По мере накопления знаний о молекулярно-биохимических особенностях физиологии гладкомышечных клеток мочеточника и с развитием фармакологической науки возрастает интерес к возможности целенаправленного применения медикаментозных средств, воздействие которых могло бы существенно ускорить процесс самостоятельного отхождения конкрементов. Ряд вопросов, касающихся физиологических предпосылок уродинамики верхних мочевыводящих путей (ВМП), был изложен в первой части обзора литературы [1]. Вместе с тем имеется еще ряд аспектов, оказывающих влияние на транспорт болюса мочи по ВМП и определяющих возможности миграции конкремента.
Прежде всего это относится к влиянию обструкции на функциональные свойства мочеточника, которое определяется степенью ее выраженности, продолжительностью, а также интенсивностью сохранившегося тока мочи и сопутствующим процессом воспаления ВМП [2].
Сразу после развития обструкции происходит спазм стенок мочеточника. Внутри его просвета наблюдается интенсивный рост объема мочи, которая более не способна проникать в дистальном направлении. В связи с этим происходит рост базального давления и мочеточник начинает дилатироваться [3].
Развитие дилатации ВМП при острой обструкции сопровождается увеличением амплитуды и частоты перистальтических сокращений. Если в норме только каждый третий-четвертый импульс, возникающий в зоне расположения клеток-пейсмейкеров, достигает мочеточника, то при развитии обструкции частота этих импульсов существенно возрастает. Продемонстрировано, что при обструкции в области лоханочно-мочеточникового сегмента наблюдается увеличение частоты и амплитуды спонтанных сокращений в 4 раза. На фоне усиления импульсации частота сокращений чашечек, лоханки и мочеточника выравнивается. Усиленная перистальтика клинически проявляется резко выраженными, интенсивными болями в виде почечной колики [4].
Развитие болевого синдрома при почечной колике связано с действием разных факторов. Резкий спазм, растяжение стенок мочеточника и усиленная сократительная активность гладкой мускулатуры приводят к активации каскада воспаления, ишемии мышечных волокон, значительному возрастания синтеза молочной кислоты в гладкомышечных клетках и развитию ацидоза. В свою очередь происходит растяжение окончаний чувствительных нервных волокон типа А и С, расположенных в его стенке, раздражение слизистой оболочки мочеточника и хеморецепторов [5, 6]. Нервные волокна посылают афферентные сигналы через висцеральные нервы в дорсальные корешковые ганглии спинного мозга, расположенные на уровне Th11–L1 [7].
По мнению отдельных авторов, усиление перистальтической активности мочеточника при его растяжении может происходить вследствие не только прямого влияния на гладкую мускулатуру, но и продукции простаноидов, высвобождения тахикининов из афферентных нервных окончаний или проникновения мочи в стенку мочеточника из-за микроповреждений слизистой оболочки [8].
При усилении перистальтической активности тонус стенок мочеточника также возрастает. Это в конечном счете приводит к тому, что мочеточник становится не способным к развитию адекватных сокращений, необходимых для транспорта мочи. Причина заключается в превышении уровня показателей базального давления над тем, которое развивается во время сократительной деятельности мочеточника. Установлено, что базальное давление становится больше перистальтического, уже когда диаметр мочеточника становится больше 3,3 мм. Стенки сократившегося участка мочеточника при этом не способны сблизиться, и давление во время сокращения не меняется. В конечном счете подобные изменения вызывают рост давления внутри лоханки [9, 10].
Первоначально рост давления (не более 20 мм вод.ст.) компенсируется изменениями тонуса чашечек и лоханки, и дилатации собирательной системы почки не происходит. При дальнейших изменениях давление становится напрямую зависимым от величины объема мочи. Компенсаторные способности чашечек и лоханки в таком случае практически исчерпаны, что приводит к их дилатации. С целью коррекции показателей давления включается форникальный аппарат, активно развиваются пиеловенозные рефлюксы, приводящие к росту внутритубулярного и интерстициального давления в паренхиме почки. Это в свою очередь активирует противоточный концентрирующий механизм паренхимы. При цифрах внутрилоханочного давления свыше 50 мм вод.ст. может наблюдаться экстравазация мочи в почечный синус и паранефральную клетчатку [11].
