Фемара (Летрозол) – высокоселективный нестероидный ингибитор ароматазы (ИА). Как и другие современные антиароматазные препараты (анастрозол, экземестан), Фемара успешно применяется в лечении гормонозависимого рака молочной железы (РМЖ) в постменопаузе: в 1–й линии терапии при диссеминированном процессе, во 2–й линии терапии – после прогрессирования на фоне антиэстрогенов, а также в неоадъювантной и адъювантной гормонотерапии. Высокая эффективность применения ИА в сочетании с выключением функции яичников у больных в пременопаузе дала импульс к проведению ряда широких рандомизированных международных исследований этой комбинации в адъювантном лечении (SOFT, TEXT, PERCHE). Изучается место Фемары в профилактике РМЖ у больных с повышенным риском развития заболевания.
В 1–й линии лечения больных распространенным РМЖ в постменопаузальном периоде эффективность Фемары была выше таковой тамоксифена. При его применении отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования заболевания. Объективный ответ и общая эффективность гормонотерапии также были выше у больных, получавших Фемару. Кроме того, переход с Фемары на тамоксифен по сравнению с обратной последовательностью значимо увеличивал общее время гормонотерапии – от начала лечения до прогрессирования на фоне 2–й линии гормонотерапии [1].
В крупных рандомизированных исследованиях по сравнению Фемары во 2–й линии терапии с аминоглутетимидом и мегестролом показано очевидное преимущество Фемары. В сравнении с аминоглутетимидом Фемара увеличивала длительность безрецидивной и общей выживаемости. Как аминоглутетимид, так и мегестрол значительно реже, чем Фемара, вызывали регресс висцеральных и костных метастазов опухоли, при этом их токсичность была значительно выше [2, 3].
В рандомизированном исследовании показано преимущество Фемары перед тамоксифеном при применении в неоадъювантном режиме: после 4 месяцев гормонотерапии сохранная операция была выполнена у 45 % больных, получавших Фемару, и только у 35 %, лечившихся тамоксифеном. Увеличение длительности неоадъювантного лечения Фемарой с 4 до 8 месяцев статистически достоверно улучшило результаты лечения (объективный ответ отмечен у 57 и 90 % больных соответственно) [4].
Преимущество Фемары перед тамоксифеном особенно выражено при лечении опухолей, экспрессирующих HER–1 и HER–2 [5]. Дополнительным критерием ответа опухоли на гормонотерапию является снижение в новообразовании уровня клеточной пролиферации, показателем которой считается биомаркер Ki–67. В ряде исследований показано, что в HER–2/neu+ опухолях снижение клеточной пролиферации на фоне гормонотерапии Фемарой или другими ИА менее выражено, чем в Her–2/neu–. В качестве средства лечения гормонозависимых HER–2/neu+ опухолей изучается комбинация Фемара + трастиузумаб (Герцептин).
Серьезным шагом вперед, позволившим улучшить результаты лечения больных РМЖ, стали успешные результаты проведенных в последние годы многоцентровых рандомизированных исследований по применению ИА, в т. ч. Фемары, в адъювантном режиме.
Адъювантная гормонотерапия тамоксифеном в течение 5 лет до недавнего времени оставалась стандартом лечения РМЖ. Однако более половины рецидивов и 2/3 смертей, обусловленных прогрессированием опухолевого процесса, возникают после окончания 5–летней гормонотерапии. При приеме тамоксифена более 5 лет результаты лечения не улучшались – напротив, повышался риск возникновения рецидива. В связи с этим 5187 женщин с гормонозависимым РМЖ, получавших адъювантную гормонотерапию тамоксифеном в течение 5 лет (4,5–6 лет) и не имевших рецидива заболевания, были включены в исследование МА–17, в рамках которого они ежедневно получали Фемару 2,5 мг (2593 человек) или плацебо (2594 человек).
Промежуточные результаты исследования, опубликованные в 1993 г. P.E. Goss и соавт., показали, что назначение Фемары после окончания 5–летней адъювантной гормонотерапии тамоксифеном статистически значимо увеличивает безрецидивную выживаемость. Продленное лечение Фемарой снизило риск рецидива, развития отдаленных метастазов или возникновения рака другой молочной железы на 43 % по отношению к контрольной группе. Основываясь на этих результатах, авторы сочли неэтичным продолжать двойное слепое исследование, и больным, получавшим плацебо, было предложено начать прием Фемары.
В публикации 2005 г. [6] подведены окончательные итоги исследования и дана характеристика побочных эффектов. Подтверждены ранее сделанные выводы об увеличении безрецидивной выживаемости в группе Фемары.
