В 2002 г. исполнилось 40 лет с момента внедрения в клиническую практику первого препарата из группы антимикробных препаратов класса хинолонов – налидиксовой кислоты (не содержавшей атом фтора в молекуле) и 20 лет с начала широкого применения в медицине первого “истинного” фторхинолона (ФХ) – норфлоксацина. Высокая антибактериальная активность последнего положила начало интенсивным поискам новых препаратов в этом ряду химических соединений.
В настоящее время ФХ являются одной из наиболее важных групп антибактериальных химиотерапевтических средств широкого спектра действия [1–6]. В течение 20 лет более 30 препаратов этой группы были предложены для медицинского применения, около 15 из них в настоящее время широко используются врачами в различных странах мира. В их числе ФХ с очень высокой активностью в отношении аэробных грамотрицательных и грамположительных “классических” бактерий, а также возбудителей с внутриклеточной локализацией (бактерий по современной классификации) – хламидий, микоплазм и микобактерий. Синтезированы и ФХ с высокой антианаэробной активностью.
Следует подчеркнуть, что речь идет о хинолонах (или их аналогах в ряду нафтиридонов), замещенных в цикле атомом фтора в положении 6-го фрагмента хинолона, или более точно – 6-ФХ (рис. 1). Именно в этом случае принципиально расширяется спектр антимикробной активности и существенно повышается степень эффекта, включая бактерицидную активность, в сравнении с нефторированными препаратами. Исторически сложилось так, что все химиотерапевтические препараты, синтезированные как в ряду производных хинолона, так и нафтиридона, объединяются под общим термином “хинолоны”. Все они имеют общий механизм антимикробного действия. Введение фтора в положение 6-хинолонового цикла положило начало синтезу десятков тысяч соединений с целью поиска высокоэффективных препаратов широкого спектра действия, включая и представленные на рис. 1 трициклические структуры, также содержащие фтор в положении 6-го фрагмента хинолона. Атом фтора, введенный непосредственно в цикл, не высвобождается в организме в процессе метаболизма препарата и остается в структуре всех метаболитов. Поэтому 6-ФХ нельзя сравнивать с препаратами или субстратами, содержащими свободный фтор, нельзя проводить параллели по токсикологическим параметрам и с фторидами.
На рис. 2 схематично представлена история исследований по разработке препаратов в ряду хинолонов, отражающая интерес к введению в молекулу дополнительных атомов фтора с целью возможного повышения активности. Описаны высокоэффективные соединения с четырьмя атомами фтора в молекуле. К настоящему момент в клиническую практику вошли только два ФХ, содержащих в молекуле второй атом фтора в положении 8. Все остальные клинически значимые препараты, применяющиеся в медицинской практике, – это классические монофторхинолоны (6-ФХ). Увеличение числа атомов фтора в молекуле (в структуре заместителей, а не в цикле), наряду с повышением антимикробного эффекта, в ряде случаев отрицательно сказывалось на переносимости препарата [2, 3, 5].
Последние поисковые исследования (рис. 2) показали, что возможен синтез новых хинолонов, не содержащих фтор в положении 6-го цикла, с очень высокой активностью, главным образом, в отношении грамположительных аэробных бактерий и некоторых внутриклеточных патогенов. Это так называемые дез-6-ФХ (des-6F-quinolones) [5]. Они могут содержать атом фтора в молекуле, но не в цикле, а в структуре заместителя, как правило, в положении 8. Не менее интересны структуры, содержащие в положении 6 не атом фтора, а нитро (NO2)-группу [7]. При сохранении высокой антибактериальной активности и широкого спектра действия эти соединения имели в эксперименте существенные преимущества перед фторированными (ципрофлоксацин) и нефторированными (оксолиниевая кислота) хинолонами по некоторым токсикологическим параметрам (отсутствие хондротоксичности в опытах на неполовозрелых крысах). Насколько новые соединения окажутся важными для медицинской практики, покажет будущее. Одно из них, под названием “гареноксацин” (фтор введен в заместитель в положении 8), в настоящее время изучается в эксперименте и клинике [5, 8].
