ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Гастроинтестинальные стромальные опухоли: перспективы лекарственной терапии метастатических или неоперабельных форм

Абрамов М.Е., Тихомирова Т.Е., Рябишина О.Е., Румянцев А.А., Тюляндина А.С.

1) Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия; 2) Кафедра онкологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются наиболее распространенными мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта. Лечение метастатических ГИСО определяется молекулярным подтипом опухоли. Революцией в лечении ГИСО стало применение тирозинкиназных ингибиторов, в частности иматиниба, который используется в качестве стандартной первой линии лечения метастатических опухолей. Несмотря на высокую эффективность препарата, у большей части пациентов развивается резистентность к проводимому лечению, обычно через 2–3 года. Во второй и третьей линях лечения применяются такие препараты, как сунитиниб и регорафениб соответственно. В качестве четвертой линии лечения FDA в 2020 г. одобрило рипретиниб, а при наличии мутации в 18-й экзоне гена PDGFRA с того же года стал применяться авапритиниб. В данной обзорной статье описаны стандарты и терапевтические подходы к лечению метастатических ГИСО.

Ключевые слова

гастроинтестинальные стромальные опухоли
ингибиторы тирозинкиназы
иматиниб
сунитиниб
регорафениб
авапритиниб
рипретиниб

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются наиболее распространенными мезенхимальными новообразованиями пищеварительного тракта. В большинстве случаев они локализуются в желудке (60%), в тонкой кишке (30%), в двенадцатиперстной кишке (4–5%), в прямой кишке (4%), в толстой кишке, в аппендиксе (1–2%), в пищеводе (<1%) и редко встречаются в виде первичных внекишечных опухолей [1, 2].

Частота заболеваемости в различных странах незначительно варьируется и составляет в среднем 1,5 пациента на 100 тыс. населения в год [3]. Средний возраст возникновения заболевания, по различным данным, составляет 60–65 лет. У детей ГИСО возникают крайне редко и представляют собой отдельную подгруппу, связанную с генетической патологией.

В 80% случаев основным механизмом развития опухоли является мутация в гене KIT (в экзоне 11, реже – в экзоне 9), который кодирует активацию трансмембранного рецептора c-kit [4]. Другие случаи обусловлены мутациями в рецепторе фактора роста тромбоцитов (PDGFRА), NF1 (кодирующем нейрофибромин 1) или в области генов, кодирующих сукцинатдегидрогеназу (SDH). Мутация PDGFRА отмечается в 8% случаев, по частоте занимая 2-е место, и выявляется в различных локусах, таких как D842V (наиболее часто) или V561D [5]. ГИСО без мутаций KIT/PDGFRА относятся к т.н. дикому типу и составляют до 15% опухолей. Мутации, приводящие к дефициту SDH, выявляются в 7% случаев и встречаются наиболее часто у молодых пациентов. Мутации в гене NF1 встречаются у пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа [6]. Мутации в гене BRAF V600E выявляются крайне редко – до 3,5% случаев [7].

ГИСО относится к химиорезистентным опухолям. Чувствительность к антрациклинам как к основному препарату при лечении сарком не превышает 7–8% с общей выживаемостью (ОВ) около 12–18 месяцев. Введение в практику лечения диссеминированных ГИСО тирозинкиназных ингибиторов (ТКИ) в конце 1990 гг., в частности иматиниба, позволило увеличить ОВ до 70 месяцев и больше. Многочисленными исследованиями, проведенными ранее, показано, что эффективность иматиниба зависит от мутационного статуса. Наибольший эффект отмечается при наличии мутации в 11-й экзоне KIT [8]. Несмотря на впечатляющие первоначальные результаты, о которых сообщалось при применении иматиниба, почти у всех пациентов в конечном итоге развивается резистентность, чаще всего из-за развития вторичных мутаций. При прогрессировании на фоне иматиниба во второй линии лечения с эффектом используется сунитиниб, в третьей – регорафениб, в четвертой – рипретиниб. Авапритиниб показал высокую эффективность при наличии мутации D842V PDGFRΑ. Редкие молекулярные формы ГИСО с инактивацией NF1, мутацией или с дефицитом SDH, с мутациями BRAF или транслокациями NTRK, как правило, первично резистентны к стандартным ТКИ, но в этом случае используются другие лекарственные препараты [5, 9, 10].

