Настоящее сообщение сделано по материалам конференции ASCO 2005, в которых представлены последние данные о роли гемцитабина (Гемзар) в химиотерапии ряда злокачественных опухолей и клинической эффективности препарата из группы антифолатов – пеметрекседа (Алимта). Оба препарата разработаны и зарегистрированы в России компанией Eli Lilly.
Механизм противоопухолевого действия пеметрекседа обусловлен ингибированием синтеза пуринов и пиримидинов. Побочные реакции включают нейтропению, мукозит и кожную сыпь. Гематологическая токсичность существенно снижается при применении фолатов и витамина В12. Кортикостероиды значительно уменьшают проявления кожной токсичности. К настоящему времени установлена противоопухолевая активность препарата при злокачественной мезотелиоме, немелкоклеточном раке легкого, раке поджелудочной железы и др.
Нуклеозидный аналог гемцитабин широко используется в клинической практике в составе стандартных режимов при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке мочевого пузыря.
Рак молочной железы (РМЖ) – заболевание, при котором гемцитабин активно изучается в качестве одного из базовых препаратов. Продолжаются поиски оптимального варианта химиотерапии РМЖ 2–й линии. Представлены результаты сравнения комбинации гемцитабина 1000 мг/м2 в 1 и 8–й дни и доцетаксела 75 мг/м2 в 1–й день (150 больных) с наиболее эффективным режимом 2–й линии – капецитабин 2500 мг/м2 1–14–й день и доцетаксел 75 мг/м2 в 1–й день (145 больных), каждые 3 недели. Объективный эффект был практически одинаков в обеих группах: 27 и 31 % соответственно. Гематологическая токсичность III–IV степени встречалась одинаково часто, однако фебрильная нейтропения чаще наблюдалась при комбинации капецитабин + доцетаксел (12 против 7 %). Помимо этого, при использовании схемы капецитабин + доцетаксел чаще развивались диарея (17 против 7 %), мукозиты (16 против 4 %) и ладонно–подошвенный синдром (24 против 0 %). Судя по предварительным данным, режим гемцитабин + доцетаксел может оказаться достойным конкурентом признанному стандарту 2–й линии лечения РМЖ [1].
Режим, включавший гемцитабин 1000 мг/м2 в 1 и 8–й дни и доцетаксел 75 мг/м2 на 8–й день 3–недельного цикла, продемонстрировал высокую эффективность во 2–й линии химиотерапии (после терапии антрациклинами). При лечении 44 больных объективный эффект был получен у 60 % пациенток, стабилизация болезни – у 29 %. Токсичность была незначительной [2]. При использовании указанного режима в качестве предоперационной терапии у больных РМЖ III А, В стадии эффективность составила 87 %. Медианы времени до прогрессирования и выживаемости к моменту публикации не достигнуты при медиане наблюдения 48 месяцев [3].
Лечение гемцитабином 1000 мг/м2 и винорельбином 25 мг/м2 в 1 и 8–й дни каждые 3 недели проведено 86 больным, ранее получавшим адъювантную терапию (включая антрациклины). Частичный ответ достигнут в 31 % случаев при медиане продолжительности эффекта 7 месяцев и медиане общей выживаемости 14 месяцев. Побочные эффекты III–IV степени встречались редко: лейкопения в 5 % случаев, анемия – в 15 % [4].
При неэффективности антрациклинов и таксанов у 30 больных, имевших как минимум 3 режима в анамнезе, применяли гемцитабин 1000 мг/м2 (часовая инфузия) в 1 и 8–й дни и цисплатин 75 мг/м2 в 1–й день, каждые 3 недели. Объективный эффект составил 51 %, стабилизация – 35 %, медиана времени до прогрессирования – 8 месяцев, выживаемости – 12 месяцев. Основные проявления токсичности III–IV степени – тромбоцитопения 17 %, нейтропения 37 % [5].
Актуален поиск новых альтернативных режимов химиотерапии 1–й линии РМЖ. При висцеральных метастазах РМЖ гемцитабин 1250 мг/м2 в 1 и 8–й дни и цисплатин 75 мг/м2 в 1–й день, каждые 3 недели, получили 30 больных. Объективный ответ отмечен в 76 % случаев, стабилизация болезни – в 17 %. Медианы времени до прогрессирования и выживаемости к настоящему времени не достигнуты. Токсичность III степени – нейтропения – отмечена у 20 % больных [6].
