Введение
В новом тысячелетии проблемы артериальной гипертензии (АГ) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) приобрели неожиданную остроту. Эти грозные заболевания связаны общностью причинно–следственных взаимоотношений. Доказано, что АГ является одной из важнейших причин развития ХСН. По данным Фремингемского исследования, среди факторов риска ХСН, таких как гипертрофия левого желудочка (ЛЖ), перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), стенокардия напряжения, сахарный диабет (СД), клапанные пороки сердца, повышенное артериальное давление (АД) является наиболее точным предиктором развития этого патологического состояния [1]. В западных странах роль АГ как причины развития ХСН становится ведущей в старших возрастных группах, приводя к нарушению диастолической, а в дальнейшем – и систолической функции миокарда. В нашей стране АГ занимает 80 % в структуре причин ХСН и способствует ее декомпенсации в основном за счет диастолической дисфункции [2]. Так, по данным Российского эпидемиологического исследования ЭПОХА–О–ХСН, доля амбулаторных больных с ХСН и сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (> 40 %) превышает 80 % [3]. Это связывают не с увеличением числа пожилых лиц, как в Европе, а с широким распространением и неэффективным лечением АГ. В Европейском исследовании EuroHeart Survey HF аналогичный показатель составляет 53 % [4].
В настоящее время не вызывает сомнений прямая взаимосвязь патогенетических механизмов развития и прогрессирования АГ и ХСН. Декомпенсация сердечной деятельности является одним из наиболее опасных осложнений АГ. При АГ гемодинамическая перегрузка приводит к ремоделированию как сердца, так и периферических сосудов. В итоге формируется гипертоническое сердце, что проявляется развитием диастолической, а затем и систолической дисфункции ЛЖ со снижением сердечного выброса. Ремоделирование периферических сосудов сопровождается повышением пред– и постнагрузки, включением почечных механизмов развития ХСН. С современных позиций сердечно–сосудистого континуума ремоделирование сердечно–сосудистой системы рассматривается, во–первых, как осложнение АГ и предвестник клинических проявлений ХСН, а во–вторых, как фактор прогрессирования АГ и предиктор декомпенсации сердечной деятельности [5]. Принимая во внимание, что АГ – один из основных факторов риска сердечно–сосудистого континуума, а ХСН – один из его заключительных этапов, успешное лечение с воздействием на их общую патогенетическую основу, т. е. на ремоделирование, можно рассматривать как профилактику развития сердечной декомпенсации. Помимо гемодинамических механизмов важную роль в прогрессировании как АГ, так и ХСН играет хроническая гиперактивация нейрогормональных систем, которая является не только связующим звеном в патогенезе обоих заболеваний, но и главной составляющей процессов ремоделирования [6]. Поэтому в лечении обеих патологий наиболее оправданно использование нейрогормональных модуляторов, в первую очередь ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).
Настоящий бум в области изучения различных аспектов АГ и ХСН, а также проведение многоцентровых плацебо–контролируемых клинических испытаний лекарственных средств привели к кардинальному пересмотру национальных и международных рекомендаций по диагностике и лечению АГ и ХСН. Но, несмотря на многочисленные публикации и монографии, изданные в последние годы и посвященные этим проблемам, практикующие врачи по–прежнему испытывают определенные трудности при выборе лекарственных средств, особенно при сочетании нескольких сердечно–сосудистых заболеваний, например АГ и ХСН.