На процесс повышения внутрилоханочного давления значительное влияние оказывает локализация обструкции. Чем ближе к собирательной системе почки она будет наблюдаться, тем быстрее наступят выше описанные изменения вследствие ограниченности функционального резерва. Структура мочеточника в дистальной части имеет более мощную стенку и адаптирована к более высоким показателям внутримочеточникого давления. При этом, по данным Л.Е. Белого, степень расширения собирательной системы почки не зависит от уровня обструкции [12].
Большую роль в отношении показателей внутрилоханочного давления играет и анатомический вариант почечной лоханки. При интраренальном типе лоханки функциональные расстройства ВМП наступят раньше, чем при экстраренальном. Это связано с большими емкостными возможностями последней [12].
На фоне роста интратубулярного и интерстициального давления наблюдается относительное снижение концентрации ионов натрия. Этот процесс, наблюдаемый в области macula densa, приводит к активации ренин-ангиотензиновой системы, что в свою очередь вызывает дилатацию афферентных артериол и значительное усиление почечного кровотока. Большое влияние на процесс дилатации артериол оказывает и усиленное образование в медуллярном веществе почки вазоактивных агентов, таких как простагландины Е2, Е1, F2α и адаптивная изоформа оксида азота (NO) [13–17].
Если обструкция продолжает сохраняться, интенсивность и сила перистальтических сокращений в дальнейшем начинают снижаться. Происходит это вследствие недостаточной возможности гладкой мускулатурой мочеточника адекватно сокращаться из-за перерастяжения. Транспорт мочи в такой ситуации становится зависимым от гидростатических факторов [18]. Аналогичная картина изменения перистальтики мочеточника наблюдается при увеличении скорости тока мочи во время перфузионных исследований, что было описано выше [19]
Параметры интаренальной гемодинамики также продолжают изменяться. С целью поддержания адекватного уровня клубочкового и внутритубулярного давления происходит снижение объема почечного кровотока. Этот процесс развивается вследствие значительного увеличения содержания в почке вазоконстрикторов, таких как тромбоксан А2, ангиотензин II, эндотелин. Прежде всего наблюдается ограничение перфузии кортикальных нефронов и перераспределение тока крови в отношении юкстамедуллярных зон [20, 21]. Некоторые авторы отмечают, что в синтезе тромбоксана А2 значимую роль могут играть макрофаги, мигрирующие в почечную ткань во время вазодилатации [22]. В экспериментах на животных установлено, что при обструкции, развивающейся только с одной стороны, наблюдается снижение почечного кровотока на 30%. В том случае если снижение перфузии почки сохраняется длительно, значительно снижается ее фильтрационная и секреторная способность. Так, K.P.G. Harris et al. показали, что при односторонней острой обструкции в течение 24 часов уровень клубочковой фильтрации у собак снижался на 50% [22].
Базальное давление мочеточника на фоне вышеописанных изменений также изменяется. Если первоначально наблюдается его рост, то в дальнейшем, достигнув определенного пика, давление снижается до уровня, лишь незначительно превышающего исходный. На этот фактор оказывает свое влияние как уменьшение уровня гломерулярной фильтрации и внутритубулярного давления, так и процесс реабсорбции жидкости в венозную и лимфатическую системы, а также снижение тонуса стенок мочеточника [3, 23].
Несмотря на то что базальное давление остается сравнительно низким и относительно постоянным, наблюдается постепенное увеличение длины и диаметра мочеточника, значительно превосходящее исходные параметры. Продолжающаяся продукция мочи, даже если она совсем незначительная, вызывает увеличение объема мочи внутри мочеточника [24]. На основании многочисленных функциональных исследований продемонстрировано, что на фоне значительно дилатированных в течение длительного времени ВМП наблюдается низкое лоханочное и внутримочеточниковое давление [3, 25–28].
Детально влияние обструкции на функциональные свойства мочеточника исследовано на животных. После 2 недель обструкции площадь поперечного сечения мышечного слоя мочеточника кролика увеличилась на 250% от исходной. Длина мочеточника возросла на 24%, а внешний его диаметр – на 100%. В дополнение к развившейся гипертрофии мышечного слоя участки дилатированного мочеточника развивали большее сократительное усилие как в продольном, так и в поперечном направлениях в отличие от неизмененного мочеточника. Было отмечено, что увеличение силы сокращений связано с возрастанием активного напряжения волокон стенки мочеточника, идущих в циркулярном направлении, в то время как напряжение продольных пучков не изменялось. Исходя из результатов данного наблюдения, сделан вывод: при длительной обструкции может происходить перераспределение направлений мышечных пучков стенки мочеточника [29–30].