Химиотерапия 1–й линии гемцитабином 1250 мг/м2 в 1 и 8–й дни и доксорубицином 25 мг/м2 в 1 и 8–й дни, каждые 3 недели, проведена 51 больной РМЖ IV стадии. Объективный эффект был достигнут у 88 % пациенток (полная клиническая ремиссия в 61 % случае, частичная – в 27 %), стабилизация болезни – у 10 %. Медиана времени до прогрессирования составила 13 месяцев, медиана выживаемости к моменту публикации не достигнута. Токсичность III степени: нейтропения — 10 %, анемия — 4 %. С учетом низкой токсичности режим перспективен для применения в 1–й линии при запущенном РМЖ [7].
Приведены предварительные результаты 1–й линии лечения пеметрекседом 600 мг/м2 и карбоплатином
AUC –5 в 1–й день 3–недельного цикла у 50 больных РМЖ IIIB–IV стадии. Объективный эффект был достигнут в 50 % случаев и в 30 % – стабилизация болезни. Медианы длительности ответа составила 7 месяцев, времени до прогрессирования — 10 месяцев. Наиболее частыми проявлениями токсичности III–IV степени были нейтропения в 80 % случаев, тромбоцитопения – в 10 %, анемия – в 18 % [8].
Признанным стандартом 1–й линии химиотерапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является комбинация гемцитабина и производных платины. Схема имеет приемлемую токсичность, лечебный эффект достигается в 30–45 % случаев, одногодичная выживаемость составляет 30–45 %, медиана общей выживаемости – 10–11 месяцев. С учетом всех достоинств комбинация гемцитабина и производных платины является эталоном при изучении эффективности новых режимов.
Показано, что гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8–й дни) и карбоплатин (AUC–5 в 1 или 8–й день), назначаемые 3–недельными курсами, одинаково хорошо переносятся как пожилыми (> 70 лет), так и более молодыми пациентами. Все побочные эффекты у 100 оцененных больных встречались с равной частотой в обеих возрастных группах: гематологическая токсичность наблюдалась соответственно в 62,5 и 63,2 % случаев; негематологическая – в 34,4 и 25 %. Лечение было несколько более эффективным у пожилых – 43 и 29 % при сравнимых медианах времени до прогрессирования (5 и 4 месяца) и общей выживаемости (10 и 8 месяцев) [9].
Сравнение в 1–й линии химиотерапии НМРЛ двух режимов: гемцитабин 1000 мг/м2 в 1 и 8–й дни + карбоплатин AUC–6 в 1–й день (223 больных) и гемцитабин + паклитаксел 200 мг/м2 в 1–й день (222 больных), каждые 3 недели, не выявило различий в медиане общей выживаемости (11 и 10 месяцев), времени до прогрессирования (5 месяцев в обоих случаях), общей эффективности (29 и 32 %). Комбинация гемцитабина и карбоплатина чаще вызывала гематологическую токсичность III–IV степени [10].
При сравнении схем гемцитабин + цисплатин и гемцитабин + винорелбин было показано, что оба режима равнозначны по непосредственной эффективности и общей выживаемости [11].
В качестве предоперационного лечения при НМРЛ IB–IIIA стадии гемцитабин 1000 мг/м2 и винорелбин 25 мг/м2 назначали в 1, 8, 22, и 29–й дни. При отсутствии прогрессирования между 50 и 70–м днем выполняли оперативное лечение. Больных наблюдали каждые 3 месяца в течение 2 лет. Объективный эффект был достигнут у 34 % (21/61) пациентов, хирургический этап лечения удалось провести в 77 % случаев. Одно– и двухгодичная выживаемость составила 78 % (95 % ДИ 67–89 %) и 68 % (95 % ДИ 54–82 %) соответственно, медиана общей выживаемости – 38 месяцев [12].
Сохраняется интерес к инфузиям гемцитабина с фиксированной скоростью введения 10 мг/м2/мин, однако при НМРЛ не установлено преимуществ этого режима введения. Проведено сравнение комбинации карбоплатина с гемцитабином в режиме стандартного введения и фиксированной инфузии. В 1–й линии химиотерапии у 76 больных общий эффект составил 37 и 44 %, медиана выживаемости – 7 и 9 месяцев соответственно [13].
