Внастоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что ключевой задачей при лечении сахарного диабета 2 типа (СД2) остается достижение целевого гликемического контроля и предотвращение развития хронических осложнений заболевания. С появлением новых групп сахароснижающих препаратов современные возможности лечения СД2 быстро расширяются. В частности, сегодня уже невозможно представить сахароснижающую терапию без использования ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) [1]. Однако в последние годы четко определилась проблема, влияющая на эффективность лечения пациентов с СД2. В ретроспективном исследовании с использованием большой базы данных (n = 11 532) было показано, что низкая приверженность связана с увеличением частоты неблагоприятных исходов при СД2: повышенным риском всех случаев госпитализации (23,2 против 19,2 %; р < 0,001), всех случаев смертности (5,9 против 4,0 %, р < 0,001) и более высоким уровнем гликозилированного гемоглобина – HbA1c (8,1 против 7,7 %; р < 0,001) по сравнению с данными пациентов с хорошей приверженностью [2].
По определению Всемирной организации здравоохранения, приверженность к терапии – это соответствие поведения пациента рекомендациям врача, включая прием препаратов, диету и/или изменение образа жизни. На выполнение пациентами врачебных рекомендаций могут оказывать влияние различные факторы (см. таблицу). Проблема приверженности пациентов с СД к терапии изучалась в различных исследованиях [3, 4]. В частности, результаты исследования DARTS показали, 2/3 пациентов с СД2 не принимают лекарственные препараты так, как это рекомендовано врачом [5].
Продолжается поиск новых лекарственных возможностей, при этом комбинированная терапия СД2 становится одним из основных направлений в сахароснижающей терапии, особенно это касается применения фиксированных комбинаций (ФК) лекарственных средств [6]. Аргументов в пользу применения ФК для улучшения гликемического контроля в лечении СД2 немало. Применение ФК позволяет добиваться целевых показателей гликемии, поскольку разнонаправленное действие составляющих ФК на патогенетические механизмы СД2 приводит к усилению сахароснижающего эффекта и, соответственно, к улучшению клинических исходов (в отношении микро/макроваскулярных осложнений), к уменьшению процента госпитализаций и обращений за экстренной помощью [7].
Среди важных преимуществ данного подхода следует отметить потенциальное улучшение приверженности пациентов к лечению. Упрощение схемы фармакотерапии, простой и удобный режим дозирования представляют собой одну из эффективных стратегий лечения СД2, ибо сокращает возможность отклонений от режима приема и соблюдения конкретных дозировок препаратов [7]. В масштабном мета-анализе S. Han и соавт. проведено сравнение ФК и комбинации отдельных таблетированных препаратов на основе результатов 10 клинических исследований (КИ) с включением 70 573 пациентов с СД2 [8]. Средняя разница уровней HbA1c между группами составила -0,53 % (95 % доверительный интервал [ДИ] – -0,78; -0,28; p < 0,0001) с более выраженным снижением уровня HbA1c в группе ФК. Применение ФК пациентами с СД2 по сравнению с приемом отдельных таблетированных форм препаратов было связано не только с более низким уровнем HbA1c, но и с более высоким показателем приверженности. Так, оценка приверженности в данном анализе (с включением в анализ 5 когортных сравнительных КИ, n = 33 309) показала, что средняя разница между показателями приверженности в группах составила 8,6 % с более высоким значением в группе ФК (95 % ДИ – 1,6–15,6; p = 0,0162).
Идея сочетания двух сахароснижающих препаратов с наиболее безопасным профилем действия воплотилась в создании новой ФК саксаглиптина и метформина МВ (медленного или модифицированного высвобождения). Препарат Комбоглиз Пролонг (рис. 1) был зарегистрирован в Российской Федерации в мае 2014 г. [9]. Это единственная в России ФК иДПП-4 и метформина МВ, сочетание которых обеспечивает эффективность и безопасность терапии пациентам с СД2. Иначе говоря, воздействие на различные патофизиологические нарушения дает бóльший сахароснижающий потенциал. Механизм действия саксаглиптина дополняет основные фармакологические эффекты метформина, которые включают снижение эндогенной продукции глюкозы печенью и улучшение чувствительности тканей к инсулину.
Для практикующего врача важно наличие нескольких лекарственных форм препарата Комбоглиз Пролонг, содержащих в 1 таблетке саксаглиптин/метформин в дозах 5 мг/500 мг, 5 мг/1000 мг и 2,5 мг/1000 мг. Важно, что каждый из компонентов в составе препарата Комбоглиз Пролонг имеет достаточную доказательную базу [11–13]; более детально остановимся на них.
