Болезнь Крона (БК) – это хроническое воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое может локализоваться в любой его части, начиная от полости рта и кончая анусом, но преимущественно поражает подвздошную и толстую кишку. Воспаление при БК имеет сегментарный трансмуральный характер. По этой причине развиваются тяжелые осложнения (стриктуры, межкишечные свищи и абсцессы), обусловленные глубиной поражения кишечной стенки и вовлечением в патологический процесс близлежащих кишечных петель и других органов (влагалище и др.). Частота и характер осложнений напрямую коррелируют с поздними сроками установления диагноза и соответственно с поздним началом лечения.
Однако развитие осложнений определяет не только поздняя диагностика. Среди больных БК около 40 % рефрактерны ко всем видам проводимой терапии, прежде всего к кортикостероидам, при лечении которыми даже при среднетяжелом и легком течении заболевания развиваются гормонозависимость и гормонорезистентность. Среди пациентов с БК, леченных кортикостероидами, лишь у 44 % наблюдалась стойкая ремиссия в течение первого года, в то время как у 36 % из них формировалась гормонозависимость, а у 20 % – гормонорезистентность [1, 2].
Анализ естественного течения БК показывает, что у большинства пациентов отмечается его рецидивирующее течение с разной длительностью ремиссий, а у 10–15 % больных на фоне лечения заболевание принимает непрерывный характер с постоянной, более или менее выраженной активностью [3]. Независимо от характера течения БК примерно у 60 % пациентов в связи с развитием осложнений возникает необходимость в оперативном лечении, особенно в случаях поражения толстой и подвздошной кишки [4]. Неэффективные кортикостероидная и иммуносупрессивная терапии, даже при отсутствии осложнений, также являются показанием к операции – резекции пораженного участка. Однако нет никакой гарантии, что после операции не возникнет рецидив в зоне анастомоза или в любом другом месте ЖКТ, так как естественное течение БК не прерывается и после хирургического вмешательства. Частота послеоперационных рецидивов составляет 20–40 % в течение 5 лет после резекции, как минимум каждый третий больной нуждается в повторной операции [5].
В то же время отсутствие ответа на лечение часто обусловлено не истинной рефрактерностью, а изначально неправильно выбранной тактикой лечения. Традиционные подходы к терапии БК и спектр противовоспалительных препаратов в большей или меньшей степени известны практикующим гастроэнтерологам и колопроктологам. Чем же объясняются неудачи в лечении больных? Нам представляется, что, кроме общих причин (тяжесть течения, поздняя диагностика, истинная рефрактерность), нередко имеет значение недостаточно адекватный подход к лечению больного БК, обусловленный незнанием степени доказательности эффективности того или иного препарата при разных вариантах течения заболевания. За основу терапии часто берется личный опыт врача (иногда даже чужой личный опыт), который не применим к конкретному больному. Еще одной причиной неудач может стать быстрое расширение спектра новых лекарственных препаратов, опыт применения которых у врача отсутствует.
Не умаляя значения личного опыта, необходимо подчеркнуть, что современная лечебная практика предусматривает знание врачами положений медицины, основанной на доказательствах. Разобраться в целесообразности использования того или иного лекарственного препарата помогают данные рандомизированных контролируемых исследований, которые и составляют основу доказательной медицины.
Цель настоящего сообщения – познакомить практических врачей с наиболее значимыми исследованиями такого рода в области лечения БК.
Задачами лечения БК являются купирование обострения, достижение и поддержание ремиссии. В настоящее время терапию, направленную на индукцию ремиссии, у больных с легким или среднетяжелым течением заболевания традиционно начинают с назначения препаратов 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) – месалазина или сульфасалазина. В случае недостаточной эффективности аминосалицилатов назначают метронидазол и/или ципрофлоксацин. При отсутствии адекватного терапевтического ответа больных переводят на кортикостероиды. В случае рефрактерности к стероидам (гормонорезистентность или гормонозависимость) используют препараты резерва – иммуносупрессоры. Накопленные на сегодняшний день данные доказательной медицины позволяют оценить соотношение эффективности, безопасности и переносимости лекарственных средств, применяемых при БК, и разработать оптимальные подходы к лечению на разных стадиях этого заболевания.
В основу настоящей статьи легли результаты мета-анализа клинических испытаний лекарственных препаратов при БК за 1966–2003 гг., проведенного Sandborn W.J. и Feagan B.G. [6], с нашими дополнениями и комментариями.