По предварительным данным, пеметрексед при монотерапии у больных НМРЛ, ранее получавших лучевую терапию, эффективен в 16–23 % случаев при медиане выживаемости 7–9 месяцев. В комбинации с производными платины в 1–й линии общий эффект составлял 26–39 %, медиана выживаемости – 9–11 месяцев.
В 1–й линии 56 больных НМЛР
IIIB–IV стадии получали лечение гемцитабином 1250 мг/м2 (30–минутная инфузия) в 1 и 8–й дни и пеметрекседом 500 мг/м2 (10–минутная инфузия) в 1–й день каждого 21–дневного цикла. Достигнуты 1 полная ремиссия, 11 частичных ответов, 14 стабилизаций болезни. Лечебный эффект наблюдался в 31 % случаев, контроль роста опухоли (полный + частичный эффекты + стабилизация болезни) – в 67 % [14].
В другом исследовании аналогичная группа из 47 больных получала такое же лечение в тех же дозах, но пеметрексед вводили на 8–й день курса. Побочные эффекты III–IV степени: нейтропения – 41 % (фебрильная – 12 %), тромбоцитопения – 12 %, одышка – 22 %, анемия – 5 %, слабость – 22 %, тошнота – 12 %, рвота – 10 %. Объективный эффект отмечен в 44 % случаев, контроль роста опухоли – в 79 % [15].
Таким образом, в комбинации с гемцитабином пеметрексед может составить конкуренцию режимам, включающим препараты платины.
В материалах ASCO представлено несколько перспективных исследований комбинированного лечения рецидива рака носоглотки с включением гемцитабина. Один из режимов включал химиотерапию гемцитабином 1250 мг/м2 и цисплатином 40 мг/м2 в 1 и 8–й дни каждого 21–дневного курса с последующей повторной лучевой терапией. В этом небольшом исследовании (оценены 20 больных) после химиотерапии частичный эффект был достигнут в 75 % случаев, стабилизация – в 25 %. После завершения лучевой терапии полный эффект был зарегистрирован у 61 % больных, частичная ремиссия – у 22 %. При медиане времени наблюдения 14,5 месяцев 45 % больных не имели признаков прогрессирования. Одногодичный местный контроль болезни составил 63 %, выживаемость – 80 %. Побочными эффектами химиотерапии были нейтропения III–IV степени в 55/5 % случаев, тромбоцитопения III степени – в 5 %. Важно подчеркнуть, что химиотерапия не повышала частоту осложнений лучевой терапии [16].
В другом исследовании в 1–й линии химиотерапии применяли гемцитабин 1000 мг/м2, паклитаксел 70 мг/м2 и карбоплатин AUC–2,5 в 1 и 8–й дни каждого 3–недельного курса. В случае достижения лечебного результата проводилась поддерживающая терапия фторурацилом 450 мг/м2 и кальция фолинатом 30 мг/м2 еженедельно в течение 48 недель. Объективный эффект был достигнут у 89 % больных. Основными проявлениями токсичности III–IV степени были нейтропения – 78 %, тромбоцитопения — 28 %, анемия III степени – 33 %. В настоящее время ожидаются отдаленные результаты исследования, призванные, в частности, ответить на вопрос о целесообразности поддерживающего компонента лечения [17].
Злокачественная мезотелиома характеризуется прогрессирующим течением и резистентностью к химиотерапии. Включение в лечение пеметрекседа существенно увеличивает выживаемость больных. На этом основании пеметрексед в комбинации с препаратами платины одобрен для лечения мезотелиомы плевры.
При злокачественной мезотелиоме плевры у 79 больных высокую эффективность в 1–й линии химиотерапии продемонстрировал режим, включавший пеметрексед 500 мг/м2 и карбоплатин AUC–5, каждые 3 недели. Объективный ответ составил 20 %, длительная стабилизация болезни – 44 %. Токсичность III–IV степени: нейтропения – 18 %, анемия – 13 %, тромбоцитопения – 6 %. Медиана времени до прогрессирования составила 6 месяцев. Учитывая низкую токсичность, режим может быть рекомендован для 1–й линии химиотерапии [18].