Клинические возможности саксаглиптина и метформина
Саксаглиптин (Онглиза) является одним из современных иДПП-4 [20]. Воздействуя на фермент, деградирующий ГПП-1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), иДПП-4 повышают эндогенные концентрации инкретинов (рис. 2). Напомним, что физиологические эффекты ГПП-1 включают потенциальное воздействие практически на все известные патофизиологические нарушения, присущие СД2, а именно – дисфункцию β-клеток, сниженный «эффект инкретинов»; гиперсекрецию глюкагона, приводящаю к избыточному эндогенному образованию глюкозы и гипергликемии (натощак и постпрандиально); ускоренное опорожнение желудка [1, 21, 22].
Саксаглиптин обладает высокой селективностью и сродством к ДПП-4, что позволяет ему сохранять ингибирующее действие в отношении этого фермента в течение 24 часов, а пациентам принимать лекарственное средство 1 раз в сутки. Прием саксаглиптина не требует титрации дозы или ее изменения в зависимости от пола и возраста, а также наличия такого сопутствующего заболевания, как печеночная недостаточность. Он также может применяться пациентами с СД2 и хронической болезнью почек на любой стадии заболевания, включая терминальную (скорость клубочковой фильтрации менее 15 мл/мин или гемодиализ), при этом необходимо снижение суточной дозы препарата до 2,5 мг пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина – менее 50 мл/мин) [20].
Эффективность саксаглиптина в отношении снижения всех показателей гликемического контроля как при монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) доказана при проведении 6 международных КИ с участием 4148 пациентов с СД2 [20]. При этом величина снижения уровня HbA1c в группе комбинированной терапии зависела от его исходных значений и была более выраженной у пациентов с наиболее высокими исходными значениями показателя [28]. Результаты долгосрочного наблюдения по оценке эффективности комбинированной терапии саксаглиптином и метформином на протяжении 102 недель лечения свидетельствуют о том, что такое сочетание препаратов обеспечивает более длительный, клинически значимый гликемический контроль по сравнению с монотерапией метформином. Получено также подтверждение хорошей переносимости и высокой степени безопасности препарата. Саксаглиптин характеризовался низким риском гипогликемий и отсутствием влияния на массу тела [24].
Инсулинорезистентность играет ключевую роль в развитии СД2, поэтому не удивительно, что успехи, достигнутые в лечении заболевания, в значительной мере связаны с использованием лекарственных средств, улучшающих чувствительность к инсулину. На основании результатов UKPDS, а потом и других КИ во всех последних рекомендациях метформин рассматривается как средство первой линии в лечении СД2 [14, 15]. Фармакологические эффекты препарата обусловлены несколькими механизмами действия, не связанными со стимуляцией секреции инсулина β-клетками. Не оказывая прямых эффектов на β-клетки, метформин улучшает секрецию инсулина, способствует сохранению их функциональной активности. Антигипергликемические эффекты метформина – это результат воздействия лекарственного средства на чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой тканей [13, 15]. Хотя преобладающим служит влияние метформина на гепатическую продукцию глюкозы, именно комбинация эффектов препарата на уровне всех трех тканей обеспечивает его благоприятный фармакологический профиль [16]. Метформин снижает гепатическую продукцию глюкозы, в основном подавляя глюконеогенез, что объясняют уменьшением экспрессии гена, индуцирующего этот процесс за счет фосфорилирования цАМФ – коактиватора CREB-протеина [17]. Наряду с этим возрастает утилизация глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18–50 %.
Оказывая влияние на всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), замедляя его скорость, а также снижая аппетит, метформин способствует уменьшению постпрандиальной гликемии. Благодаря всем указанным эффектам метформина происходит снижение уровня глюкозы без риска гипогликемических состояний, что является несомненным достоинством препарата [13, 16]. Необходимо отметить, что предотвращение гипогликемии с учетом ее опасных последствий для больных СД2, имеющих сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), крайне важно. В целом, по данным исследований, применение метформина приводит к снижению уровня HbA1c на 1,5–2,0 % [5, 15, 18, 24].