За 30 месяцев наблюдения (1,5–61,4 месяц) рецидив РМЖ или рак другой молочной железы был выявлен у 247 больных, в т. ч. у 92 – в группе Фемары и 155 – в группе плацебо. Четырехлетняя выживаемость в группах составила соответственно 94,4 и 89,8 %, риск рецидива в группе Фемары был ниже на 42 % (данные статистически достоверны). За исключением двух незначительных по численности групп больных с неизвестным гормональным статусом и неизвестным статусом аксиллярных лимфоузлов, преимущество Фемары перед плацебо было выявлено во всех подгруппах и не зависело от проводимой полихимиотерапии. Последний факт вызывает особый интерес, так как по результатам протокола АТАС (анастрозол и тамоксифен в монотерапии или в комбинации) не было отмечено преимущества анастрозола в группе больных, получавших полихимиотерапию. Фемара снизила риск развития отдаленных метастазов на 40 % (р = 0,002). Риск развития рака другой молочной железы снизился на 37,5 %, однако этот показатель оказался статистически не достоверен. Статистически значимое увеличение общей выживаемости отмечено при применении Фемары у больных с поражением аксиллярных лимфоузлов и принимавших тамоксифен более 5 лет.
Подведены итоги токсичности проводимой гормонотерапии в сравнении с группой плацебо. Побочные эффекты стали причиной прекращения лечения по протоколу в группе Фемары у 4,9 % больных, в группе плацебо – у 3,6 %. В группе Фемары чаще отмечались приливы, анорексия, боли в суставах и мышцах, незначительная (косметически не значимая) алопеция; в группе плацебо – вагинальные кровотечения как последствие длительного приема тамоксифена. У принимавших Фемару больных было отмечено больше случаев развития остеопороза (различие статистически достоверно), костных переломов (различие статистически не значимо). Рак эндометрия был выявлен у 4 женщин, принимавших Фемару, и у 11 пациенток в группе плацебо (р = 0,12). Различия в частоте сердечно–сосудистых заболеваний были незначительными.
Прием Фемары не приводил к выраженным отклонениям показателей липидного профиля. Отмечен преходящий рост уровня липопротеидов низкой плотности и триглицеридов у принимавших Фемару больных после 12 и 24 месяцев гормонотерапии. Для интерпретации этих данных необходимы более широкие исследования.
Хотя чисто математические методы без учета биологических факторов имеют свои ограничения, интересна попытка найти оптимальную схему адъювантной гормонотерапии с помощью моделирования 10–летней выживаемости на основании данных нескольких крупных международных протоколов с включением тамоксифена и/или ИА (АТАС, МА–17, IES и др.). Авторы сравнили 4 различных стратегии: тамоксифен или ИА в монотерапии, применение тамоксифена в течение 2,5 или 5 лет с последующим назначением ИА. Расчеты показали, что наиболее эффективным является переход с тамоксифена на ИА через 2,5 года [7].
Назначение Фемары после 5 лет адъювантной гормонотерапии тамоксифеном улучшает результаты лечения, однако у ряда женщин заболевание прогрессирует в течение первых 5 лет после операции на фоне приема тамоксифена. Результаты исследования АТАС показали, что половина рецидивов, предотвращенных назначением анастрозола, приходится на первые 2,5 года после операции.
Протокол BIG–1–98 предполагает адъювантное лечение гормонозависимого РМЖ с рандомизацией по четырем направлениям: тамоксифен 20 мг/сут – 5 лет; Фемара 2,5 мг/сут – 5 лет; тамоксифен – 2 года, затем Фемара – до 5 лет; Фемара – 2 года, затем тамоксифен до 5 лет. В исследование включены 8000 женщин. На конференции ASCO 2005 г. были представлены первые данные, полученные после 25,8 месяцев наблюдения больных, получавших Фемару и тамоксифен (результаты перехода на другой вид гормонотерапии будут оценены позже) [8]. Безрецидивная выживаемость составила в группе Фемары 84 %, тамоксифена – 81,4 %. Риск развития рака контралатеральной молочной железы снизился в группе Фемары на 43 %, отдаленных метастазов – на 27 %. Отмечена тенденция к увеличению общей выживаемости в группе Фемары.
Среди больных, принимавших Фемару, число смертей, в т. ч. обусловленных онкологическим процессом, было меньше, однако отмечена тенденция к увеличению неонкологической смертности. Случаи кардиологической и цереброваскулярной смерти, хотя и редки в обеих группах, в группе Фемары отмечались несколько чаще. Учитывая отсутствие выраженных различий по частоте сердечно–сосудистых осложнений при лечении Фемарой по сравнению с плацебо, предполагается влияние протективного действия тамоксифена. Тем не менее для уточнения природы этого феномена необходимы дальнейшие более детальные исследования с оценкой риска сердечно–сосудистых заболеваний.