Аминосалицилаты
Сульфасалазин представляет собой 5-АСК, соединенную азотистой связью с сульфаниламидом (сульфапиридином). Сульфапиридин, являясь инертной частью молекулы, препятствует всасыванию препарата в тощей кишке и фактически служит переносчиком 5-АСК в толстую кишку. Связь между 5-АСК и сульфапиридином расщепляется в подвздошной и толстой кишке под влиянием бактериальных ферментов (азоредуктаз), и освободившаяся 5-АСК оказывает свое противовоспалительное действие, блокируя синтез медиаторов воспаления в слизистой оболочке. Свободная 5-АСК лишь на 20–30 % всасывается из толстой кишки, поэтому ее системное действие незначительно. Основная часть препарата остается в просвете кишки и кишечном эпителии. Таким образом, высвободившаяся из сульфасалазина 5-АСК действует, главным образом, локально.
Впервые эффективность сульфасалазина была показана в 1946 г. у больных с язвенным колитом, а затем многократно подтверждена [7]. Сегодня сульфасалазин является основным препаратом для лечения язвенного колита легкой и средней степени тяжести. Это позволило предположить, что он также может индуцировать ремиссию при БК, и в настоящее время данное лекарственное средство включено в схемы лечения этого заболевания. Однако результаты контролируемых исследований ставят под сомнение целесообразность подобного подхода.
Изучению эффективности и безопасности сульфасалазина при БК было посвящено несколько плацебо-контролирумых и сравнительных (с кортикостероидами) клинических исследований.
В небольшом 4-недельном исследовании сульфасалазин по эффективности превосходил плацебо у пациентов, не подвергавшихся хирургическому лечению, но не у больных, предварительно перенесших резекцию кишки [8]. Интерпретация результатов этой работы может быть подвергнута критике, так как больные, нуждающиеся в операции, заведомо являются более тяжелой группой. Поэтому их сравнение с более легкими пациентами представляется нам не совсем корректным и не дает основания делать значимые выводы.
В другом небольшом исследовании была также продемонстрирована более высокая эффективность сульфасалазина при БК по сравнению с плацебо [9]. Через 26 недель лечения положительный терапевтический ответ сохранялся у 62 % больных, получавших сульфасалазин (1,5 г/сут в течение 3 дней, затем 3 г/сут), по сравнению с 8 % в группе плацебо. В этом исследовании использовали низкую дозу препарата, что свидетельствует об очень легком течении заболевания, поэтому трансформировать результаты на БК среднетяжелого течения не представляется возможным.
По нашему мнению, данные этих двух исследований могут свидетельствовать лишь об ограниченной возможности применения сульфасалазина у весьма узкого круга больных с очень легким течением БК, что на практике наблюдается редко.
В одном из первых сравнительных исследований (National Cooperative Crohn’s Disease Study – NCCDS) эффективности кортикостероидов (0,25–0,75 мг/кг в зависимости от активности заболевания) при БК сульфасалазин (1 г/15 кг) являлся препаратом сравнения, при этом по способности индуцировать ремиссию он превосходил плацебо, но уступал минимальной дозе преднизолона 0,25 мг/кг [10]. В этом же исследовании было установлено, что добавление сульфсалазина к преднизолону не повышает эффективность лечения. Анализ результатов в подгруппах показал, что на терапию сульфасалазином не отвечали лица, предварительно принимавшие кортикостероиды, тогда как у пациентов, не получавших гормональную терапию, этот препарат по эффективности превосходил плацебо, уступая в то же время преднизолону. Этот факт также свидетельствует о низкой эффективности сульфасалазина при лечении БК. Несколько больший клинический эффект этого препарата был выявлен у больных с поражением только толстой кишки.
В другом большом исследовании (European Cooperative Crohn’s Disease Study – ECCDS) сравнивали эффективность сульфасалазина и 6-метилпреднизолона; оба эти препарата сравнивали также с плацебо [11]. Наиболее эффективным с точки зрения индукции ремиссий оказался 6-метилпреднизолон. Он превосходил другие схемы лечения у пациентов, предварительно получавших стероиды, а также был эффективен при локализации заболевания только в тонкой или в тонкой и толстой кишке. Монотерапия сульфасалазином уступала другим режимам лечения у всех пациентов.
Сходные результаты были получены и в ряде других исследований, в которых, в частности, была продемонстрирована неэффективность сульфасалазина в качестве дополнения к терапии преднизоном [12] и, напротив, показана эффективность преднизона при добавлении его к сульфасалазину [13].