В другом исследовании изучалась активность пеметрекседа в 1 и 2–й линиях лечения мезотелиомы плевры. В 1–й линии 80 больных получали пеметрексед 500 мг/м2 и цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 недели; во 2–й линии 73 больных – только пеметрексед в том же режиме. Объективный эффект был достигнут в 33 % случаях в
1–й линии и в 6 % – во 2–й линии, стабилизация болезни наблюдалась у 36 и 41 %, контроль роста опухоли – у 69 и 47 % больных соответственно. Медиана выживаемости у первичных больных составила 8 месяцев, у ранее леченых к моменту публикации не достигнута. Токсичность обоих режимов была незначительной [19].
Тот же дизайн лечения, но при мезотелиоме брюшины, был оценен у 73 больных. Объективный эффект во всей группе составил 26 %, длительная стабилизация – 45 %. Медиана выживаемости у первичных больных к моменту публикации достигнута не была, у ранее леченых она составила 13 месяцев. Токсичность режимов также была незначительной [20].
Судя по представленным данным, режимы с включением гемцитабина и пеметрекседа могут занять ведущие позиции в химиотерапии злокачественной мезотелиомы.
Химиотерапия на основе гемцитабина при раке поджелудочной железы (РПЖ), помимо выраженного симптоматического эффекта, вызывает стабилизацию болезни в 41 % случаев с медианами времени до прогрессирования 6 месяцев и выживаемости до 8 месяцев.
Выполнено сравнительное исследование режимов оксалиплатин + капецитабин, гемцитабин + капецитабин, гемцитабин + оксалиплатин у 190 больных с запущенным РПЖ. Показано отсутствие значимых различий в их токсичности, частоте достижения частичного эффекта (22, 16 и 13 %), стабилизации (33, 45 и 30 %) и контроле роста опухоли (55, 61 и 43 % соответственно) [21].
Совместное применение гемцитабина и иринотекана не имело преимуществ в сравнении с лечением одним гемцитабином [22].
Эффективность гемцитабина (1000 мг/м2 внутривенно в 1, 8 и 15–й дни) и капецитабина (825 мг/м2 1–21–й день) каждые 4 недели, в 1–й линии лечения РПЖ была оценена у 58 больных. Объективный ответ составил 24 %, контроль роста опухоли – 74 %, одногодичная выживаемость – 27 %, медиана времени до прогрессирования – 5 месяцев, медиана общей выживаемости – 8 месяцев. Побочные эффекты III–IV степени: нейтропения — 29 %, тромбоцитопения — 27 % [23].
Гемцитабин в дозе 800 мг/м2 на 7 и 14–й дни и UFT (урацил/тегафур) 250 мг/м2/сут внутрь 1–6–й и 8–13–й день с недельным интервалом получили 32 больных. Индуцированы 8 частичных эффектов (25 %), 18 больных (56 %) имели стабилизацию болезни. Медиана времени до прогрессирования составила 7 месяцев, выживаемости – 8 месяцев. Токсичность III степени: лейкопения — 19 %, нейтропения — 12 %, тромбоцитопения — 3 % [24].
Интересные результаты получены в 1–й линии лечения РПЖ при комбинации гемцитабина (1000 мг/м2, еженедельно) и ингибитора тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста – эрлотиниба (Tарцева, 100 мг внутрь ежедневно). Режим сравнивали с гемцитабином в монотерапии. В исследовании участвовали 596 больных. Включение эрлотиниба достоверно увеличило общую и одногодичную выживаемость, а также время до прогрессирования. Контроль болезни достигнут у 57 и 49 % больных соответственно. Токсичность III–IV степени в обеих группах была сравнимой [25].
Изучается роль адъювантной терапии в лечении РПЖ. В крупном международном исследовании было показано, что назначение гемцитабина 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15–й дни каждые 4 недели в течение 6 месяцев в послеоперационном периоде достоверно увеличивает медиану времени до прогрессирования по сравнению с контролем (14 против 7,5 месяцев) [26].