Клиническая роль ФХ определяется не только их широким антимикробным спектром действия и высокой бактерицидной активностью. Основное достоинство ФХ – эффективность при бактериальных инфекциях, устойчивых к действию антимикробных препаратов других классов химических веществ. Это связано с принципиально другим механизмом действия ФХ: ингибирование в микробной клетке ферментов из группы топоизомераз (ДНК-гираза и топоизомераза IV), ответственных за нормальный биосинтез и процесс репликации ДНК. Все другие группы антимикробных препаратов имеют в микробной клетке другие мишени действия. В отличие от топоизомераз бактериальной клетки, топоизомеразы клеток человека практически не чувствительны к ФХ, применяющимся в клинической практике. Кроме того, ФХ характеризуются важными фармакокинетическими свойствами. Большинство препаратов этой группы после приема внутрь длительно обеспечивают высокие терапевтические концентрации в крови, биологических жидкостях, различных органах и тканях; проникают внутриклеточно; медленно выводятся из организма и эффективны в достаточно низких дозах при применении 2 или даже 1 раз в сутки [2–6].
В таблице 1 приведен перечень препаратов группы ФХ, разрешенных для применения в России (подчеркнуты), и нескольких новейших ФХ, которые находятся на той или иной стадии клинического изучения. Перечень новых активных ФХ не исчерпывается этими препаратами. Интересно, что большинство новейших изучаемых ФХ, как правило, являются аналогами ципрофлоксацина – одного из первых высокоэффективных ФХ [1–4]. По-видимому, введение циклопропильного радикала в положение 1 у азота весьма существенно для оптимизации активности в ряду 6-ФХ, (в т. ч. и производных нафтиридона).
По клинической значимости все ФХ разделяются на две группы.
- С ограниченными показаниями к применению (бактериальные урогенитальные и кишечные инфекции) – только норфлоксацин (для перорального применения).
- С широкими показаниями к применению (в т. ч. в качестве монотерапии) – все остальные ФХ, используемые для лечения инфекций различной этиологии и локализации (включая тяжелые генерализованные), вызванные как условно патогенными бактериями, так и облигатными высокопатогенными микроорганизмами.
Более подробно показания к применению отдельных ФХ представлены в таблице 2. Они характеризуются некоторыми различиями, обусловленными особенностями химического строения и физико-химическими свойствами того или иного ФХ, а также его лекарственными формами. Наибольшее значение для лечения тяжелых форм инфекций имеют ФХ, представленные в двух лекарственных формах – для применения внутрь и парентерально. К ним относятся ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, пефлоксацин и моксифлоксацин. Дифторхинолоны спарфлоксацин и ломефлоксацин выпускаются только для применения внутрь. С учетом их эффективности при назначении только один раз в сутки, причем в низких дозах (спарфлоксацин – 200 мг/сут), оба препарата представляют наибольший интерес с точки зрения проведения длительной терапии при хронических процессах. Высокая эффективность всех перечисленных ФХ в пероральных лекарственных формах при инфекциях средней степени тяжести имеет значение для амбулаторной практики. Для местного применения в офтальмологии и оториноларингологии используются ФХ, для которых разработаны лекарственные формы в виде глазных/ушных капель.
ФХ, синтезированные и предложенные для клиники в первое десятилетие (1980–1990 гг.), оказались наиболее активными в отношении грамотрицательных аэробных бактерий, но одновременно проявляли значительную активность в отношении грамположительных видов и внутриклеточных патогенов (хламидии, микоплазмы, микобактерии). К их числу относятся норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин. Интерес к препаратам, предложенным для клиники в 1990–2000 гг., связан с их значительно повышенной активностью в отношении грамположительных аэробов и внутриклеточных патогенов (при сохранении активности в отношении грамотрицательных патогенов), а также с пролонгированным действием. К ним относятся спарфлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и ряд других наиболее новых ФХ. Важное значение имеет и достаточно высокая активность в отношении анаэробных микроорганизмов, отмечаемая у моксифлоксацина и некоторых других соединений [2, 3, 5, 6].
Определение мишеней действия ФХ в микробной клетке и изучение влияния возможных мутаций в генах, кодирующих ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, позволили установить закономерности развития лекарственной резистентности штаммов микроорганизмов к ФХ. В случае мутации в генах, кодирующих указанные ферменты, резистентность развивается только в пределах класса хинолонов. Уровень резистентности зависит от числа мутаций. Достаточно широкое клиническое применение ФХ в течение 20 лет привело к повышению частоты выделения штаммов, резистентных к этим препаратам, в первую очередь это касается штаммов Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus spp., в частности MRSA – метициллин/оксациллин резистентных стафиллококков. Хотя в целом развитие резистентности к ФХ пока еще не имеет клинического значения (в связи с высокой бактерицидной активностью препаратов), их бесконтрольное и необоснованное применение в клинике следует ограничивать.