В группе Фемары чаще отмечались незначительная гиперхолестеролемия I–II степени (43,5 против 19,1 % ) и костные переломы (5,7 против 4,0 % ) – побочные эффекты, характерные для ИА III поколения и обусловленные снижением уровня эстрогенов.
Новые перспективы может открыть применение в адъювантном лечении Зометы. Возможность предупреждения развития костных метастазов и профилактики снижения плотности костной ткани, обусловленного гормонотерапией, изучается в настоящее время в рандомизированных исследованиях Z–FAST/ ZO–FAST и AZURE.
Зомета (золедроновая кислота) – новейший азотсодержащий бисфосфонат, показавший высокую эффективность в сравнении с плацебо в предупреждении проблем, обусловленных костными метастазами РМЖ (сильные боли в костях, требующие назначения наркотических анальгетиков или паллиативной лучевой терапии; патологические переломы; компрессия спинного мозга или корешковый синдром; гиперкальцемия) [9]. Показана хорошая переносимость Зометы при длительном использовании. Основными побочными эффектами препарата были: преходящий слабовыраженный или умеренно выраженный гриппоподобный синдром, утомляемость, небольшое повышение температуры, тошнота, боли в мышцах и суставах, усиление костных болей. Редко отмечалась почечная токсичность, проявлявшаяся повышением уровня креатинина, зависящая от дозы и скорости инфузии.
В крупном рандомизированном исследовании сравнили эффективность и безопасность зометы и Аредии (памидроновой кислоты) у 1648 больных диссеминированным раком молочной железы и миеломой [10]. Зомету назначали по 4 мг 15–минутной в/в инфузией, Аредию – по 90 мг 2–часовой в/в инфузией. Зомета на 20 % эффективнее предотвращала проблемы, обусловленные наличием костных метастазов рака молочной железы, чем Аредиа, причем у больных, получавших гормонотерапию, этот показатель был выше на 30 %. При длительном (в течение 25 месяцев) применении больные одинаково хорошо переносили введение обоих препаратов.
Исследование Z–FAST/ZO–FAST предполагает адъювантную гормонотерапию Фемарой больных РМЖ в постменопаузе с рандомизацией к профилактическому введению Зометы в дозе 4 мг каждые 6 месяцев или к отсроченному применению этого препарата при снижении показателя денситометрии костной ткани ниже –2. Пока представлены результаты 12–месячного наблюдения. Оценено 347 больных, 175 из которых получали Зомету профилактически, а у 172 – введение препарата было отложено до выявления остеопороза. Через год в первой группе отмечено повышение показателя Т на 1,4 %, во второй – снижение на 2,1 % (р < 0,001), динамика маркеров костного метаболизма в сыворотке также была в пользу группы, получавшей Зомету профилактически [12].
Ожидаются результаты исследования AZURE, в котором оценивается эффективность Зометы по предупреждению развития костных метастазов у больных, получающих стандартную адъювантную терапию. Основанием для его проведения послужили данные доклинических исследований, показавшие противоопухолевый эффект бисфосфонатов in vitro и в экспериментальных моделях на животных. Продемонстрирован также синергический противоопухолевый эффект бисфосфонатов на моделях РМЖ при их сочетании с химиотерапией. Некоторые клинические протоколы уже подтвердили активность некоторых бисфосфонатов (клодроната и памидроната) в плане предупреждения костных метастазов.
Таким образом, в настоящее время применение Фемары или других ИА стало стандартом адъювантного лечения гормонозависимого РМЖ в постменопаузе. Решается вопрос о последовательности гормонотерапии и длительности приема Фемары. Достоверно установлено, что закончившим 5–летний прием тамоксифена больным следует назначить Фемару еще на 5 лет. Улучшит ли результаты лечения более длительный прием Фемары, покажут результаты продолженной фазы протокола МА–17, в котором сейчас проводится рандомизация больных после 5 лет приема Фемары к продолжению гормонотерапии или приему плацебо.
Другие возможные варианты адъювантной терапии – это Фемара в течение 5 лет в качестве монотерапии или тамоксифен в течение 2–3 лет с последующим переходом на 5–летний прием Фемары. Возможно, оптимальную схему помогут разработать результаты протокола BIG–1–98, которые ожидаются к 2007 г.
Зомета уже продемонстрировала высокую эффективность при лечении больных с костными метастазами и профилактике снижения плотности костной ткани при длительном приеме ИА. Протоколы по адъювантному применению Зометы Z–FAST/ ZOFAST и AZURE покажут, что может дать назначение этого препарата одновременно с адъювантным лечением РМЖ для предупреждения развития костных метастазов.
