов фирмы "Протек": Фуросемид 40 мг N50 (фирма "Акрихин"), Дигоксин 0.25 мг N50 (фирма "Gedeon Richter"), эналаприл 10 мг N20 (Энап; фирма "KRKA"), карведилол 12,5 мг N30 (Дилатренд, фирма "Roche"). Данные о ценах на Энап и Дилатренд взяты по состоянию на 01.02.2000 г. Необходимо было также включать в стоимости терапии ежемесячное посещение терапевта (369 руб) с целью контроля состояния здоровья, которое включало в себя физикальный осмотр врача, биохимический анализ крови (ферменты крови, уровень креатинина), рассчитанные по "Тарифам на московские городские стандарты амбулаторной помощи для взрослого населения по программе обязательного медицинского страхования" (таблица 2).
Фармакоэкономические показатели подсчитывались в расчете на 1 год лечения. Был применен фармакоэкономический метод анализа затратной эффективности при лечении обоими препаратами [1].
Формула расчета:
Статистический анализ полученных результатов производился методами параметрической и непараметрической статистики с помощью системы статистического анализа SAS.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В группе эналаприла число госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН в течение 1 года составило 12 (в терапевтическое отделение), в том числе 2 - в отделение реанимации. Среднее число госпитализаций по поводу ХСН за 1 год на одного пациента составило 0,40. Умерло 7 человек (23 %).
В группе карведилола за тот же период времени в связи с ухудшением течения ХСН потребовалась только 1 госпитализация. Среднее число госпитализаций на одного пациента по поводу ХСН за 1 год составило, таким образом, 0,06. Смертности в группе не отмечалось. При этом следует подчеркнуть, что тяжесть ХСН в группе карведилола в целом была несколько выше (табл. 1).
Основные результаты проведенного анализа представлены в табл. 3.
Средние общие затраты (стоимость основной и сопутствующей терапии, визиты к врачу) на лечение 1 пациента в течение года составили в группе карведилола 18049 рублей (при отсутствии летальности). В группе эналаприла этот показатель составлял лишь 3257,56 рублей, но частота летальных исходов достигала 23 %. Таким образом, добавление карведилола к стандартной терапии ХСН, включающей ингибитор АПФ, приводило к увеличению общих затрат на лечение 1 пациента на 14791,44 рублей, но снижало летальность на 23 %. Иными словами, дополнительное применение карведилола в течение года на фоне стандартной терапии ХСН сохранит 100 пациентам в общей сложности 23 года жизни.
Дифференцированный показатель "затраты/эффективность" при сравнении групп карведилола и эналаприла был рассчитан по формуле ? Общие затраты/годы сохраненной жизни: 18049 - 3257,56/0,23 = 64310,61 рублей.
Полученный результат свидетельствует о том, что для сохранения одного дополнительного года жизни пациента с ХСН, принимающего эналаприл, необходимо затратить на 64310,61 рублей больше, чем при применении эналаприла в комбинации с карведилолом.
Таким образом, проведенное исследование подтверждает высокую терапевтическую эффективность карведилола и, кроме того, позволяет сделать вывод, что его добавление к стандартной терапии пациентов с ХСН II-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ < 40 % является фармакоэкономически обоснованным.
ГЛОССАРИЙ [7]*
*Редакция продолжает публикацию и уточнение терминов, используемых в фармакоэкономических исследованиях [8].
Анализ "стоимость-выгода" (Cost-benefit analysis [CBA]) - исследование, в котором стоимость и выгоды лечения оцениваются в денежном выражении с подведением положительного или отрицательного сальдо или оценкой соотношения "стоимость-выгода".
Анализ стоимости заболевания (Cost [burden]-of-illness analysis) - исследование, в котором оцениваются прямые и косвенные затраты на лечения какого-либо заболевания, включая некоторые факторы риска, такие как курение и злоупотребление алкоголем.
Анализ "стоимость-минимизация" (Cost-minimization analysis [CMA]) - сравнение нескольких видов лечения (программ), демонстрирующих равную полезность, с целью выбора наиболее дешевого с целью минимизации затрат.
Анализ "стоимость-польза" (Cost-utility analysis [CUA]) - исследование, в котором достигаемая в результате лечения выгода оценивается в терминах качества жизни (например, сохраненные годы нормальной жизни [Quality-adjusted- life-year - QALY]) как преимущества одного типа лечения (программы) над другим.
Анализ "стоимость-эффективность" (Cost-effectiveness analysis [CEA]) - исследование в котором сравниваются лекарства или действия (программы), вызывающие сходные исходы (например, снижение артериального давления, повышение выживаемости) в ситуации, когда при наличии конкретных ресурсов необходимо добиться максимальных выгод на уровне популяций и субпопуляций (анализ рентабельности).
Аналитическая перспектива (Analytic perspective) - точка зрения (общества, правительства, системы здравоохранения, потребителя), с которой проводится анализ.
Пограничная стоимость (Marginal cost) - дополнительные расходы, связанные с использованием дополнительных продуктов (лекарств) и услуг.
Неопределяемая стоимость (Intangible cost) - цена боли и страданий, обусловленных болезнью или лечением.
Непрямые медицинские расходы (Indirect medical costs) - прирост стоимости лечения за счет более ранних медицинских вмешательств.
Непрямые немедицинские расходы (Indirect nonmedical costs) - расходы, обусловленные снижением (потерей) трудоспособности, инвалидностью и смертью.
Прямые немедицинские расходы (Direct nonmedical costs) - немедицинские расходы, необходимые для осуществления медицинской помощи (например, связанные с транспортировкой больного в стационар).
Прямые медицинские расходы (Direct medical costs) - фиксированные и переменные расходы, непосредственно связанные с лечением (например, врачебные гонорары).
Соотношение "стоимость-выгода" (Cost-benefit ratio) - соотношение общих денежных затрат на лечение и выгод, выраженных в виде экономии запланированных расходов.
Соотношение "стоимость-эффективность" (Cost-effectiveness ratio) - соотношение общей стоимости лечебной программы и результата лечения (например, стоимости года сохраненной жизни); применяется при СЕА в целях выбора наиболее оптимальных программ.
Средняя стоимость (Average cost) - общая стоимость лечения, разделенная между всеми подразделениями, его проводящими.
Стоимость приобретения (Acquisition cost) - цена, по которой лекарство, закупается учреждением, агентством или индивидуальным потребителем.
Чистая выгода (Net benefit) - выгода за вычетом общих расходов в денежном выражении - основной критерий при проведении СВА.
Эффективность [лекарства] (Effectiveness) - реальная эффективность для всего населения мира (обычно отличается от эффективности [Efficacy], определяемой в контролируемых клинических испытаниях).