Таким образом, данные медицины, основанной на доказательствах, свидетельствуют о том, что сульфасалазин проявляет низкую активность при БК, в отличие от язвенного колита, существенно уступая низким дозам системных кортикостероидов даже при легком течении заболевания. Положительный результат лечения сульфасалазином может быть достигнут лишь у больных с преимущественным поражением толстой кишки, что объясняется его непосредственной активацией ферментами толстокишечной флоры [14], и только при очень легком течении заболевания.
Побочные явления при применении сульфасалазина возникают у 10–30 % больных [14, 15]. Большинство из них связаны с системной абсорбцией сульфапиридина. Чаще они развиваются у лиц с генетически обусловленным медленным ацетилированием сульфаниламидов [16]. Такие побочные эффекты, как головная боль, тошнота, рвота и боль в эпигастральной области, обычно бывают дозозависимыми. Показано, что во многих случаях эти явления проходят при отмене препарата на 1–2 недели с последующим возобновлением терапии, начиная с дозы 0,125–0,25 г/сут с постепенным ее увеличением на 0,125 г в неделю до достижения поддерживающей дозы 2 г/сут [15]. Однако при БК отмена лечения на 2 недели практически невозможна из-за развития процесса; кроме того, трудно говорить об эффективности столь низких доз сульфасалазина. Нельзя исключить, что при их применении может иметь место спонтанная ремиссия, которая при легком течении БК наблюдается в 12–20 % случаев. Токсичность сульфасалазина проявляется еще целым рядом побочных реакций, которые не являются дозозависимыми и, как правило, требуют отмены препарата. К ним относятся лейкопения с агранулоцитозом, токсико-аллергические кожные проявления, нарушение функции почек, панкреатит, бесплодие у мужчин и др. Эти реакции встречаются у 15–20 % больных.
Таким образом, продемонстрированная в контролируемых исследованиях низкая эффективность сульфасалазина в сочетании с широким спектром побочных реакций не позволяет рекомендовать этот препарат для лечения больных даже с легким течением БК.
Месалазин
Проблема токсичности сульфасалазина была решена путем создания препарата 5-АСК без сульфапиридина в молекуле (месалазин). Он не уступает сульфасалазину по эффективности, а возможно, и превосходит его, оказывая при этом минимум побочных эффектов, связанных с индивидуальной непереносимостью препарата.
Препараты таблетированного месалазина, производимые в разных странах, сходны по эффективности и представляет собой 5-АСК с защитным покрытием. В то же время они различаются характером энтеросолюбильной оболочки и соответственно местом и скоростью освобождения 5-АСК в кишечнике. Существует четкая корреляция между внутрипросветной концентрацией 5-АСК и клинической эффективностью, поэтому при назначении препаратов месалазина нужно обяхательно учитывать локализацию поражения.
В России хорошо известен препарат месалазина Салофальк. Растворение энтеросолюбильного эудрагитного покрытия Салофалька и высвобождение 5-АСК, как и при использовании большинства применяемых в мире аналогичных препаратов, зависит от рН в просвете кишки. Покрытие из эудрагита разрушается при значениях рН > 6,0 в терминальном отделе подвздошной кишки и в толстой кишке, где достигается максимальная лечебная концентрация 5-АСК. Из этого следует, что салофальк оптимален для лечения как БК – прежде всего, в наиболее типичной ее локализации (терминальный илеит), так и для лечения язвенного колита (ЯК).
Другой препарат месалазина – Пентаса – будучи столь же эффективным, имеет ряд особенностей. Пентаса отличается от других препаратов месалазина микрогранулированной структурой и характером покрытия. Таблетки Пентасы состоят из микрогранул в этилцеллюлозной оболочке, растворение которой не зависит от уровня рН в ЖКТ. Это обеспечивает медленное, постепенное и равномерное высвобождение 5-АСК, начиная с 12-перстной кишки, что позволяет применять препарат и у больных с высокой тонкокишечной локализацией БК. Терапевтическая доза месалазина составляет 3–4,5 г/сут в зависимости от активности воспаления.
Создание месалазина было направлено на повышение безопасности терапии, особенно при длительном применении. Его появление было с энтузиазмом воспринято врачами. Так, в одном из исследований было показано, что в качестве препарата первой линии у пациентов с легкой и умеренной БК месалазин использовали 75 % врачей [6].