Несмотря на этот факт, клинически и экспериментально доказано, что мочеточник при дилатации будет менее эффективно осуществлять транспорт мочи в отличие от своего нормального состояния. Связано это с несоответствием изменений параметров базального и перистальтического давления, что препятствует адекватному сокращению мочеточника [3, 30, 31].
По мнению отдельных авторов, снижение сократимости на фоне растяжения стенок мочеточника само по себе является важным компенсаторно-приспособительным механизмом, защищающим почку от функциональных и анатомических повреждений, поскольку устраняет наличие резких колебаний давления. В этом процессе также не исключена значимая роль нейрогуморальной системы [32].
В результате длительно сохраняющейся обструкции происходит нарушение функции не только мочеточника, но и почки. Происходит ли это в основном за счет длительного действия повышенного внутрилоханочного давления или за счет гемодинамических нарушений, до сих пор остается спорным вопросом. Длительная обструкция приводит к угнетению секреторной и фильтрационной функции почки на фоне угнетения канальциевого и тубулярного аппаратов. Запускаются необратимые процессы фиброза и апоптоза клеток почечной ткани.
Надо отметить, что функциональные нарушения почек могут происходить не только при полной окклюзии мочеточника.
P. Christianssen и N. Harving показали, что даже при неполном блоке и частичном сужении просвета мочеточника, длящимся свыше 1 недели, могут наблюдаться нарушения показателей клубочковой фильтрации и функций канальциевого аппарата. В качестве примера авторы приводят «обструктивную нефропатию», которая развивается вследствие увеличения сопротивления току мочи в каком-либо отделе мочеточника с ограниченной подвижностью его стенки или локально протекающим процессом склерозирования [33].
На основании данных инструментальных методов обследования К.Д. Паникратов предложил четыре стадии функциональных нарушений уродинамики ВМП при обструкции. Первая стадия – компенсации, характеризуется нормо- или гиперкинезией и гипотонией ВМП, по данным рентгенопиелоскопии, и повышенной электрической активностью мочеточника с нарушением ритма потенциалов по данным электроуретерографии. При проведении экскреторной урографии выделение контрастного вещества на этой стадии не нарушено. Вторая стадия – субкомпенсации, характеризуется умеренно выраженной гипотонией и гипокинезией ВМП, умеренным снижением частоты и амплитуды комплексов потенциалов. Третья стадия – декомпенсации, характеризуется резко выраженной гипотонией и гипокинезией, значительно сниженной частотой и амплитудой перистальтических сокращений. Четвертая стадия – терминальная. На этой стадии наблюдается полная акинезия и атония ВМП, отсутствие электрической активности мочеточника. При проведении экскреторной урографии на этой стадии выделение контрастного вещества не определяется [34, 35].
Результаты гистохимических исследований показали, что длительная обструкция сопровождается увеличением содержания в гладкой мускулатуре мочеточника и лоханки коллагена I и III типов, а также изменением соотношения объемов коллагена и гладкой мускулатуры [36, 37]. В клетках гладкой мускулатуры наблюдается снижение содержания миофиламентов и активности холинэстеразы. Длительная обструкция также сопровождается дезорганизацией взаимодействия клеток-пейсмейкеров и нарушением процессов координации ими перистальтической активности мочеточника. На фоне длительной обструкции вследствие митохондриальной недостаточности, наблюдаемой на фоне чрезмерного функционирования, развивается нарушение клеточного энергообмена гладкомышечных структур [38].
Изменения перистальтических сокращений, наблюдаемые при полной обструкции ВМП, отличаются от таковых при частичной обструкции. Если с течением времени на фоне полной обструкции наблюдается значительное снижение перистальтической активности, то на фоне частичной обструкции перистальтическая активность, наоборот, усилена, характеризуясь при этом нерегулярными мультифазными сокращениями [11].
В качестве примера приводится такое заболевание, как врожденный мегауретер, сопровождающийся увеличением общей массы мочеточника, абсолютным увеличением плотности гладкой мускулатуры и внеклеточного матрикса, а также частоты и амплитуды перистальтических сокращений [39, 40].