Иматиниб, пероральный ТКИ, остается стандартной терапией первой линии для пациентов с метастатическим или неоперабельным ГИСО. G.D. Demetri опубликовал результаты одного из первых рандомизированных исследований B222 по оценке эффективности и безопасности двух доз (400 или 600 мг) иматиниба для пациентов с распространенными ГИСО [11]. Более половины пациентов ранее получали от одной до семи линий химиотерапии без объективного эффекта. В исследование были включены 147 пациентов. У 79 (53,7%) пациентов был зарегистрирован частичный ответ, у 41 (27,9%) – стабилизация болезни; полных ответов не было. Медиана длительности ответа не была достигнута при медиане наблюдения в 24 недели. Значимой токсичности не выявлено. В исследовании у 5% пациентов выявлена первичная резистентность, у 13% резистентность к препарату развивается в течение первых месяцев. На основании полученных результатов исследования Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США иматиниб был одобрен для применения в отношении пациентов с распространенными ГИСО.

Длительное наблюдение за пациентами в данном исследовании позволило оценить долгосрочную выживаемость и, что самое важное, выявить потенциальные маркеры контроля эффективности. M. von Mehren опубликовал результаты долгосрочного наблюдения за 56 пациентами, которые продолжали получать терапию иматинибом более 3 лет с эффектом. Максимальное время наблюдения составило 9,9 года (медиана – 9,4 года). Двадцать шесть (17,7%) пациентов продолжали непрерывно терапию иматинибом с момента начала исследования. У 16 пациентов выявлена мутация в 11-й экзоне KIT, у 3 – в 9-й экзоне KIT, мутация PDGFRA – у 1 пациента, у 1 пациента выявлен дикий тип, у 5 мутационный статус неизвестный. Предполагаемая 9-летняя ОВ для всей группы пациентов составила 35%, 38% для пациентов с полным и частичным ответами, 49% при стабилизации болезни. Не было отмечено значимой токсичности иматиниба при длительном применении [12].

Резистентность на фоне приема иматиниба развивается в среднем через 2 года. И при прогрессировании возможен переход на 2-ю линию лечения другим TKИ – сунитинибом.

Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое III фазы исследование по изучению эффективности и переносимости сунитиниба пациентами, ранее получавшими иматиниб [13]. В исследование были включены 312 пациентов.

В группу сунитиниба (50 мг/сут в течение 4 недель, 2-недельный перерыв) вошли 207 пациентов и 105 – в группу плацебо. При прогрессировании болезни пациенты группы плацебо могли быть переведены на сунитиниб. Исследование было досрочно прекращено после проведения промежуточного анализа, который показал значительное увеличение времени до прогрессирования в группе сунитиниба. Медиана времени до прогрессирования составила 27,3 недели (95% ДИ: 16,0–32,1) у пациентов, получавших сунитиниб, и только 6,4 недели (4,4–10,0) у пациентов, получавших плацебо (p<0,0001). Токсичность была незначительной. Наиболее часто отмечались усталость, диарея и тошнота.

На основании полученных результатов в 2006 г. сунитиниб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.

Kuniaki Shirao предоставил результаты I и II фаз исследований по изучению эффективности и токсичности сунитиниба в японской популяции пациентов с диссеминированными ГИСО [14].

В I фазу исследования были включены 12 пациентов, доза иматиниба составляла 50 мг/сут в течение 4 недель, 2-недельный перерыв. Во II фазу исследования были включены 36 пациентов. Частичный эффект зарегистрирован у 11% больных, стабилизация болезни более 22 недель у 28%. Из нежелательных эффектов отмечались ладонно-подошвенный синдром в 86% и слабость в 67% случаев. Результаты исследования, проведенного на азиатской популяции, показали, что пациенты с ГИСО получают сопоставимую пользу от сунитиниба, как и пациенты, принимавшие участие в международном исследовании III фазы.

С целью изучения эффективности и токсичности различных временных приемов сунитиниба проведено рандомизированное исследование II фазы [15]. Пациенты были рандомизированы в 2 группы по 30 больных утреннего или вечернего приема 37,5 мг сунитиниба длительно, без перерыва. Все больные ранее получали иматиниб. Частичный эффект был зарегистрирован у 13% больных, а стабилизация болезни более 24 недель – у 40%. Медиана времени до прогрессирования составила 34 недели (95% ДИ: 24–49), медиана ОВ – 107 недель (95% ДИ: 72 – не достигнут). Большинство побочных эффектов были 1-й и 2-й степеней, новых нежелательных явлений отмечено не было. Противоопухолевый эффект и переносимость в обеих группах были одинаковыми. Это исследование показало, что длительный прием низких доз сунитиниба может быть альтернативой стандартному режиму и не уступает ему по эффективности.