Роль ИАПФ в терапии АГ и ХСН
ИАПФ и в XXI в. остаются одними из наиболее эффективных средств лечения кардиологических больных. Убедительно доказана польза их применения в профилактике сердечно–сосудистых заболеваний, включая ХСН, у больных как с наличием, так и с отсутствием АГ. Лечение ИАПФ у больных АГ ассоциируется со снижением риска развития ХСН в среднем на 16 % [7]. Этот класс препаратов занимает лидирующее положение среди средств лечения ХСН, оказывая модулирующее действие на общие патофизиологические механизмы АГ и ХСН за счет снижения активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) путем блокады образования активного ангиотензина–II (А–II), а также активации системы брадикинина. Оценивая роль ИАПФ в терапии ХСН, Braunwald E. (1991) называл их “краеугольным камнем в лечении ХСН”, альфа Cohn J. (1998) – “золотым стандартом терапии”. Четверть века, прошедшую со времени создания первого ИАПФ – каптоприла, ныне называют “эрой ИАПФ”. Фармакологические эффекты ИАПФ при АГ и ХСН качественно одинаковы. В то же время артериальная вазодилатация со снижением постнагрузки и АД играет важную роль при АГ, а венозная вазодилатация со снижением преднагрузки – при ХСН. Замедление процессов ремоделирования сердца имеет особое значение при обоих заболеваниях. Для АГ в первую очередь необходимо улучшение диастолической функции, для ХСН – как диастолической, так и систолической функции ЛЖ. Нефропротективные свойства ИАПФ имеют значение при обоих патологических состояниях, а антиаритмический эффект этого класса препаратов – при ХСН.
Эффективность ИАПФ доказана при любой степени тяжести (функциональном классе – ФК) ХСН: исследования SOLVD–prevention (I ФК), SOLVD–treatment (II ФК), V–HeFT II (III ФК), CONSENSUS (IV ФК). Показано, что ИАПФ снижают риск смерти у больных с ХСН на 23 %. Они являются препаратами первого ряда для лечения ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ, т. к. это единственная группа лекарственных средств, способных не только уменьшать проявления ХСН, но и значительно замедлять прогрессирование ремоделирования, улучшать отдаленный прогноз [6]. Подтверждено главенствующее положение ИАПФ в предотвращении и замедлении ремоделирования ЛЖ и у больных с диастолической дисфункцией (исследование PREAMI) [8]. Они положительно влияют на такие параметры ремоделирования, как индексы сферичности и относительной толщины стенок, миокардиальный стресс [9], способствуют поддержанию нормальных ФВ и массы миокарда ЛЖ [10] за счет торможения активации РААС, стабилизации уровня брадикинина и высвобождения оксида азота [11]. Показан и более значительный регресс гипертрофии ЛЖ при лечении ИАПФ по сравнению с другими препаратами [12], обусловленный не только снижением системного АД, но также их антипролиферативным действием на кардиомиоциты и фибробласты миокарда. Поскольку частота ритма, сердечный выброс и давление заклинивания легочных капилляров на фоне применения ИАПФ изменяются незначительно, предполагают их вероятное воздействие непосредственно на расслабление миокарда. Эффект улучшения диастолической функции под влиянием ИАПФ связывают с уменьшением гипертрофии и увеличением “податливости” стенок ЛЖ, снижением постнагрузки и подавлением аномального коллагенообразования в интерстиции путем нейрогуморального воздействия (снижение активности
А–II, альдостерона, блокирование деградации брадикинина, улучшение функции эндотелия). Однако ряд вопросов, касающихся механизмов их положительного влияния при АГ и ХСН, остается открытым.
В серии исследований (AIRE, SAVE, SOLVD, TRACE, V–HeFT и др.) показано антиишемическое действие ИАПФ. Механизмы его еще уточняются, но определенную роль отводят замедлению ремоделирования коронарных артерий, улучшению перфузии субэндокарда при уменьшении конечного диастолического давления ЛЖ или изменении нейрогормональных влияний, стабилизации атеросклеротических бляшек и улучшению эндотелиальной функции вследствие прямого тканевого эффекта ИАПФ [13, 14]. В эксперименте показана возможность новообразования капиллярной сети в миокарде за счет влияния ИАПФ на метаболизм брадикинина.