Ряд наблюдений убедительно свидетельствует о том, что мониторинг назначения ФХ в стационаре, с учетом региональной (в т. ч. в пределах данного лечебного учреждения) чувствительности клинических штаммов, позволяет исключить нарастание устойчивости и максимально оптимизировать этиотропную терапию с использованием этих препаратов. При изучении механизмов резистентности к ФХ показано также, что при нарушении транспортных клеточных систем (нарушение проникновения в клетку или повышение активности ферментных систем, определяющих феномен выброса – efflux) у штаммов может развиваться перекрестная устойчивость к хинолонам и препаратам других химических групп [2, 3]. Такие штаммы характеризуются полирезистентностью и могут быть высоко вирулентными.
В ходе изучения активности ФХ был разработан показатель, позволяющий оптимизировать поиск новых высокоэффективных соединений. В дополнение к показателям МПК (MIC) и МБК (MBC) в практику исследований был введен показатель минимальной концентрации, позволяющий предупреждать появление резистентных мутантов (mutant prevention concentration – MPC). Значение MPC убедительно продемонстрировано на примере моксифлоксацина и других ФХ, содержащих метоксигруппу в положении 8 хинолонового цикла [5]. Перспективными для разработки новых препаратов являются соединения с минимальными значениями МРС.
Важное значение имели экспериментальные и клинические исследования, посвященные изучению механизма хондротоксичности ФХ, их эффективности и переносимости при применении у детей и подростков по жизненным показаниям [2–4, 9, 10]. Полученные данные и накопленный большой клинический опыт обосновывают возможность (и определяют перечень показаний) применения некоторых препаратов этой группы (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин) в педиатрической практике по жизненным показаниям при неэффективности стандартной терапии.
В рамках настоящей публикации не представляется возможным проанализировать все интересные и важные экспериментальные и клинические данные в отношении ФХ, полученные за 20-летний период применения препаратов этой группы. Литература по ФХ (зарубежная и отечественная) многочисленна и включает обзоры, монографии и практические руководства [1–11]. Очевидно, что этот класс химиотерапевтических средств еще долго будут оставаться в центре внимания исследователей и специалистов по разработке новых антибактериальных препаратов.
В данной статье мы попытаемся проанализировать значение ФХ в терапии бактериальных урогенитальных инфекций (УГИ) различной этиологии по материалам I Российского конгресса дерматовенерологов, состоявшегося в Санкт-Петербурге в сентябре 2003 г.
УГИ, инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) и ряд инфекций, передающихся половым путем (ИППП), входят в число первых показаний к применению препаратов класса хинолонов, начиная с нефторированных. В дальнейшем клиническое изучение каждого нового ФХ начиналось с его применения именно при ИМВП, УГИ и ИППП, расширясь затем в направлении использования при инфекциях дыхательных путей, кожи и мягких тканей, кишечных инфекциях, и только потом, при условии получения положительных результатов, исследователи переходили к инфекционным процессам других локализаций и облигатным генерализованным моноинфекциям.
Ежегодно в различных странах мира проходят конференции и симпозиумы по оценке эффективности ФХ при ИМВП, УГИ, в дерматовенерологии. На I Российском конгрессе дерматовенерологов (2003 г.) вопросам применения ФХ при этих инфекциях было уделено значительное внимание.
В таблицах 3 и 4 представлены возможные возбудители ИМВП, УГИ и ИППП, а также данные об эффективности ФХ в терапии этих инфекций в зависимости от этиологии заболевания. Все предложенные для медицинского применения ФХ высокоэффективны при бактериальных ИМВП, некоторых УГИ и ИППП.
В качестве монотерапии ФХ могут применяться:
- при гнойно-воспалительных процессах в системе мочевыводящих путей и инфекциях полости малого таза, вызванных условно-патогенными аэробными бактериями, возбудителями гнойных процессов;
- для лечения гонореи и мягкого шанкра;
- в терапии хламидиозов и микоплазменной инфекции.