В различных дозах месалазин был изучен в 6 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях [17–22]. В некоторых из них по способности вызывать ремиссию у больных БК препарат не превосходил плацебо. Однако при анализе обобщенных данных 3 исследований с применением относительно высокой дозы месалазина (4 г/сут) было выявлено его статистически достоверное преимущество перед плацебо [6].
В нескольких исследованиях сравнивали эффективность месалазина, традиционных кортикостероидов и будесонида. Немецкая группа по изучению 5-АСК провела два рандомизированных исследования и установила, что в дозе 2 г/сут месалазин уступает по эффективности метилпреднизолону (частота негативных результатов лечения 74 и 34 % соответственно), однако при повышении дозы месалазина до 4,5 г/сут результаты лечения этими препаратами оказались сравнимыми [23, 24].
В другом исследовании, включавшем 62 пациента, месалазин в дозе 2 г/сут по способности индуцировать ремиссию при БК также существенно уступал 6-метилпреднизолону (48 мг/сут с последующим снижением дозы до 8 мг/сут) [20]. В трех небольших исследованиях сравнивали эффективность месалазина в дозах от 3 до 4,5 г/сут, преднизона в средней дозе 40 мг/сут с последующим ее снижением до 20 мг [21] и 6-метилпреднизолона в двух режимах введения (48 мг/сут с последующим снижением дозы до 8 мг/сут и в дозе 40 мг/сут) [23, 25]. Частота ремиссий в этих исследованиях в группах сравнения была одинаковой.
В 16-недельном сравнительном исследовании с будесонидом (9 мг/сут) месалазин (4 г/сут) значительно уступал кортикостероиду по способности индуцировать ремиссию у пациентов с легкой и среднетяжелой формой БК [26].
Побочные эффекты при применении месалазина развивались в клинических исследованиях достаточно редко. Наиболее распространенными среди них были головная боль, тошнота и диспепсия. К редким побочным эффектам относятся поражение легких, перикардит, гепатит, панкреатит, интерстициальный нефрит, реакции гиперчувствительности [27–34]. В большинстве исследований частота побочных эффектов в группах месалазина и плацебо была практически одинаковой. В сравнительных исследованиях месалазина и будесонида частота побочных эффектов также была одинаковой в обеих группах, однако тяжелые нежелательные явления вследствие ухудшения течения БК достоверно чаще наблюдались у пациентов, получавших месалазин (22 против 12 %, р = 0,04) [35].
Таким образом, результаты не всех исследований в равной мере позитивны в отношении месалазина, а в некоторых исследованиях число больных было недостаточным для значимых выводов. Тем не менее данные большинства из них свидетельствуют о достаточной эффективности этого препарата при легком течении БК. Учитывая это, а также низкую частоту побочных эффектов, месалазин может быть рекомендован в качестве средства начального пробного лечения при легком течении БК.
Системные кортикостероиды
Кортикостероиды используются в терапии воспалительных заболеваний кишечника уже в течение 50 лет и традиционно являются препаратами первой линии при БК. Обычно их применяют при тяжелом течении заболевания, однако в контексте выше сказанного эти препараты следует рекомендовать и при его среднетяжелом течении или в случае неэффективности 5-АСК при легком течении БК. Эффективность кортикостероидов и выраженность вызываемых ими побочных эффектов зависят от скорости их метаболизма в печени, биодоступности, аффинности к рецепторам и ряда других параметров. Препаратом выбора считают преднизолон и его метилированные аналоги (метилпреднизолон). Средняя доза преднизолона внутрь в период атаки БК может составлять 40–60 мг, однако более эффективной следует считать дозу, подбираемую из расчета 1мг/кг массы тела в сутки.
Два наиболее крупных исследования, проведенные в США и в Европе (NCCDS и ЕCCDS) и включавшие 295 и 215 больных соответственно, продемонстрировали высокую эффективность кортикостероидов при БК, после чего эти препараты вошли в терапию БК [10, 11]. Применение преднизолона в дозе 0,25–0,75 мг/кг/сут (минимальные и средние дозы) приводило к улучшению у 60 % больных против 30 % в группе плацебо [10]. Более убедительные результаты были получены в отношении 6-метилпреднизолона в дозе 48 мг/сут с ее постепенным снижением до 8 мг/сут [11].