Считают, что у больных ХСН с сохраненной систолической функцией, как правило, не происходит заметного повышения системного уровня ренина и А–II, но отмечается активация локальной РААС, поэтому у них перспективны ИАПФ с высоким сродством к тканевому АПФ [13]. Однако доказательств эффективности ИАПФ при диастолической ХСН в настоящее время мало. Всего в нескольких исследованиях (HOPE, EUROPA) подтвержден их эффект у больных ИБС без дисфункции ЛЖ [7, 14], а влияние на диастолическое наполнение ЛЖ у больных ХСН изучалось лишь в небольших клинических работах. При этом авторы чаще отмечали благоприятное действие ИАПФ в виде перераспределения кровотока с увеличением в раннюю и уменьшением в позднюю фазы диастолы, что свидетельствует об улучшении активной релаксации миокарда ЛЖ [15, 16].
В то же время имеются указания на противоположные изменения трансмитрального диастолического потока [10] и даже на отсутствие положительной динамики диастолических индексов при длительной терапии эналаприлом, каптоприлом, лизиноприлом, периндоприлом и другими ИАПФ [17, 18]. Вероятным объяснением подобных расхождений может быть разнонаправленный характер изменений трансмитрального диастолического потока в силу наличия исходно не только “гипертрофического”, но и псевдонормального или рестриктивного типов диастолической дисфункции. Полагают также, что эффективность влияния ИАПФ на гипертрофию миокарда и диастолическую релаксацию зависит от наличия у пациентов гена полиморфизма АПФ [19].
Проблема оптимального выбора ИАПФ
В связи с наличием на рынке различных ИАПФ (в России зарегистрировано 12 оригинальных молекул разных препаратов этого класса) возникает вопрос об их оптимальном выборе. При этом для обоснования пользы того или иного ИАПФ необходима вдумчивая и всесторонняя оценка врачом диапазона не только фармакологических свойств, но и имеющихся доказательств его клинической эффективности и безопасности. “Идеальный” ИАПФ должен сочетать высокую, доказанную в клинических исследованиях эффективность и максимальную безопасность, иметь минимум побочных эффектов. Известно, что большое влияние на выбор ИАПФ оказывают привычка и вера врача, социально–экономические факторы (включая стоимость лечения), тяжесть состояния больного, индивидуальная переносимость и т. п.
Хотя принципиальных различий между отдельными ИАПФ не обнаружено, достоверное влияние на симптоматику заболевания, качество жизни, прогноз и безопасность при ХСН доказано в международных исследованиях только для шести препаратов (каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл) и еще для двух (спираприл, квинаприл) – в многоцентровых российских программах ВНОК и ОССН. В данном обзоре анализируются имеющиеся данные по оценке фармакологических и клинических особенностей фозиноприла, благодаря которым он имеет ряд преимуществ перед другими ИАПФ в лечении и профилактике ХСН у больных с наличием АГ. Не так давно на отечественном фармацевтическом рынке появился препарат Фозикард® (компания Актавис), который стал первым качественным генерическим аналогом фозиноприла. Высокое качество, эффективность и безопасность Фозикарда® подтверждены результатами исследования по оценке его биоэквивалентности оригинальному фозиноприлу. Несмотря на то что данный препарат – типичный представитель класса ИАПФ, он имеет определенную структурную особенность – содержит в химической формуле фосфонильную группу. Эта особенность придает ему ряд уникальных свойств, выгодно отличающих его от других препаратов этого класса и позволяющих отнести к третьей (наиболее современной) генерации ИАПФ [20].
Клинико–фармакологические свойства фозиноприла
Фозиноприл является пролекарством, т. е. действует после всасывания и трансформации в активный метаболит – фозиноприлат, который циркулирует в связанном с белками плазмы крови (95–98 %) состоянии с периодом полувыведения (у здоровых лиц) около 12 часов. К достоинствам фозиноприла относят высокое сродство к липидам – индекс липофильности фозиноприлата составляет более 2,0 ЕД, тогда как у периндоприлата он равен 0,872; а у эналаприлата – 0,108 ЕД [21]. Это облегчает проникновение фозиноприлата через клеточные мембраны и позволяет подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой РААС в сердце, легких, почках и головном мозге. Экспериментально показано, что фозиноприлат ингибирует АПФ в сердечной мышце в большей степени, чем рамиприлат и эналаприлат [22], что лежит в основе более выраженного (по сравнению с другими ИАПФ) гипотензивного и кардиопротективного эффектов.