При лекарственно-устойчивом туберкулезе с локализацией в урогенитальном тракте ФХ должны применяться в комбинации с основными противотуберкулезными препаратами (ОПТП), с которыми они хорошо совместимы. При гарднереллезе и бактериальных вагинозах ФХ, учитывая значение анаэробной флоры в патогенезе этих инфекций, должны назначаться в сочетании с антианаэробными препаратами [12]. Может быть, в дальнейшем, при детальном изучении эффективности в контролируемых исследованиях, активность моксифлоксацина в отношении анаэробов позволит применять этот ФХ при гарднереллезе в качестве монотерапии. По клиническим данным, ФХ хорошо совместимы с нитроимидазолами. Показания к комбинированному применению антимикробных препаратов этих групп при УГИ могут быть достаточно частыми, учитывая сопутствующую трихомонадную инфекцию [12]. Важно подчеркнуть, что по фармакокинетическим свойствам (биодоступность, концентрации в органах и тканях, длительность действия, частота приемов в сутки, эффективность при пероральном применении) ФХ и 5-нитроимидалозы сходны. Вместе с тем, учитывая возможные нежелательные реакции со стороны ЦНС при использовании препаратов обеих групп, необходимо тщательно отслеживать эти явления в процессе лечения.
В настоящее время клиницисты уделяют осбое внимание оценке эффективности ФХ при УГИ хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной этиологии. Наиболее оптимальным при них считается назначение офлоксацина (ФХ выбора). Основанием для этого являются высокая активность препарата in vitro в отношении хламидий и возможной при УГИ сопутствующей аэробной бактериальной флоры, чувствительность клинических штаммов (возбудителей УГИ) к офлоксацину, особенности метаболизма и концентрационные показатели препарата в органах, тканях и биологических жидкостях урогенитального тракта [1–4, 13, 14]. По материалам конгресса дерматовенерологов 2001 г. (Москва), микрофлора урогенитального тракта, выделенная от 141 пациента, в 80,1 % случаев была чувствительна к офлоксацину, в 41,8 % – к доксициклину и в 43,7 % – к кларитромицину [15].
По-видимому, в дальнейшем не меньший интерес при этой патологии будет представлять левофлоксацин.
При лечении гонококковой инфекции следует учитывать наметившееся развитие резистентности ее штаммов к ФХ. При изучении штаммов гонококков, выделенных от больных с неосложненной гонореей, чувствительными к ципрофлоксацину были 37 % из них, к моксифлоксацину – 41 %, к левофлоксацину – 51,5 %, к офлоксацину – 41 %. У устойчивых штаммов регистрировался ген Por типа PIB, характерный для микроорганизмов, резистентных к антибиотикам [18].
На конгрессе в Санкт-Петербурге материалы нескольких докладов касались оценки эффективности офлоксацина при УГИ. В частности, у 50 больных сравнивали эффективность лечения смешанных УГИ офлоксацином (200 мг 2 раза в сутки) и доксициклином (100 мг 2 раза в сутки), назначавшимися в течение 14 дней. Третьей группе больных (28 пациентов) последовательно проводили непрерывную терапию офлоксацином, а затем доксициклином в тех же дозировках (по 7 дней каждым). Стойкое клиническое и бактериологическое (по данным ПЦР) выздоровление при обследовании через 1–1,5 месяца отмечали в 84,2 % случаев при монотерапии офлоксацином и в 80,6 % – при терапии доксициклином; при последовательном назначении этих препаратов выздоровление имело место у всех больных [17].
В другом исследовании офлоксацин применяли для лечения 645 больных с ИМВП и УГТ, в т. ч. 253 пациентов с урогенитальным хламидиозом. Как моноинфекция хламидиоз наблюдался у 55,5 % больных, в остальных случаях имела место смешанная инфекция с уреаплазмами, микоплазмами, гонококками или с грибами рода Candida. Препарат назначали по 300 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. При смешанной хламидийно-трихомонадной инфекции офлоксацин применяли в комбинации с противотрихомонадными препаратами. Клиническое улучшение отмечалось на 3–7 день лечения. Оценка эффективности через один месяц после окончания курса терапии была проведена у 220 пациентов с хламидиозом из 253 (86,9 %). У 145 (65,9 %) из них было достигнуто бактериологическое излечение, у 58 больных положительные результаты микробиологических исследований оценивались как реинфекция, а у 17 – как рецидив хламидийной инфекции. Была отмечена хорошая переносимость препарата в примененных дозах. В настоящее время офлоксацин расценивается как “протокольный” ФХ для лечения хламидиоза, в т. ч. и при смешанной инфекции [18].