Другие исследования подтвердили, что при системном применении преднизон и преднизолон проявляют при БК более высокую эффективность, чем плацебо, сульфасалазин, антибиотики и азатиоприн, однако их использование было сопряжено с высокой частотой побочных явлений [13, 23, 25, 35–40]. Переносимость кортикостероидов в значительной степени зависит от пути введения, дозы, продолжительности терапии, пола и индивидуальной чувствительности к препаратам [36]. Распространенные побочные эффекты включают лунообразное лицо, стероидный диабет, остеопороз, изменения настроения, бессонницу, отеки, прибавку в массе тела, стрии [41].
Таким образом, эффективность системных кортикостероидов в плане индуцирования ремиссии при БК была доказана в целом ряде клинических исследований (табл. 1), однако их длительное применение ограничивается частыми и разнообразными побочными эффектами.
Результаты нескольких клинических исследований кортикостероидов, назначавшихся для поддержания медикаментозно индуцированной ремиссии БК и после оперативного лечения, оказались более противоречивыми и не столь благоприятными [10, 25, 42]. Однако в рамках NCCDS и ECCDS было показано, что терапия этими препаратами в низких дозах снижает риск обострений у больных, ремиссия у которых была достигнута на фоне их применения [10, 11]. Тем не менее убедительные данные о возможности эффективной противорецидивной терапии гормональными препаратами при БК отсутствуют, а побочные реакции лимитируют их длительное применение.
Топические стероиды
Гормонорезистентность (стероидорезистентность) обусловлена, помимо прочего, несостоятельностью гормон-рецепторных взаимоотношений, т. е. низкой аффинностью глюкокортикостероидов к своим рецепторам в тканях-мишенях. Эта проблема в настоящее время частично решена созданием новых гормональных средств с высокой афинностью к глюкокортикостероидным рецепторам, более высокой биодоступностью, по сравнению с преднизолоном и гидрокортизоном, и минимальной способностью всасываться из ЖКТ, т. е. препаратов с местным действием на слизистую оболочку и высоким пресистемным метаболизмом [43]. Указанные свойства новых стероидов позволяют создать высокую концентрацию препаратов в просвете кишки, поэтому их принято называть “топическими”, или местно- действующими, гормонами.
Эта группа лекарственных средств практически лишена побочных эффектов, свойственных кортикостероидам системного действия. Перечисленные качества новых гормональных препаратов делают их очень привлекательными для лечения не только обострений БК, но и для поддержания ремиссии. Наибольшей активностью среди стероидов нового поколения обладает будесонид (Буденофальк), выпускаемый в специальных капсулах, обеспечивающих высвобождение действующего вещества в подвздошной и толстой кишке при значениях рН > 6,4 (табл. 2). Буденофальк недавно зарегистрирован в России. При ряде заболеваний, например бронхиальной астме и аллергическом рините, будесонид продемонстрировал сходную с системными кортикостероидами активность, отличаясь при этом лучшей переносимостью и меньшим влиянием на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему. Это послужило основанием для изучения будесонида у пациентов с БК.
Новая лекарственная форма будесонида была изучена в нескольких многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях (табл. 3).
В двух 8-недельных исследованиях будесонид в суточных дозах 9 и 15 мг значительно превосходил по эффективности плацебо [44, 45]. Эффективность препарата была подтверждена и результатами мета-анализа клинических исследований, в котором было продемонстрировано, что у получавших будесонид больных ремиссия наступала достоверно чаще по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (отношение шансов 1,85) [46].
В клинических исследованиях также сравнивали будесонид с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения БК. В одном из них 176 пациентов с локализацией процесса в подвздошной или слепой кишке были рандомизированы в 2 группы: 1 получала будесонид (9 мг/сут в течение 8 недель, затем 6 мг/сут в течение 2 недель), 2– преднизолон (40 мг/сут в течение 2 недель с последующим снижением дозы до 5 мг/сут) [38]. Через 10 недель частота клинической ремиссии была сравнимой в обеих группах (53 и 66 % соответственно). Преднизолон снижал индекс активности болезни Крона в большей степени, чем будесонид, однако значительно чаще оказывал побочные эффекты.
В другом рандомизированном, контролируемом исследовании с участием 201 пациента с поражением терминального отдела подздошной кишки или проксимального отдела ободочной кишки будесонид (9 мг/сут в течение 8 недель) проявлял сходную с преднизоном (40 мг/сут в течение 2 недель с постепенным снижением дозы) эффективность в отношении индуцирования ремиссии (51 против 53 %) [40]. Однако соотношение эффективность/безопасность было лучше у будесонида: среди ответивших на лечение пациентов побочные эффекты при применении преднизона развивались в два раза чаще (30 против 14 %).