Еще одним важным свойством фозиноприла, нашедшим реальное применение в клинике, является двойной взаимокомпенсирующий путь элиминации. В отличие от каптоприла, эналаприла, лизиноприла и периндоприла, которые выводятся из организма преимущественно почками, для фозиноприла характерны два основных пути элиминации – почечный и печеночный (с желчью) в соотношении 1 : 1. Причем при снижении функции почек увеличивается выведение активного метаболита с желчью и, наоборот, при печеночной недостаточности возрастает его экскреция с мочой. По данным специальных фармакокинетических исследований, у пациентов с циррозом печени экскреция фозиноприлата с мочой возрастает в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми лицами, а у больных с почечной недостаточностью в 2–3 раза усиливается печеночный путь выведения. Описанная особенность предопределяет безопасное использование фозиноприла у больных и с печеночной недостаточностью (при алкогольном и особенно билиарном циррозе печени), и с нарушенной функцией почек. Даже при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 15 мл/мин концентрация фозиноприла достоверно не увеличивается, что позволяет рассматривать этот препарат как средство выбора при клинических состояниях, чреватых ухудшением функции почек (тяжелой АГ, сопутствующем СД, метаболическом синдроме), и у пожилых лиц, имеющих в большинстве случаев сопутствующую патологию, включая диабетическую нефропатию. Это свидетельствует о важном практическом преимуществе фозиноприла перед другими ИАПФ – отсутствии необходимости контроля функции почек при назначении и увеличении дозировок, что делает его оптимальным препаратом для амбулаторного лечения. Кроме того, не требуется адаптации и снижения дозы фозиноприла у пожилых пациентов, поскольку у больных 65–74 лет с клинически нормальной функцией печени и почек не отмечено изменений в фармакокинетике фозиноприлата по сравнению с молодыми пациентами (20–35 лет).
Наибольшее значение имеет высокая безопасность фозиноприла.
Как известно, основными побочными эффектами, ограничивающими назначение ИАПФ и снижающими приверженность лечению, наряду с ухудшением функции почек являются кашель и гипотония первой дозы, особенно у больных, перенесших острый ИМ и имеющих симптомы ХСН. Кашель у лиц, получающих ИАПФ, обусловлен блокадой разрушения брадикинина и некоторых других нейромедиаторов в слизистой оболочке бронхов. Его появление, непосредственно связанное с приемом ИАПФ, обычно служит показанием к замене ИАПФ препаратом из группы блокаторов рецепторов к А–II. Реальной альтернативой в данном случае также может служить фозиноприл. Имеются доказательства того, что сухой кашель, вызываемый другими ИАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на фозиноприл. Например, в двойном слепом сравнительном исследовании с эналаприлом показано достоверно более редкое возникновение кашля при назначении фозиноприла. В это исследование были включены 179 больных, уже прекративших прием ИАПФ из–за развития кашля. Попытка возобновления лечения была гораздо более успешной при выборе фозиноприла – повторное развитие кашля наблюдалось более чем вдвое реже по сравнению с эналаприлом [20]. При применении фозиноприла реже встречаются и другие нежелательные явления.
Еще в одном двойном слепом исследовании проводилось прямое сравнение одинаковых дозировок фозиноприла и эналаприла (5–20 мг однократно в сутки) при лечении больных ХСН. При этом число пациентов с гипотонией первой дозы, получавших фозиноприл, было в четыре раза меньше, чем при терапии эналаприлом. Кроме того, при применении фозиноприла в этом исследовании выявлено достоверно большее снижение риска комбинированной конечной точки (смерть + утяжеление декомпенсации).