В одном из исследований определялась эффективность лечения урогенитального хламидиоза комбинацией двух антибактериальных препаратов, одним из которых обязательно был доксициклин. При его сочетании с офлоксацином эффективность составила 89 %, ципрофлоксацином – 75 %, джозамицином – 94,2 %, азитромицином – 80,4 %, мидекамицином – 75 %, рокситромицином – 69,6 %, эритромицином – 54,9 %. При этом в монотерапии доксициклин обеспечивал эффективность в пределах 65 % [19].
Весьма интересны результаты применения при хламидийной инфекции левофлоксацина, представляющего собой левовращающий изомер офлоксацина. In vitro левофлоксацин в 2 раза активнее офлоксацина и близок к нему по фармакокинетическим параметрам. На основании широкого применения в клинике этот препарат рассматривается как ФХ с наилучшими показателями в отношении переносимости и рекомендуется для применения, в зависимости от тяжести или локализации инфекции, 1–2 раза в сутки [20].
В одном из исследований левофлоксацин был применен для лечения 60 мужчин (в возрасте от 20 до 53 лет) с хламидийными уретритом, простатитом и уретропростатитом. Препарат назначали в качестве монотерапии внутрь по 500 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. Клиническое выздоровление было достигнуто у всех больных, элиминация возбудителя – у 98 % пациентов. Подчеркивается высокая этиологическая эффективность препарата, комплаентность терапии с его использованием, хорошая переносимость в суточной дозе 500 мг. Лишь у одного больного отмечались тошнота и диарея, которые прошли после отмены препарата [21].
У другой группы пациентов с хломидийной инфекцией левофлоксацин применялся у больных с хламидийной инфекцией в составе комплексной терапии. При смешанной хламидийно-уреаплазменно-трихомонадной инфекции он сочетался с орнидазолом. Всего под наблюдением было 26 больных в возрасте от 16 до 35 лет, в т. ч. 6 – со свежим подострым хламидийным уретритом, 8 – с хламидийно-уреаплазменной инфекцией, 4 – с хроническим хламидийным простатитом, 8 – с хламидийно-уреаплазменной инфекцией в сочетании с трихомонадной. Левофлоксацин назначали по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней, при трихомонадной инфекции дополнительно применяли орнидазол по 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. Все больные дополнительно получали иммуномодуляторы деринат и вобэнзим. Бактериологическая эффективность левофлоксацина (элиминация хламидий и уреаплазм) составила 100 %.
Побочных реакций при применении левофлоксацина не отмечалось. Стойкий клинический эффект наблюдался у 23 (88 %) пациентов, которые с целью профилактики кандидоза на фоне основного курса лечения получали флюконазол по 150 мг/сут. У 3 больных, которым антимикотик не назначался, через 5–6 месяцев после окончания терапии было диагностировано клиническое обострение, а при культуральной диагностике выделялись грибы рода Candida. Лечение флюконазолом (10 дней по 150 мг/сут) позволило достичь стойкого излечения – рецидивы инфекции (как микотической, так и хламидийной) не отмечены при наблюдении в течение года [22].
Большой клинический материал был представлен по итогам применения дифторхинолона спарфлоксацина в терапии гонореи, урогенитального хламидиоза и микоплазмоза. Важно подчеркнуть, что спарфлоксацин относится к ФХ с наиболее длительным периодом полувыведения [23].
У 26 больных спарфлоксацин (Спарфло) применяли для терапии свежей гонореи в течение 2 дней.
В первый день лечения назначали 400 мг препарата (2 таблетки по 200 мг) внутрь однократно, на следующий день (через 24 часа после первой дозы) – 200 мг, всего 600 мг спарфлоксацина на курс. Эффективность оценивали по данным бактериологического исследования (микроскопия, посев). Излечение было достигнуто у всех пациентов при бактериологическом контроле через 24 часа и 7–10 суток после окончания лечения [24].