При прогрессировании после иматиниба и сунитиниба регорафениб в третьей линии лечения показал значительное улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с плацебо [16]. G.D. Demetri были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого III фазы исследования GRID по оценке эффективности и безопасности регорафениба при прогрессировании после иматиниба и сунитиниба у больных диссеминированным или неоперабельным ГИСО. Из 199 рандомизированных пациентов 133 были включены в группу регорафениба (по 160 мг/сут в течение 3 недель, 1-недельный перерыв) и 66 – в группу плацебо. Медиана времени до прогрессирования составила 4,8 (1,4–9,2) месяца для регорафениба и 0,9 (0,9–1,8) месяца для группы плацебо (HR=0,27; 95% ДИ: 0,19–0,39; p<0,0001). При прогрессировании в группе плацебо 56 (85%) пациентов перешли в группу регорафениба. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4-й степеней в группе регорафениба были гипертензия (23%), ладонно-подошвенный синдром (20%) и диарея (5%). Результаты этого исследования доказали высокую эффективность регорафениба и значительное улучшение ВБП по сравнению с плацебо в 3-й линии лечения диссеминированных ГИСО после прогрессирования на стандартной терапии.

Похожие данные получены в корейском исследовании [17]. После иматиниба и сунитиниба с диссеминированным или неоперабельным ГИСО 57 пациентов получали регорафениб по 160 мг/сут 3 недели, 1 неделя перерыв. Полных и частичных эффектов не зарегистрировано. Стабилизация болезни в течение 12 недель зарегистрирована у 25 (44%) больных. Медиана наблюдения составила 12,7 (от 0,2 до 27,6) месяца. Медиана времени до прогрессирования и ОВ составили 4,5 и 12,9 месяца соответственно. Из побочных эффектов 3–4-й степеней отмечался ладонно-подошвенный синдром (25%). Обращает на себя внимание, что не было значительных различий в общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с отсутствием или с наличием мутаций в 9-й и 11-й экзоне С-KIT.

К сожалению, вариантов лечения после прогрессирования на стандартной терапии у пациентов с распространенными ГИСО остается немного. Y.K. Kang et al. опубликовали результаты рандомизированного проспективного двойного слепого исследования RIGHT, в котором изучалось повторное назначения иматиниба [18].

В исследование 41 пациент был включен в группу иматиниба и 40 пациентов в группу плацебо. Медиана времени наблюдения составила 5,2 (3,4–9,4) месяца, медиана времени до прогрессирования – 1,8 месяца (95% ДИ: 1,7–3,6) в группе иматиниба по сравнению с 0,9 (0,9–1,7) месяца в группе плацебо (HR=0,46; 95% ДИ: 0,27–0,78; p=0,005). При прогрессировании 93% пациентов группы плацебо перешли в группу иматиниба. Было доказано, что при возникшей резистентности к лечению всеми стандартными ТКИ часть клонов опухоли чувствительна к ингибиторам тирозинкиназы и возможно повторное назначение иматиниба.

В настоящее время проводится масса клинических исследований по изучению эффективности новых ТКИ и других препаратов.

Рипретиниб – новый ТКИ, показавший высокую эффективность у диссеминированных пациентов с ГИСО, ранее получавших лекарственную терапию. Оценка эффективности и безопасности рипретиниба проведена в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом III фазы исследовании INVICTUS [19]. В исследование были включены 154 пациента, 129 оценены, в группу рипретиниба включены 85 пациентов и 44 – в группу плацебо. У всех пациентов ранее было зарегистрировано прогрессирование болезни на иматинибе, сунитинибе и регорафенибе соответственно. При прогрессировании в группе плацебо возможен переход в группу рипретиниба. На момент проведения анализа медиана наблюдения составила 6,3 (от 3,2 до 8,2) месяца в группе рипретиниба и 1,6 (от 1,1 до 2,7 месяца) в группе плацебо. Медиана ВБП в группе рипретиниба составила 6,3 месяца (95% ДИ: 4,6–6,9) по сравнению с 1 месяцем (0,9–1,7) в группе плацебо (95% ДИ: 0,09–0,25; p<0,0001). Из побочных эффектов 3–4-й степеней в группе рипретиниба (n=85) наиболее часто отмечались повышение липазы (5%), гипертензия (4%), слабость (2%), гипофосфатемия (2%). Таким образом, рипретиниб позволил в 4-й линии лечения значительно увеличить медиану ВБП по сравнению с плацебо, обладая приемлемым профилем токсичности.