Фозиноприл отличает и удобный режим дозирования – однократный прием обеспечивает 24–часовой контроль АД (соотношение остаточного к пиковому эффекту – 64 %) и предотвращает его повышение в ранние утренние часы. Начальная суточная доза фозиноприла при АГ составляет 10 мг однократно с возможным последующим увеличением до 20–40 мг. При ХСН начальная суточная доза – 5–10 мг (у больных с гипотонией – 2,5–5 мг), средняя терапевтическая – 10–20 мг, максимальная – 20–40 мг.
Клинические исследования эффективности фозиноприла
Высокая эффективность фозиноприла при АГ подтверждена в международных и российских исследованиях. По данным исследования FOPS, он эффективно снижает АД у 80 % больных, причем у пациентов с мягкой и умеренной АГ это не сопровождается компенсаторной тахикардией. Проведенный мета–анализ показал, что антигипертензивная активность фозиноприла прогрессивно увеличивается на протяжении первых нескольких недель лечения вплоть до достижения целевых уровней АД без проявления элементов компенсаторных нарушений сердечного ритма, а отмена препарата не вызывает быстрого подъема АД. Эффективность фозиноприла, как правило, не зависит от возраста, пола и массы тела [23, 24].
По гипотензивной активности фозиноприл достоверно не уступает диуретикам, бета–адреноблокаторам, антагонистам кальция и другим ИАПФ, но отличается лучшей переносимостью и меньшим числом клинических и биохимических побочных эффектов, особенно в “группах риска” – у пожилых лиц или больных СД, что было продемонстрировано в исследовании FACET, в котором эффективность и безопасность фозиноприла и антагониста кальция амлодипина сопоставлялись у больных с инсулиннезависимым СД и АГ [25]. За три года терапии при удовлетворительном и примерно равном контроле АД в группе фозиноприла было достоверно меньше летальных исходов, ИМ и инсультов, чем на фоне терапии амлодипином (14 против 27 %; p = 0,027). В исследовании FLIGHT по изучению эффективности фозиноприла у 19 432 больных АГ (989 из них старше 75 лет) целевое АД через 12 недель от начала лечения достигнуто у 79,8 % пациентов [26].
В рамках российской программы ФЛАГ (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипертонии) оценивалась вероятность достижения целевых уровней АД у больных с мягкой и умеренной АГ в амбулаторных условиях при монотерапии фозиноприлом (10–20 мг/сут) или его сочетании с гидрохлоротиазидом. Всего в исследование были включены 2557 пациентов, из которых 26,7 % составили лица старше 60 лет. Целевое АД достигнуто у 62,1 % пациентов. Побочные эффекты отмечены у 8,3 % больных, причем только у 5,2 % потребовалась отмена препаратов [27].
В исследование ФАГОТ (Фармакоэкономическая оценка использования ИАПФ фозиноприла в амбулаторном лечении больных Артериальной Гипертонией Осложненного Течения) были включены 2596 пациентов с мягкой или умеренной АГ и наличием двух факторов риска сердечно–сосудистых осложнений. Сравнивалась эффективность монотерапии фозиноприлом или его сочетания с гидрохлоротиазидом и общепринятой терапии (диуретиками, бета–адреноблокаторами, антагонистами кальция) у пациентов разного возраста. Целевое АД при приеме фозиноприла и гидрохлоротиазида достигнуто у 67,8 % пациентов. Показано, что скорость достижения гипотензивного эффекта и его выраженность при применении фозиноприла не различаются у пациентов пожилого и молодого возраста, но выше, чем при использовании традиционной схемы лечения. По сравнению с другими препаратами фозиноприл выгодно отличала простота приема и затратная экономичность [28].