Кроме того, спарфлоксацин назначался 42 женщинам с различными формами урогенитального хламидиоза и давностью заболевания от 2 месяцев до 3 лет. У 27 пациенток инфекционный процесс определялся в нижних отделах урогенитального тракта (эндоцервицит, уретрит, цистоуретрит), у 14 – был диагностирован сальпингит и аднексит. Препарат применяли по рекомендованной схеме: в первый день лечения – 400 мг однократно, в последующие дни – по 200 мг также однократно (длительность курса – 14 дней). Одновременно применяли иммуномодулирующие и противовоспалительные средства, местное лечение и (по показаниям) антимикотики. Контрольное обследование на наличие хламидийной инфекции проводилось через 35 дней после окончания курса терапии. Отрицательный результат при контроле на хламидии отмечен у 41 больной (эффективность лечения 97,6 %). Клинический эффект достигался у всех женщин [25].
Еще в одном исследо вании спарфлоксацин применяли для лечения урогенитального микоплазмоза и уреаплазмоза у 80 женщин в дозах 400 мг в первый день лечения (в один прием) и затем по 200 мг/сут (курс лечения – 10 дней). Только спарфлоксацин назначали 40 больным, 40 – в сочетании с иммунокоррегирующей терапией. На 28 день после окончания лечения в группе, получавшей только спарфлоксацин, микоплазмы и уреаплазмы не обнаруживались у 31 женщины, в группе с включением иммунотерапии – у 37. Авторы оценивают спарфлоксацин как высокоэффективный противомикробный препарат [26].
Проведено исследование, в котором 119 больным обоего пола с хламидийным уретритом или цервицитом назначали монотерапию спарфлоксацином или азитромицином, а также оценивали эффективность комбинированного применения этих препаратов. В каждой группе половина пациентов дополнительно получала иммунокоррегирующую терапию неовиром. Результаты лечения были проанализированы у 108 больных. При применении спарфлоксацина по схеме – 400 мг в первые сутки, 200 мг/сут в последующие 9 дней клиническое и бактериологическое излечение наблюдалось у 36 из 40 (90 %) больных. При назначении макролида азитромицина по 1,0 г/сут в 1, 7 и 13 дни клиническое и бактериологическое выздоровление отмечалось у 32 из 37 (86 %) пациентов. При комбинированной терапии двумя антимикробными препаратами в тех же дозах клиническое выздоровление было зарегистрировано у 30 из 31 больного, а бактериологическое – у 29 (93,4 %). Авторы подчеркивают повышение эффективности лечения (в т. ч. отдаленных результатов) при включении в схему терапии иммуномодулятора [27].
В сообщении C.B. Батыршиной [28] приведены данные о применении спарфлоксацина (Спарфло) в амбулаторной практике у 64 больных урогенитальным хламидиозом (29 мужчин и 35 женщин). При этом у 47 пациентов наблюдалась смешанная инфекция: одновременно с C. trachomatis в различных случаях выделялись гонококки, уреаплазмы, микоплазмы, гарднереллы, аэробные кокки (стафилококки, стрептококки, энтерококки) или грибы рода Candida. Помимо базисной терапии спарфлоксацином, все больные получали иммунокоррегирующую и противовоспалительную терапию, по показаниям назначались антимикотики. При применении спарфлоксацина (400 мг в первый день, затем по 200 мг/сут) в течение 3 недель бактериологическое излечение было достигнуто у 42 из 46 больных (91,3 %). При 2-недельной терапии этим препаратом частота бактериологического излечения составляла 77,8 % (14 из 18 пациентов) [28].
Появились данные об успешной терапии спарфлоксацином (включая оценку эффекта через 1–3 месяца после окончания лечения) впервые выявленных урогенитального хламидиоза (курс лечения – 20 дней), микоплазменной и уреаплазменной инфекции (курс лечения – 10 дней). Длительность терапии указанным ФХ определялась на основании биологических особенностей возбудителей, продолжительности цикла развития хламидий и средней продолжительности лечения микоплазмозов при применении других антибактериальных препаратов [29].
Все авторы отмечают хорошую или очень хорошую переносимость спарфлоксацина при всех схемах и курсах лечения, а также удобный для применения дозовый режим. В одном из исследований этого препарата, включавшем 42 больных, диспепсические явления были отмечены у одного пациента, кожные реакции в виде фотосенсибилизации – у 5. Развитие этих побочных явлений не потребовало отмены спарфлоксацина [25].
В другом исследовании (n = 64) преходящие артралгии отмечались у 2 больных, кожные реакции в виде фотосенсибилизации – у 3; отмены препарата не потребовалось ни в одном случае [28].