Развитие воспалительного процесса на фоне обструкции может способствовать еще большему нарушению процессов транспорта мочи. Еще в 1970-е гг. J.A. Roberts et al. отметили, что течение пиелонефрита у обезьян сопровождалось уменьшением перистальтической активности ВМП [41]. По мнению W.W. King et al., Escherichia coli и ее эндотоксин способны значительно угнетать перистальтические сокращения мочеточника [42]. По мнению O. Thulesius et al., ингибирование перистальтики наблюдается также вследствие воздействия экзотоксина Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Klebsiella pneumoniae [43].
Проблема самостоятельного отхождения камней и пути ее решения
Переходя к вопросу самостоятельного отхождения конкрементов, следует остановиться на факторах, которые могут оказывать влияние на этот процесс. К таковым можно отнести размер и форму конкремента, площадь сечения мочеточника, характер перистальтической деятельности мочеточника, величину давления, наблюдаемого проксимальнее камня [2, 44], наличие отека стенок и воспалительного процесса, развивающихся вокруг «застрявшего» камня, а также спазм стенок мочеточника [45, 46].
Наиболее значимыми предикторами спонтанного отхождения камней принято считать его размер и уровень локализации в мочеточнике, отмеченный при обследовании.
Анализируя результаты лечения 100 пациентов, W.A. Hubner et al. установили, что вероятность отхождения камней прямо пропорциональна его удаленности от лоханочно-мочеточникового сегмента и обратно пропорциональна его максимальному размеру в наибольшем измерении [47]. По данным J.W. Segura et al., конкременты размером менее 5 мм отходят самостоятельно в 68% случаев, свыше 5 мм – в 47%. При этом конкременты менее 5 мм, расположенные в дистальной части мочеточника, отходят в 71–98% [48]. По данным O.F. Miller et al., 95% конкрементов размером до 6 мм отходят самостоятельно. При этом длительность самостоятельного отхождения может занимать до 40 дней [49].
К тому же значительные функциональные изменения в почечной паренхиме начинают отмечаться при обструкции мочеточника, длительность которой превышает 4 недели [50].
По данным A.I.A. Ibrahim et al. [51], предиктором самостоятельного отхождения конкрементов, размер которых не превышает 10 мм, может являться продолжительность боли не более 30 дней и диагностированная лейкоцитурия, не превышающая 100 клеток в поле зрения. По мнению же O.F. Miller et al., интенсивность болевой симптоматики слабо коррелирует с фактом отхождения камня или временным интервалом, необходимым для этого [49].
Влияние обструкции, вызванной конкрементом мочеточника на функциональное состояние почки, изучено в работе S.O. Irving et al. [52]. Всем пациентам проводилась нефросцинтиграфия в течение 48 часов после факта установления обструкции и далее после удаления конкремента или спустя месяц, в том случае если пациентам проводилась литокинетическая терапия. Если снижение функциональных показателей почки достигало 45% от нормальных значений, пациентам проводили оперативное удаление конкремента. При удалении конкремента не позднее 7 дней от развития обструкции функциональные показатели почки восстанавливались практически полностью. При проведении оперативного лечения в более поздние сроки не было отмечено полного восстановления функциональных показателей. Авторы сделали заключение, согласно которому всем пациентам с обструкцией мочеточника, вызванной камнем, необходимо проводить динамическую нефросцинтигрфию и начинать литокинетическую терапию в том случае, если показатели функционального состояния почки составляют не менее 45% от нормы.
Изучению характера изменений давления внутри просвета мочеточника и перистальтической активности ниже и выше камня посвящен ряд работ A.R. Crowley et al. [53]. Было установлено, что частота перистальтических сокращений, базальное давление, развиваемое мочеточником при сокращении, резко возрастают проксимальнее места обструкции. Дистальнее же места обструкции степень перистальтики остается неизменной, несмотря на уменьшение показателей базального давления и давления при сокращении. Эти данные свидетельствуют о том, что в области обструкции может нарушаться процесс распространения волн возбуждения, что в свою очередь препятствует дистальному продвижению камня.
Схожие данные были получены J.M. Laird et al. в ходе изучения искусственной обструкции ВМП. При помещении артифициального камня в просвет мочеточника крысы создавалась искусственная обструкция. После того как камень самостоятельно отходил, сохранялись усиленная перистальтика и сниженное базальное и активное давление [54].
D. Lindsey et al. также экспериментально продемонстрировали, что помещение камней в мочеточник собаки индуцирует развитие гиперперистальтики по сравнению с контролем [55]. При этом применение феноксибензамина, являющегося неселективным α-блокатором, вызывало нормализацию перистальтической деятельности.