Гемцитабин проявляет активность при раке желчного пузыря или желчевыводящих путей. У 38 больных был оценен эффект химиотерапии гемцитабином 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15–й дни и цисплатином 80 мг/м2 в два введения на 16 и 17–й дни каждого 28–дневного курса. Достигнуты 2 полных и 19 частичных эффектов. Объективный ответ составил 55 %, медиана времени до прогрессирования – 6 месяцев. Отмечена прямая корреляция медианы выживаемости с результатами лечения: 11 месяцев – при объективном эффекте, 8 месяцев – при стабилизации, 3 месяца – при прогрессировании болезни [27].
Продемонстрирована эффективность комбинации гемцитабина 1000 мг/м2 с оксалиплатином 100 мг/м2 в 1 и 8–й дни 3–недельного курса. В исследование были включены 24 больных с местно–распространенным или метастатическим раком, достигнуты 1 полный и 11 частичных регрессов, общий эффект составил 50 %, у 5 пациентов наблюдалась стабилизация болезни. При достижении лечебного эффекта время до прогрессирования составило 10 (6–24) месяцев, выживаемости – 14 (6–28) месяцев. Выживаемость во всей группе составила 10 (2–28) месяцев. Токсичность режима была минимальной – наиболее часто встречалась нейтропения III степни – у 25 % больных [28].
При неоперабельном раке желчевыводящих путей лечение в 1–й линии включало гемцитабин 900 мг/м2, оксалиплатин 80 мг/м2 и фторурацил (24–часовая инфузия) в 1 и 8–й дни, каждые 3 недели. К моменту публикации медиана наблюдения 38 больных составила 9 месяцев. Токсичность режима была минимальной. Анализ эффективности еще не завершен, однако уже достигнута высокая медиана выживаемости – 10 месяцев при 45 % одногодичной выживаемости [29].
В настоящее время при колоректальном раке проводится исследование, где в 1–й линии (40 больных) сравнивается стандарт лечения FOLFOX–4 с комбинацией гемцитабина, фторурацила и кальция фолината. В обоих случаях режим включал бевацизумаб 5 мг/кг каждые 2 недели. Первая группа еженедельно получала кальция фолинат 100мг/м2, фторурацил 450 мг/м2 струйно, гемцитабин 900 мг/м2 (90 минут) еженедельно, 6 введений, на протяжении 8–недельного цикла. Вторая группа – FOLFOX–4 в классическом варианте. Объективный эффект был достигнут у 30 и 26 % больных, стабилизация – у 60 и 52 % соответственно. Время до прогрессирования и общая выживаемость пока не оценены [30].
Предшествующие исследования показали, что применение комбинации гемцитабина и паклитаксела после неэффективного лечения с включением препаратов платины (M–VAC) при раке мочевого пузыря позволяет получить лечебный эффект у 60 % больных. В настоящее время продолжается изучение активности гемцитабина в различных комбинациях в 1 и 2–й линиях химиотерапии.
При местно–распространенном или метастатическом раке мочевого пузыря 48 больных получали гемцитабин 2500 мг/м2 (30 минут) и паклитаксел 150 мг/м2, каждые 2 недели. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г–КСФ) применяли на 5–7–й день в случае развития нейтропении III–IV степени. Объективный эффект достигнут у 42 % больных (9 % полных и 33 % частичных ремиссий). Применение Г–КСФ потребовалось только в 6 % курсов [31].
Высокую эффективность при минимальной токсичности продемонстрировал режим, включивший гемцитабин 1500 мг/м2 и оксалиплатин, каждые 2 недели. Общий ответ в 1–й линии у 30 больных раком мочевого пузыря составил 47 % при медиане общей выживаемости 20 месяцев [32].
Представленные результаты позволяют заключить, что высокая лечебная эффективность и приемлемая токсичность гемцитабина выводят его в ряд препаратов 1–й линии химиотерапии НМРЛ, рака мочевого пузыря, РМЖ, рака головы и шеи. Не имея альтернативы, гемцитабин занял ведущие позиции в химиотерапии РПЖ и рака желчевыводящих путей. Создается впечатление, что при НМРЛ гемцитабин играет ключевую роль в лечебной активности комбинированных режимов.
При злокачественной мезотелиоме одним из самых эффективных препаратов является пеметрексед. Положительный клинический опыт свидетельствует о перспективности его включения в режимы химиотерапии НМРЛ, особенно у пожилых и ослабленных больных.