Оценивая клиническую эффективность спарфлоксацина при УГИ и ИППП, необходимо подчеркнуть его высокую активность в отношении не только возбудителя гонореи, но и хламидий, микоплазм и уреаплазм. Хорошая клиническая эффективность препарата, несомненно, связана и с его высоким внутриклеточным проникновением. Концентрационный индекс (альвеолярные макрофаги/сыворотка) спарфлоксацина один из наиболее высоких среди ФХ (табл. 5).
В двух исследованиях изучалась эффективности одного из наиболее новых ФХ – моксифлоксацина.
В первом из них этот препарат (400 мг 1 раз в сутки однократно) обеспечивал полное выздоровление (клинико-микробиологическое излечение) 66 из 77 пациентов со свежей неосложненной гонореей. У 11 больных моксифлоксацин при однократном применении был неэффективен. Авторы связывают недостаточную эффективность лечения с выделением большого числа штаммов гонококков, устойчивых к моксифлоксацину (37 %) [16]. Во втором исследовании этот ФХ применялся у 23 больных с УГИ (6 – хламидийная моноинфекция, 9 – уреаплазменная, 8 – смешанная хламидийно-уреаплазменная инфекция). Препарат назначался по 400 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней. Одновременно проводили иммунокоррекцию циклофероном и местное лечение. У всех больных был достигнут клинический эффект, элиминацию хламидий при контроле через 1,5 месяца после окончания лечения наблюдали в 90% случаев, элиминацию уреаплазм – в 86 %. Отмечена хорошая переносимость моксифлоксацина, нежелательных реакций не наблюдалось. Авторы рассматривают этот препарат как эффективное и безопасное средство для этиотропной терапии хламидийной и уреаплазменной инфекций [30].
Таким образом, в исследованиях, включавших более 750 больных, была отмечена высокая эффективность офлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина и моксифлоксацина в терапии УГИ. Из представленных материалов очевидна необходимость сравнительной оценки клинической эффективности этих ФХ. По степени активности in vitro в отношении возбудителей гнойной грамположительной инфекции и внутриклеточных патогенов (включая микобактерии) спарфлоксацин и моксифлоксацин сопоставимы друг с другом и более активны, чем левофлоксацин и офлоксацин. С другой стороны, левофлоксацин и офлоксацин, в отличие от спарфлоксацина и моксифлоксацина, практически не метаболизируются, что обеспечивает более длительное поддержание этих ФХ в организме. Вместе с тем уже после однократной дозы этих препаратов в моче создаются их очень высокие концентрации, которые превосходят МПК и МБК даже для достаточно устойчивых к ФХ штаммов. Одновременно достигаются терапевтические концентрации в органах и тканях урогенитального тракта.
При курсах терапии, не превышавших 3 недели, имела место хорошая переносимость всех четырех ФХ. Учитывая возможные кожные реакции фоточувствительности (единичные наблюдения), клиницистам следует более тщательно контролировать пребывание больных на солнце и полностью исключить возможное УФ-облучение, в т. ч. в течение 3–4 дней после окончания приема ФХ.
В амбулаторной практике на это необходимо обращать особое внимание пациентов. Транзиторные артралгии и артропатии при УГИ (гонорея, хламидиоз) могут быть не связаны с применением ФХ.
Оценивая значение ФХ в терапии УГИ и ИМВП, необходимо учитывать их относительно слабую активность против бактериоидов и других анаэробных бактерий, которые могут быть этиологическими факторами при гинекологических инфекциях, простатитах, абсцессе почки. ФХ не активны в отношении возбудителя сифилиса, трихомонад, вирусных инфекций и микозов. Поэтому при смешанных УГИ с вовлечением этих патогенов необходимо комбинировать ФХ с антимикробными препаратами других классов, имеющими соответствующую направленность действия. Положительным свойством ФХ является их хорошая совместимость с антианаэробными препаратами, антимикотиками, антипротозойными и противовирусными средствами.
Важно подчеркнуть, что клинические данные по эффективности офлоксацина, левофлоксацина, спарфлоксацина и моксифлоксацина при УГИ, представленные на I Российском конгрессе дерматовенерологов в Санкт-Петербурге (2003), в целом соответствуют ранее опубликованным результатам отечественных и зарубежных исследований по применению ФХ при этой патологии [2–4, 13, 14, 20, 24].