С учетом вышеизложенного методы консервативного лечения, направленные на самостоятельное отхождение камней из ВМП, должны заключаться в создании условий, способных обеспечить их миграцию в дистальном направлении. В литературе в настоящее время не существует однозначного ответа на этот вопрос.
С одной стороны, считается, что процесс миграции камня определяется величиной давления во время перистальтического сокращения мочеточника, которое развивается проксимальнее его локализации. В поддержку этой теории свидетельствуют данные эксперимента, который провели A. Sivula и T. Lehtonen [56]. В качестве подопытных животных для исследования были выбраны кролики. Механические свойства мочеточника кролика in vitro полностью совпадают с таковыми мочеточника человека как при нормальной деятельности, так и в условиях обструкции. Артифициальные конкременты, имевшие в центре отверстие правильной формы, помещенные в просвет мочеточника, отходили медленнее, чем конкременты, не имевшие отверстия. Более того, при наложении лигатуры проксимальнее конкремента наблюдалось уменьшение показателей перистальтического давления и снижение интенсивности сокращений, что препятствовало отхождению конкремента.
Вместе с тем существует и другой взгляд на решение данной проблемы. По мнению ряда авторов, ведущее значение в миграции камня прежде всего имеет сохранение возможности распространения процессов возбуждения в дистальном направлении и присасывающий эффект двигающегося болюса мочи.
С этой точки зрения важно состояние тонуса стенок мочеточника и возможность поступления хотя бы незначительного объема мочи, дистальнее места обструкции. Без этих условий стимуляция перистальтических сокращений приведет не к миграции камня, а к дальнейшему усугублению ситуации: вклинению камня, нарастанию дилатации и активации воспалительного процесса в почке. Подобное произойдет вследствие нарушения координации распространения процесса возбуждения, увеличению частоты антиперистальтических волн [57]. Данные, полученные в результате эксперимента A. Sivula и T. Lehtonen [56], можно объяснить и с этой точки зрения.
Пассаж камня по мочеточнику может сопровождаться выраженным болевым синдромом, вклинением камня и гнойно-воспалительными осложнениями. Поэтому часто пациенты с обструкцией нуждаются в оперативном лечении, целью которого является восстановление пассажа мочи. Несмотря на широкое применение современных малоинвазивных технологий, их использование сопряжено с определенным риском и требует материальных затрат. По данным Y. Lotan et al. [58], затраты на применение дистанционной ударно-волновой литотрипсии для лечения одного пациента в год составляют 4225 долл., а при контактной уретеролитотрипсии – 2644 долл.
Назначение повышенной водной нагрузки для обеспечения пассажа конкремента по мочевым путям является довольно популярным методом. Но использование данного метода с этой целью имеют слабую физиологическую основу. С развитием обструкции наблюдается постепенное снижение показателей почечного кровотока и гломерулярной фильтрации, перистальтическое давление мочеточника стабилизируется на показателях, незначительно превышающих базальное. На фоне таких изменений возможность полного сопоставления стенок мочеточника исчезает. Поэтому дополнительное введение жидкости не изменяет уровня давления в мочеточнике, проксимальнее камня. Даже в случае частичной обструкции, когда перистальтика и возможность полного сопоставления стенок мочеточника сохраняются, усиление тока жидкости может приводить к ухудшению условий для продвижения камня [59]. Отмечено, что при разрешении обструкции путем пункционной нефростомии вероятность отхождения камня возрастает, что служит непосредственным фактом, свидетельствующим против использования водной нагрузки. В дополнение к этому в исследовании на животных показано, что проведение чрескожной нефростомии в плане самостоятельного отхождения камня предпочтительнее перед выполнением стентирования мочевых путей [60].
С другой стороны, Z. Kaid-Omar et al. приводят данные, подтверждающие положительную роль применения повышенного водного режима с целью самостоятельного отхождения камней [61]. Авторы приводят результаты нерандомизированного обсервационного исследования, включившего 219 пациентов с камнями мочеточника размером не более 6 мм, 129 из них назначался повышенный питьевой режим в объеме не менее 3 литров в сутки. Частота самостоятельного отхождения камней у пациентов этой группы значительно превышала частоту отхождения у пациентов, которые потребляли жидкость в обычном режиме, с высокой степенью достоверности (76%vs14%; р< 0,001).
Проведенные исследования заложили физиологические основы для выработки таргетной консервативной камнеизгоняющей терапии.