Лекарственная форма метформина МВ позволяет обеспечивать не только такую же пользу, как и при применении метформина с быстрым высвобождением, но и важные дополнительные преимущества в виде повышения приверженности к лечению [18, 23]. Метформин МВ обладает биодоступностью, сопоставимой с таковой у метформина с быстрым высвобождением, но всасывание его из ЖКТ происходит значительно медленнее. В частности, достижение средней максимальной концентрации метформина МВ происходит через 7 часов, в то время как у метформина с быстрым высвобождением – через 2,5 часа [18, 19]. Сахароснижающий эффект метформина с пролонгированным высвобождением при приеме 1 раз в сутки сравним с эффектом обычного метформина, принимаемого в несколько приемов в течение суток [13].
Основные результаты применения ФК саксаглиптина и метформина МВ пациентами с СД2
Результаты фармакологических исследований свидетельствуют, что профиль эффективности и безопасности комбинированного применения отдельных таблетированных форм саксаглиптина и метформина МВ может распространяться на их ФК [25]. Напомним, что связь между новой ФК и ранее одобренными препаратами устанавливается путем демонстрации биоэквивалентности между ФК и отдельными таблетированными формами данных препаратов. Исследования по биоэквивалентности показали, что ФК саксаглиптина/метформина МВ биоэквивалентна комбинации ее составляющих – саксаглиптина и метформина МВ. Важно, что ФК переносилась так же хорошо, как и отдельные лекарственные формы саксаглиптина и метформина МВ [25].
Эффективность и безопасность применения комбинации саксаглиптина и метформина были показаны в многочисленных КИ: добавление саксаглиптина к монотерапии метформином при ее неэффективности, стартовая комбинация саксаглиптина с метформином для пациентов, ранее не получавших фармакотерапии, в сравнительном исследовании с комбинацией производных сульфонилмочевины (ПСМ) и метформина [26–29]. В КИ V. Fonseca и соавт. комбинация отдельных лекарственных форм саксаглиптина и метформина МВ показала не только достоверно более выраженное снижение всех показателей гликемического контроля по сравнению с монотерапией метформином МВ (динамика уровня HbA1c через 18 недель составила -0,88 и -0,35 % соответственно; р < 0,0001; рис. 3), но и хорошую переносимость, безопасность данной комбинации препаратов [26].
Для клинической практики крайне интересно КИ стартовой комбинации саксаглиптина и метформина для пациентов, ранее не получавших фармакотерапии [28]. Результаты исследования показали, что указанная комбинация обладает всеми преимуществами одновременного применения препаратов этих двух групп – эффективностью, низким риском гипогликемии и нейтральным влиянием на массу тела. Через 24 недели в группе саксаглиптин 5 мг + метформин было получено статистически достоверное снижение уровня HbA1c – -2,5 % по сравнению с -1,7 % на фоне монотерапии метформином (p < 0,0001). Причем доля пациентов, достигших HbA1c < 7 %, составила 60,3 и 41,0 % соответственно на фоне комбинации саксаглиптина 5 мг с метформином и монотерапии метформином (p < 0,0001). Динамика снижения уровня HbA1c в группе стартовой комбинированной терапии зависела от исходного уровня HbA1c и у пациентов с исходно высоким уровнем HbA1c достигала -3,3 % через 24 недели наблюдения.
Исходя из прогрессирующего характера заболевания, получить терапевтический эффект становится со временем более затруднительным. В долгосрочном периоде стартовая комбинация саксаглиптина с метформином продемонстрировала устойчивую эффективность в отношении гликемического контроля с низким риском гипогликемий, что подтверждается результатами наблюдения через 76 недель. Динамика уровня HbA1c в группе комбинированной терапии саксаглиптином 5 мг + метформин составила -2,31 % по сравнению с -1,79 % в группе монотерапии [29]. При выборе стартовой фармакотерапии это важно учитывать пациентам с исходным уровенем НbА1с в пределах 7,6–9,0 %. В этом случае для улучшения гликемического контроля можно эффективно применять ФК саксаглиптин/метформин МВ. Любопытен тот факт, что совместный прием метформина и иДПП-4 приводит к более высоким, чем прием каждого из препаратов в отдельности, концентрациям ГПП-1. Уместно привести следующие возможные объяснения воздействия метформина на концентрацию ГПП-1: стимуляции секреторной активности L-клеток ЖКТ, усиление транскрипции/трансляции гена проглюкагона или ингибирования ДПП-4, ингибирование деградации ГПП-1 [30, 31].
Важным преимуществом комбинированной терапии саксаглиптином и метформином служит хороший профиль безопасности. Случаи гипогликемии встречались редко [28, 29]. Безусловным преимуществом комбинации саксаглиптина и метформина в качестве сахароснижающей терапии остается нейтральное влияние на массу тела пациентов с СД2. Судя по данным КИ, не обнаружено достоверных различий в частоте и характере побочных эффектов в случае комбинированного применения саксаглиптина и метформина МВ по сравнению с монотерапией метформином МВ [26].
Снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности – одна из основных целей терапии СД2. Оценивая профиль безопасности новых лекарственных средств для пациентов с СД2, следует иметь в виду и потенциальный сердечно-сосудистый риск. Преимущество препарата Комбоглиз Пролонг состоит в хорошем профиле безопасности в отношении риска развития ССЗ каждого из компонентов ФК [32–34].
В отношении саксаглиптина интересен мета-анализ 8 КИ R. Wolf и соавт., охватывающий данные пациентов с СД2 (n = 4607), из них 3356 принимали саксаглиптин и 1251 – плацебо или препарат сравнения [34]. Помимо СД2 у 81 % имелся еще хотя бы один независимый фактор риска развития ССЗ. В целом при анализе данных 3758 человеко-лет наблюдения в группе саксаглиптина и 1293 человеко-лет в группе сравнения не было получено информации, согласно которой саксаглиптин может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП.
Безусловно, сделать окончательные выводы о сердечно-сосудистой безопасности, особенно в отдаленном периоде, помогают результаты специально спланированных КИ. Исследование SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus Trial) – первое крупномасштабное и хорошо спланированное исследование, демонстрирующее сердечно-сосудистую и общую безопасность терапии саксаглиптином для пациентов с большим стажем диабета, различными уровнями HbA1c (6,5–12,0 %) [33]. К особенностям популяции больных, включенных в КИ (n = 16 492), относилось наличие высокого риска ССЗ. Применение саксаглиптина пациентами с ССЗ или высоким сердечно-сосудистым риском не сопровождалось увеличением частоты развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального ишемического инсульта, сердечно-сосудистой смертности по сравнению с плацебо (7,3 против 7,2 %; относительный риск – 1,0; 95 % ДИ – 0,89–1,12; р < 0,001; рис. 4). Как уже отмечено, безопасность применения саксаглиптина для пациентов с СД2 в отношении риска возникновения ССЗ очень важна, поскольку наличие СД2 уже есть независимый фактор риска этих заболеваний.
В отношении метформина еще в исследовании UKPDS была отмечена способность препарата предотвращать макроваскулярные осложнения СД2, при этом не повышая гипогликемических рисков и не оказывая влияния на массу тела [14]. Лечение метформином по сравнению с ПСМ и инсулином в большей степени улучшало прогноз больных СД2, снижая на 36 % риск смерти по любой причине, смертность от СД или инфаркта миокарда на 42 и 39 % соответст-венно.
Для достижения гликемического контроля у пациентов с СД2 метформин часто назначают в комбинации с ПСМ. Есть данные о возможной связи между приемом ПСМ в комбинации с метформином и более высоким риском ССЗ для пациентов с СД2. Мета-анализ 7 исследований показал, что комбинированная терапия ПСМ и метформином увеличивает риск сердечно-сосудистых событий [35]. Возможная причина худшего профиля сердечно-сосудистой безопасности комбинации ПСМ и метформина заключается в более высоком риске гипогликемий на фоне терапии ПСМ. Согласно результатам исследования UKPDS, 39 % пациентов, получавших ПСМ, испытывали легкую гипогликемию, а 7 % пациентов – тяжелую гипогликемию [36]. Однако следует учитывать, что риск смертности, связанный с указанной комбинированной терапией, может зависеть от ПСМ [37]. Так, в комбинации с метформином глибенкламид был ассоциирован со значительно более высокой 3-летней смертностью (8,7 %), чем гликлазид (2,1 %; р = 0,001) или глимепирид (0,4 %; р < 0,0001).
Накопленные к настоящему времени данные доказательной медицины в области диабетологии указывают на то, что оптимальными компонентами для реализации концепции современных ФК являются саксаглиптин и метформин МВ. Новая ФК саксаглиптина и метформина МВ – препарат Комбоглиз Пролонг – обладает высокой эффективностью, хорошим профилем безопасности и переносимости, удобна в применении. Все эти преимущества в совокупности способствуют улучшению приверженности пациентов к лечению СД2. Доказанная сердечно-сосудистая безопасность саксаглиптина и метформина МВ расширяет возможности комбинированной терапии пациентов с СД2, отличающихся высоким риском ССЗ, и открывает новые возможности решения основной цели лечения заболевания – достижения и поддержания безопасного долгосрочного гликемического контроля.