Во многих исследованиях эффективность фозиноприла доказана и при ХСН. Показано, что фозиноприл не только повышает толерантность к нагрузкам и снижает ФК декомпенсации (исследование FEST), но и существенно замедляет прогрессирование ХСН. Терапия фозиноприлом ассоциируется с большей эффективностью, безопасностью и наилучшим соотношением стоимость–эффективность, чем применение других ИАПФ, в частности эналаприла. В исследовании ФАСОН (Фармакоэкономическая оценка использования ИАПФ в Амбулаторном лечении больных с Сердечной Недостаточноcтью), которое включало 1945 больных ХСН II–III ФК, в группе пациентов с сочетанием АГ и ХСН снижение систолического АД составило 12,5 %, диастолического – 11 %, а целевое АД достигнуто у 72 % пациентов [29]. При этом затраты на лечение снижались на 54 %.
К факторам, обеспечивающим преимущество фозиноприла перед другими ИАПФ у больных ХСН, относят и его уникальную способность снижать уровень эндотелина – вазоконстрикторного нейропептида, являющегося предиктором неблагоприятного прогноза больных с декомпенсацией [20]. Возможно, что этот механизм наряду с известными “классическими” путями воздействия ИАПФ (блокадой синтеза А–II, замедлением разрушения брадикинина) обеспечивает фозиноприлу высокую эффективность при применении у больных острым ИМ. В рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании FAMIS показано, что раннее (менее 24 часов) присоединение фозиноприла к тромболитической терапии у пациентов с передним острым ИМ приводит к достоверному снижению частоты смертельных исходов и случаев развития тяжелой ХСН (III–IV ФК) на 36,2 % [30].
В результате проведенных клинических исследований получены доказательства возможности использования фозиноприла не только в лечении АГ и ХСН, связанных общностью патогенетических механизмов развития, но и в профилактике прогрессирования сердечной декомпенсации у больных с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. Высокая липофильность фозиноприла, позволяющая ему хорошо проникать в ткани, способность влиять на уровень вазоконстрикторных субстанций (эндотелина) обеспечивают максимальную органопротекторную активность фозиноприла. Как следствие этого – проявляются дополнительные эффекты, отличающие этот препарат от других ИАПФ. Например, в исследовании PHYLLIS доказана способность фозиноприла достоверно замедлять развитие атеросклероза сонных артерий и предотвращать увеличение соотношения интима–медиа стенки сонных артерий у больных АГ с бессимптомным атеросклеротическим поражением каротидного бассейна [31]. Это открывает перспективы к применению данного ИАПФ в лечении больных с атеросклерозом и для снижения риска мозгового инсульта у лиц с АГ и поражением сонных артерий.
Особый интерес представляет исследование PREVEND–IT, в котором доказано, что благодаря нефропротективным свойствам фозиноприл может использоваться в качестве средства первичной профилактики у больных АГ с микроальбуминурией. Кроме того, он предотвращает риск сердечно–сосудистых осложнений: его применение в течение 4 лет у пациентов с микроальбуминурией > 50 мг/24 часа приводило к достоверному снижению риска мозгового инсульта и комбинированной точки, включавшей сумму смертей и госпитализаций в связи с ухудшением состояния [32].
Заключение
Таким образом, с помощью фозиноприла, одного из наиболее эффективных и безопасных представителей класса ИАПФ, можно не только успешно лечить самых тяжелых пациентов с АГ и ХСН (пожилых, с СД, нарушенной функцией почек), но и предупреждать развитие сердечно–сосудистых осложнений, в т. ч. ХСН, у лиц с множественными факторами риска. Поэтому с целью эффективного замедления неуклонного движения больных по сердечно–сосудистому континууму необходимо как можно более раннее назначение этого препарата больным АГ для лечения и профилактики прогрессирования ХСН. Крайне интересной представляется возможность применения фозиноприла с целью воздействия на диастолические расстройства и ремоделирование как процессы, лежащие в основе развития и прогрессирования ХСН у больных АГ. Несмотря на имеющуюся доказательную базу и уникальные фармакокинетические особенности, данный препарат пока мало изучен в этом плане, что может определить перспективы дальнейших исследований его эффектов у больных с сочетанием АГ и ХСН.