Достаточно перспективные данные получены при проведении II фазы исследования кабозантиниба в 3-й линии лечения [20]. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 месяца, в то время как для регорафениба она составляла 4,8 месяца (исследование GRID). У пациентов с мутацией в 11-й экзоне С-KIT контроль болезни зарегистрирован в 81% случаев.

Действующие Клинические рекомендации по лечению ГИСО большинства стран мира настоятельно предлагают выполнять генетическое тестирование на наличие мутации KIT и PDGFRΑ для принятия решения о наиболее эффективном лечении [21, 22].

В 2021 г. опубликованы результаты большого открытого исследования NAVIGATOR по изучению безопасности и эффективности авапритиниба (BLU-285), нового селективного ингибитора тирозинкиназы [23]. С октября 2015 по март 2020 г. в исследование были включены 250 взрослых неоперабельных пациентов с ГИСО. Они были оценены по безопасности и у 56 пациентоам с мутацией PDGFRA D842V, проведена оценка эффективности. Одиннадцать пациентов ранее не получали ТКИ. Первичными конечными точками были профиль безопасности авапритиниба и общая частота ответа. На момент анализа данных медиана наблюдения составила 27,5 месяца.

В группе пациентов с мутацией D842V в гене PDGFRA из побочных эффектов наиболее часто наблюдались тошнота – 68%, диарея – 66% и в 57% случаев отмечались когнитивные нарушения. Эффективность авапритиниба составляла 91% (у 51 из 56 пациентов), медиана длительности эффекта – 27,6, медиана времени до прогрессирования – 34 месяца, медиана ОВ не достигнута. Авторы делают вывод о высокой эффективности при приемлемом профиле безопасности авапритиниба для пациентов с наличием мутации PDGFRA D842V.

В исследовании III фазы VOYAGER проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности авапритиниба в 3-й и более поздних линиях лечения, но без разделения по мутационному статусу пациентов с нерезектабельным или метастатическим ГИСО [24]. Пациенты были рандомизированы 1:1 в группу (n=240) авапритиниба по 300 мг/сут длительно или в группу (n=236) регорафениба 160 мг/сут в течение 3 недель, 1 неделя – перерыв. Первичными конечными точками были ВБП и эффективность. При прогрессировании болезни в этом исследовании разрешался переход из группы регорафениба в группу авапритиниба, и наоборот. Не было получено статистически значимых различий в медиане времени до прогрессирования в группе авапритиниба по сравнению с группой регорафениба (4,2 против 5,6 месяца; р=0.055). Объективный эффект составил 17,1 и 7,2%; контроль болезни – 41,7 и 46,2%, с длительностью эффекта – 7,6 и 9,4 месяца в группах авапритиниба и регорафениба соответственно. Не было выявлено достоверных различий между двумя группами без разделения на мутационный статус и при применении в поздних линиях лечения.

М. Kelany et al. предоставили результаты исследования о прогностической значимости экспрессии PD-L1 у больных ГИСО [25]. Проведен анализ пациентов, получавших стандартную лекарственную терапию в зависимости от наличия экспрессии PD-L1. Иммуногистохимически были протестированы 50 образцов сарком мягких тканей (включались и образцы ГИСО) для определения экспрессии PD-L1. В 24% случаев зафиксирован высокий уровень PD-L1 (в группе ГИСО в 2 из 4 случаев). Было показано, что пациенты с высокой экспрессией PD-L1 продемонстрировали тенденцию к худшей выживаемости. Медиана ОВ составила 11 месяцев по сравнению с 19, а медиана ВБП – 6 месяцев по сравнению с 11 для пациентов без экспрессии PD-L1. С учетом небольшого количества тестируемых образцов опухоли, для подтверждения полученных данных, авторами предлагается проведение больших исследований.