Сходная эффективность будесонида с преднизолоном, преднизоном и 6-метилпреднизолоном была показана и в других работах [35, 37] (табл. 1, 3).
В мета-анализе 6 клинических исследований была установлена несколько меньшая эффективность будесонида, по сравнению с традиционными кортикостероидами, с точки зрения способности индуцировать ремиссию у пациентов с активной БК (различие в риске 8,5 %); но существенным преимуществом будесонида перед этими препаратами являлось достоверно меньшее количество побочных эффектов [46]. При длительном применении будесонида его побочные эффекты не отличались от таковых при применении плацебо [47].
В рандомизированном, контролируемом исследовании с участием 182 больных было продемонстрировано преимущество будесонида (9 мг/сут) по способности индуцировать ремиссию БК перед месалазином (4 г/сут) [26]. По данным мета-анализа, вероятность достижения ремиссии у пациентов с активной БК при применении будесонида была на 73 % выше, чем при использовании месалазина [46]. Этот же мета-анализ показал, что профиль безопасности капсул будесонида сходен с таковым плацебо и месалазина и значительно лучше, чем у преднизолона [46].
В продолжающемся в настоящее время исследовании, включающем более 4000 пациентов с БК, получающих будесонид в дозах до 21 мг/сут (некоторые более 5 лет), серьезные побочные явления отмечались у 3 % больных, причем в подавляющем большинстве случаев это были желудочно-кишечные нарушения, не связанные с лечением [49].
В исследованиях, посвященных оценке эффективности будесонида по поддержанию ремиссий, были получены несопоставимые данные [49–52]. Результаты мета-анализа позволяют считать, что будесонид не превосходит плацебо в отношении поддержания фармакологически индуцированной ремиссии и предотвращения эндоскопического рецидива после хирургического лечения БК [47].
Антибиотики (метронидазол и ципрофлоксацин)
В нескольких небольших двойных слепых, рандомизированных, контролируемых исследованиях была изучена способность метронидазола индуцировать ремиссию у больных с легкой и среднетяжелой БК. В одном из них (n = 99) препарат в дозе 20 мг/кг не отличался по данному показателю от плацебо, однако снижал индекс активности БК [53]. Анализ подгрупп показал, что метронидазол не оказывал благоприятного эффекта у больных с изолированным поражением тонкой кишки.
В трех других, более мелких плацебо-контролируемых исследованиях метронидазол в дозах 0,8–1 г/сут не имел преимуществ перед плацебо [54–56]. Он проявлял большую эффективность только у пациентов с изолированным поражением толстого кишечника [53].
Еще в одном рандомизированном, двойном слепом, перекрестном исследовании (n = 78) не удалось обнаружить достоверных различий между сульфасалазином (1,5 г 2 раза в сутки) и метронидазолом (0,4 г 2 раза в сутки) [57, 58]. При анализе подгрупп пациентов было показано, что ответ на лечение обоими препаратами был хуже при локализации поражения в тонкой кишке по сравнению с толстой.
К числу распространенных побочных явлений при применении коротких курсов метронидазола относятся тошнота и металлический привкус во рту [59]. Достаточно часто встречается и сенсорная периферическая нейропатия, которая иногда сохраняется в течение нескольких месяцев после отмены препарата или полностью не разрешается [60].
В недавно опубликованном исследовании была показана эффективность ципрофлоксацина при его добавлении к стандартному режиму терапии у пациентов с БК умеренной активности, резистентной к стандартному лечению [61]. Эти результаты противоречат данным более крупного плацебо-контролируемого исследования, в котором добавление ципрофлоксацина или метронидазола к будесониду при легкой или умеренной БК не приводило к дополнительному терапевтическому эффекту [62]. Еще в двух небольших открытых исследованиях не удалось выявить преимуществ ципрофлоксацина перед препаратами сравнения – мезаламином и 6-метилпреднизолоном [63, 64].
Таким образом, несмотря на то что антибактериальные препараты метронидазол и ципрофлоксацин широко используются клиницистами для лечения БК, в клинических исследованиях не удалось доказать их эффективность. Анализ отдельных подгрупп пациентов позволяет предполагать эффективность антибактериальной терапии у больных с поражением толстой кишки [53, 56]. Поскольку это предположение основывается на результатах небольшого числа исследований с незначительным числом участников, его нельзя считать доказанным. При этом следует иметь в виду, что необоснованное применение антибактериальных средств является фактором риска развития микробной резистентности.