Невысокие результаты показали S.P. D’Angelo et al. при лечении пациентов с саркомами мягких тканей, в т.ч. и ГИСО, ингибиторами PD1/PD-L1 [26]. Во II фазу рандомизированного исследования были включены 85 больных, получавших или ниволумаб, или комбинацию ниволумаба и ипилимумаба. Все пациенты ранее получали лекарственную терапию. Объективный эффект составил только 5% в группе ниволумаба и 16% в группе комбинации ниволумаба и ипилимумаба.

Результаты исследования комбинации пембролизумаба и циклофосфамида, опубликованные французской саркомной группой, оказались неудовлетворительными [27]. Из 50 оцененных пациентов с саркомами мягких тканей и ГИСО только в 1 случае зарегистрирован эффект.

В 2022 г. Y. Kurokawa et al. опубликовали результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (CHAPTER-GIST-301) III фазы, оценивавшего эффективность и переносимость пимитеспиба как нового ингибитора белка теплового шока у 90 пациентов с распространенным ГИСО, рефрактерным к стандартным тирозинкиназным ингибиторам [28].

В исследование были включены 86 пациентов после прогрессирования на иматинибе, сунитинибе и регорафенибе соответственно. В группу пимитеспиба включили 58 пациентов и 28 – в группу плацебо. При прогрессировании на плацебо разрешен переход в группу пимитеспиба. Первичной конечной точкой была ВБП.

Медиана ВБП составила 2,8 месяца (95% ДИ: 1,6–2,9) в группе пимитеспиба по сравнению с 1,4 месяца в группе плацебо (95% ДИ: 0,30–0,87; р=0,006). Пимитеспиб обеспечил статистически значимое улучшение скорректированной ОВ по сравнению с плацебо. Профиль безопасности у препарата приемлемый. Наиболее частыми побочными явлениями, связанными с лечением пимитеспибом, были диарея (74,1%) и снижение аппетита (31,0%). Авторы делают вывод: пимитеспиб – новый перспективный препарат, обладающий приемлемым профилем безопасности и улучшающий как ОВ, так и ВБП у пациентов с распространенным ГИСО, рефрактерным к стандартным ТКИ.

В доклинических исследованиях совместное использование ингибиторов MEK и KIT на клеточных линиях стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта показало их значимый синергетический эффект. Иматиниб необходим для блокирования индуцированной ингибитором MEK обратной активации сигнальных путей KIT и PDGFRА.

В 2022 г. Chi et al. предоставили результаты II фазы одногрупного исследования по оценке эффективности и безопасности иматиниба и биниметиниба в качестве первой линии лечения ГИСО [29]. Все пациенты в течение 2 недель получали только иматиниб по 400 мг/сут, затем иматиниб по 400 мг/сут в комбинации с биниметинибом по 30 мг 2 раза в день длительно (дозы препаратов были определены в исследовании фазы Ib). Эффективность оценивалась по критериям RECIST, безопасность – по шкале СТС 4. В исследование были включены 54 пациента, 43 оценены по токсичности и 42 – по эффективности. Медиана возраста составила 60 лет. Первичные драйверные мутации выявлены в 11-й экзоне KIT (n=29; 69%), в 9-й экзоне (n=3; 7,1%), в 13-й (n=1; 2,4%), двойные мутации в 8-й и 11-й экзонах выявлены у 2 пациентов, NF1 – у 2 (4,8%) и дефицит SDH у 1 (2,4 %) пациента. На дату обработки данных у 29 (69%) пациентов из 42 оцененных подтвержден объективный эффект. Исследование достигло своей заранее определенной первичной конечной точки. При оценке 39 пациентов из 41 по Choi зафиксирован объективный эффект через 8 недель. У 8 пациентов из 35 (22,9%) и у 23 из 35 (65,7%) уже через 4 недели зафиксирован полный и частичный метаболический ответ соответственно. Контроль болезни составил 83,3% через 12 месяцев и 73,8% через 24. Одиннадцати пациентам, получившим лечение с эффектом, удалось выполнить оперативное лечение. Медиана наблюдения составила 35,6 (2,4–73,8 месяца), медиана времени до прогрессирования – 29,9 месяца; 69,7 и 47,8% пациентов были живы без прогрессирования в течение 24 и 30 месяцев соответственно. Медиана ОВ не достигнута, 83,0 и 72,8% пациентов были живы 30 и 48 месяцев соответственно. Токсичность режима была умеренной.

В настоящее время иматиниб, сунитиниб и регорафениб зарегистрированы как препараты для лечения в 1-й, 2-й и 3-й линиях лечения соответственно. Иматиниб в первой линии лечения должен использоваться в стандартной дозе 400 мг/сут, при прогрессировании возможно увеличение дозы до 800 мг/сут, в т.ч. такая доза должна быть применена при наличии мутации в 9-й экзоне C-KIT. Возможно повторное назначение иматиниба при прогрессировании на следующих линиях. Сунитиниб применяется во второй линии лечения с равнозначной эффективностью режимов прерывистого или непрерывного дозирования. Регорафениб показал свою эффективность в третьей линии лечения. У пациентов с мутацией в 18-й экзоне PDGFRA D842V необходимо рассмотреть возможность применения авапритиниба. Рипретиниб, по данным проведенных исследований, показал свою эффективность в четвертой линии лечения. Таким образом, в настоящее время в арсенале врачей имеется большой выбор высокоэффективных и малотоксичных препаратов для лекарственной терапии ГИСО.

Список литературы

1. Liao W., Xu H., Hutton D., et al. Cost-Effectiveness Analysis of Fourth- or Further-Line Ripretinib in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors. Front Oncol. 2021;11:692005. Doi: 10.3389/fonc.2021.692005.

2. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors-definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnosis. Virchows Arch. 2001;438(1):1–12. Doi: 10.1007/s004280000338.

3. Judson I., Demetri G. Advances in the treatment of gastrointestinal stromal tumours. Ann Oncol. 2007;18(Suppl 10):x20–4. Doi: 10.1093/annonc/mdm410.

4. Corless C.L., Barnett C.M., Heinrich M.C. Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology. Nat Rev Cancer. 2011;11(12):865–78. Doi: 10.1038/nrc3143.

5. Corless C.L., Schroeder A., Griffith D., et al. PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumors: frequency, spectrum and in vitro sensitivity to imatinib. J Clin Oncol. 2005;23(23):5357–64. Doi: 10.1200/JCO.2005.14.068.

6. Andersson J., Sihto H., Meis-Kindblom J.M., et al. NF1-associated gastrointestinal stromal tumors have unique clinical, phenotypic, and genotypic characteristics. Am J Surg Pathol. 2005;29(9):1170–76. Doi: 10.1097/01.pas.0000159775.77912.15.

7. Daniels M., Lurkin I., Pauli R., et al. Spectrum of KIT/PDGFRA/BRAF mutations and Phosphatidylinositol-3-Kinase pathway gene alterations in gastrointestinal stromal tumors (GIST). Cancer Lett. 2011;312(1):43–54. Doi: 10.1016/j.canlet.2011.07.029.

8. Patrikidou A., Domont J., Chabaud S., et al. French Sarcoma Group. Long-term outcome of molecular subgroups of GIST patients treated with standard-dose imatinib in the BFR14 trial of the French Sarcoma Group. Eur J Cancer. 2016;52:173–80. Doi: 10.1016/j.ejca.2015.10.069.

9. Miettinen M., Wang Z.F., Sarlomo-Rikala M., et al. Succinate dehydrogenase-deficient GISTs: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 66 gastric GISTs with predilection to young age. Am J Surg Pathol. 2011;35(11):1712–21. Doi: 10.1097/PAS.0b013e3182260752.

10. Nishida T., Blay J.Y., Hirota S., et al. The standard diagnosis, treatment, and follow-up of gastrointestinal stromal tumors based on guidelines. Gastric Cancer. 2016;19(1):3–14. Doi: 10.1007/s10120-015-0526-8.

11. Demetri G.D., von Mehren M., Blanke C.D., et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med. 2002;347(7):472–80. Doi: 10.1056/NEJMoa020461.

12. Blanke C.D., Demetri G.D., von Mehren M., et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J Clin Oncol. 2008;26(4):620–25. Doi: 10.1200/JCO.2007.13.4403.

13. Demetri G.D., van Oosterom A.T., Garrett C.R., et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;368(9544):1329–38. Doi: 10.1016/S0140-6736(06)69446-4.

14. Shirao K., Nishida T., Doi T., et al. Phase I/II study of sunitinib malate in Japanese patients with gastrointestinal stromal tumor after failure of prior treatment with imatinib mesylate. Invest New Drugs. 2010;28(6):86–75. Doi: 10.1007/s10637-009-9306-9.