Алгоритм лечения БК с легким или среднетяжелым течением
Данные медицины, основанной на доказательствах (по результатам рассмотренного мета-анализа), позволяют сформулировать алгоритм лечения легкой и среднетяжелой БК (рис.). Он может быть применен как у не лечившихся ранее пациентов, так и у получавших лечение больных, у которых терапия оказалась неэффективной или недостаточно эффективной, в результате чего развились рецидивы.
Будесонид
Поскольку будесонид в дозе 9 мг/сут превосходил в клинических исследованиях плацебо и месалазин у пациентов с вовлечением подвздошной и/или правого отдела ободочной кишки, он должен рассматриваться у таких больных как препарат первого ряда для индукции ремиссии. Учитывая почти равную эффективность будесонида с системными кортикостероидами при значительно большей безопасности, он также имеет приоритет перед этими препаратами при указанной локализации процесса. Его следует назначать в дозе 9 мг/сут на протяжении 8–16 недель, а затем отменять в течение 2–4 недель, постепенно снижая дозу на 3 мг [6]. Будеcонид может быть альтернативой преднизолону при стероидозависимой БК. В то же время этот препарат не проявляет активности при внекишечных поражениях и при локализации БК в верхних отделах пищеварительного тракта, где не происходит высвобождения будесонида.
Традиционные кортикостероиды
В некоторых исследованиях системные кортикостероиды несколько превосходили по эффективности будесонид, поэтому их следует резервировать для пациентов с высокой активностью заболевания, с системными проявлениями БК, для тех, у кого терапия будесонидом оказалась безуспешной, для больных с левосторонним поражением толстой кишки, а также для пациентов с гиперчувствительностью к месалазину или непереносимостью этого препарата. В случае отсутствия адекватного терапевтического ответа на применение системных кортикостероидов следует пересмотреть степень тяжести заболевания и назначить иммуносупрессивную терапию, инфликсимаб или хирургическое лечение [6].
Месалазин
Месалазин можно использовать в виде пробного начального лечения при легком течении БК в дозе 3–4,5 г/сут, однако его эффективность даже в этом случае уступает системным кортикостероидам, и особенно будесониду. При локализации процесса в подвздошной и толстой кишке в равной мере эффективны все препараты месалазина; при высокой локализации в тонкой кишке приоритет имеют препараты с этилцеллюлозным покрытием.
Сульфасалазин
Предлагаемый алгоритм лечения БК не включает сульфасалазин, так как этот препарат не продемонстрировал достоверного эффекта при БК в клинических исследованиях.
Анибактериальные препараты
Метронидазол и ципрофлоксацин в виде монотерапии или в комбинации нельзя считать базисными препаратами для лечения БК, так как в испытаниях не продемонстрировано постоянного эффекта при их применении. Их не следует включать в алгоритм лечения БК с целью индукции ремиссии. Они также не ускоряют наступление ремиссии при сочетании с другими препаратами. Тем не менее каждый препарат в отдельности или оба в комплексе могут быть использованы при локализации БК только в толстой кишке в дополнение к будесониду, системным кортикостероидам или месалазину при явно выраженных клинических признаках воспаления.
Противорецидивная терапия
Вопрос о поддерживающей терапии БК после достижения ремиссии до конца не решен. Сульфасалазин, месалазин и системные кортикостероиды в низких дозах не эффективны для поддержания ремиссии. Будесонид в дозе 6 мг приводит к увеличению промежутка времени до наступления рецидива, однако не позволяет поддерживать ремиссию на протяжении года и не предотвращает рецидивы БК после операций [44, 52]. Антибиотики не изучены в клинических исследованиях по этому показанию.
В качестве средств поддерживающей терапии эффективны азатиоприн и 6-меркаптопурин, но их применение лимитируется большим числом побочных эффектов. Таким образом, имеющиеся на сегодня данные не позволяют рекомендовать для поддерживающей терапии ни один препарат как имеющий благоприятное соотношение эффективность/безопасность. В этой связи некоторые авторы рекомендуют больным с легкой и среднетяжелой БК только терапию, направленную на достижение ремиссии с последующим возобновлением ее при возникновении рецидива [6].
;){kind=link}