15. George S., Blay J.Y., Casali P.G., et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after imatinib failure. Eur J Cancer. 2009;45(11):1959–68. Doi: 10.1016/j.ejca.2009.02.011.

16. Demetri G.D., Reichardt P., Kang Y.K., et al. GRID study investigators. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9863):295–302. Doi: 10.1016/S0140-6736(12)61857-1.

17. Son M.K., Ryu M.H., Park J.O., et al. Efficacy and Safety of Regorafenib in Korean Patients with Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor after Failure of Imatinib and Sunitinib: A Multicenter Study Based on the Management Access Program. Cancer Res Treat. 2017;49(2):350–57. Doi: 10.4143/crt.2016.067.

18. Kang Y.K., Ryu M.H., Yoo C., et al. Resumption of imatinib to control metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (RIGHT): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1175–82. Doi: 10.1016/S1470-2045(13)70453-4.

19. Blay J.Y., Serrano C., Heinrich M.C., et al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(7):923–34. Doi: 10.1016/S1470-2045(20)30168-6.

20. Schoffski P., Mir O., Kasper B., et al. Activity and safety of the multi-target tyrosine kinase inhibitor cabozantinib in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumour after treatment with imatinib and sunitinib: European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase II trial 1317 ‘CaboGIST’. Eur J Cancer. 2020;134:62–74. Doi: 10.1016/j.ejca.2020.04.021.

21. von Mehren M., Kane J.M., Agulnik M., et al. Soft Tissue Sarcoma, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(7):815–33. Doi: 10.6004/jnccn.2022.0035.

22. Casali P.G., Abecassis N., Aro H.T., et al. ESMO Guidelines Committee and EURACAN. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv68-iv78. Doi: 10.1093/annonc/mdy095. Erratum in: Ann Oncol. 2018;29(Suppl 4):iv267.

23. Jones R.L., Serrano C., von Mehren M., et al. Avapritinib in unresectable or metastatic PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumours: Long-term efficacy and safety data from the NAVIGATOR phase I trial. Eur J Cancer. 2021;145:132–42. Doi: 10.1016/j.ejca.2020.12.008.

24. Kang Y.K., George S., Jones R.L., et al. Avapritinib Versus Regorafenib in Locally Advanced Unresectable or Metastatic GI Stromal Tumor: A Randomized, Open-Label Phase III Study. J Clin Oncol. 2021;39(28):3128–39. Doi: 10.1200/JCO.21.00217.

25. Kelany M., Barth T.F., Salem D., Shakweer M.M. Prevalence and Prognostic Implications of PD-L1 Expression in Soft Tissue Sarcomas. Pathol Oncol Res. 2021;27:1609804. Doi: 10.3389/pore.2021.1609804.

26. D’Angelo S.P., Mahoney M.R., Van Tine B.A., et al. Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials. Lancet Oncol. 2018;19(3):416–26. Doi: 10.1016/S1470-2045(18)30006-8.

27. Toulmonde M., Penel N., Adam J., et al. Combination of pembrolizumab andmetronomic cyclophosphamide in patients with advanced sarcomas and GIST: A French Sarcoma Group phase II trial. 2017 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol. 2017;35:(suppl);abstr 11053.

28. Kurokawa Y., Honma Y., Sawaki A., et al. Pimitespib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (CHAPTER-GIST-301): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Ann Oncol. 2022;33(9):959–67. Doi: 10.1016/j.annonc.2022.05.518.

29. Chi P., Qin LX., Nguyen B., et al. Phase II Trial of Imatinib Plus Binimetinib in Patients With Treatment-Naive Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor. J Clin Oncol. 2022;40(9):997–1008. Doi: 10.1200/JCO.21.02029.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Михаил Евгеньевич Абрамов, к.м.н., старший науч. сотр. онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) № 4 Научно-исследовательского института клинической онкологии, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия; abramovm67@mail.ru

ORCID:
М.Е. Абрамов (M.E. Abramov), https://orcid.org/0000-0003-4754-2352 
Т.Е. Тихомирова (T.E. Tikhomirova), https://orcid.org/0000-0002-7313-4013  
О.Е. Рябишина (O.E. Ryabishina), https://orcid.org/0000-0002-7871-0358  
А.А. Румянцев (A.A. Rumyantsev), https://orcid.org/0000-0003-4443-9974 
А.С. Тюляндина (A.S. Tyulyandina), https://orcid.org/0000-0002-6104-7473 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.