Гетерогенность патофизиологических механизмов развития синдрома спастичности при различных заболеваниях ЦНС

Введение

Термин «спастичность» происходит от греческого слова «spastikos», что значит притягивающий или тянущий.

В литературе начиная с 1830 г., термин «спастичность» часто ассоциируется с «сопротивлением, которое ощущается при пассивном растяжении конечности», а также с понятиями «тонус» и «ригидность». Современное определение спастичности данное группой EU SPASM: «рассматривает ее как нарушение сенсомоторного контроля, возникающее вследствие повреждения верхнего мотонейрона, проявляющееся перемежающейся или длительной непроизвольной активацией мышц» [1]. В клинической практике врача-невролога спастичность можно отнести к одному из самых часто встречающихся проявлений таких заболеваний, как инсульт, черепно-мозговая (ЧМТ), спинномозговая травмы (СМТ), рассеянный склероз (РС), детский церебральный паралич (ДЦП), и нейродегенеративных болезней. Обзор 24 исследований по эпидемиологии спастичности показал распространенность данного симптомокомплекса в 28–38% случаев у пациентов с инсультом, в 41–66% – с РС, в 13% – с ЧМТ [2]. Симптомокомплекс спастичности, связанный с поражением центральной нервной системы (ЦНС), встречается более чем у 12 млн больных во всем мире [5]. Временной период развития спастичности, вероятно, специфичен для каждого заболевания. После инсульта, травматического/гипоксического повреждения мозга или травмы спинного мозга возникновение спастичности может быть быстрым (в течение 48 часов или раньше), но может сильно варьировать. Степень ее выраженности может различаться от начальных проявлений, незначительно снижающих функциональную независимость пациентов и качество жизни, до грубого повышения мышечного тонуса, приводящего к развитию вторичных изменений в сухожилиях, мышцах, суставах, вследствие чего неизбежно развивается тугоподвижность суставов и контрактуры, нарушающие моторную функцию конечности, затрудняющие уход за пациентом: гигиену, одевание и др. Понимание клиницистами патофизиологии спастичности и владение методами ее диагностики помогут повысить выявляемость данного феномена, своевременно начать лечение и профилактику осложнений, что в конечном итоге может значительно повысить качество жизни пациентов [6].

Кроме того, спастичность часто сопровождается болью и болезненными мышечными спазмами. Болевая импульсация от мышц активирует α- и γ-мотонейроны передних рогов спинного мозга, что повышает тонус мышц, иннервируемых определенным сегментом спинного мозга. Возникающий мышечный спазм стимулирует ноцицепторы, находящиеся в мышце. Так, по механизму обратной связи происходит усиление мышечного спазма и сопровождающей его боли, замыканию порочного круга «боль–мышечный спазм–боль», а также возникновению и/или усугублению нейродистрофических изменений в мышцах и соединительной ткани, дальнейшей активации ноцицепторов и хронизации болевого синдрома, усилению депрессии, снижению мотивации [3] и негативному влиянию на длительность и фармако-экономическую составляющую лечения [4].

Современные методы измерения и оценки спастичности включают клинические шкалы (шкала частоты спазмов Пенна, шкалы Эшворта, Тардье и др.), биомеханические (методы мануального тестирования и др.) и нейрофизиологические методы (электронейромиография с оценкой Н-рефлекса и F-волны, транскраниальная магнитная стимуляция и др.). Клинические шкалы для оценки спастичности наиболее часто используются на практике, они одобрены многими регуляторными органами, но все они дают смешанную оценку спастичности. Биомеханические методы [7, 8] имеют ограниченное клиническое применение, когда используются для измерения спастичности, но очень важны для определения выраженности контрактур. Нейрофизиологические методы являются наиболее точными. Биомеханическая оценка в сочетании с нейрофизиологическими измерениями может рассматриваться как «золотой» стандарт для комбинированной оценки спастичности и контрактур, с которыми можно сравнивать и другие показатели.

Патофизиология спастичности и особенности ее формирования

Инсульт

По существующим литературным данным, спастичность развивается у 4–46% пациентов после инсульта, в 20–30% случаев приводит к инвалидизации и требует лечения [9].

В настоящее время существует консенсус в отношении причины (поражения верхнего мотонейрона) возникновения спастичности после инсульта [10], в результате чего возникает комплекс патологических изменений в центральной и периферической нервных системах: мышцах, сухожилиях и других структурах. Вследствие поражения пирамидных и экстрапирамидных путей, в частности ретикулоспинального тракта, происходит снижение тормозного влияния на α-мотонейроны спинного мозга. Известно что, поражения только кортикоспинального тракта недостаточно для развития спастичности [11]. По-видимому, дополнительное поражение ретикулоспинальных путей и других нисходящих трактов ствола головного мозга необходимо для развития адаптивных изменений в регуляции движений и мышечного тонуса. Так, например, растормаживание стриопаллидо-ретикулярной системы объясняет формирование сложной и достаточно стереотипной пирамидной позы Вернике–Манна. Стволовые проекционные пути осуществляют дифференцированную реципрокную и нереципрокную регуляцию α- и γ-мотонейронов, клеток Реншоу, тормозных мотонейронов и нервно-мышечных веретен мышц – антагонистов дистальных и проксимальных отелов конечностей [10]. Таким образом, спастичность вызвана не только нарушением процессов дезинтеграции супраспинального торможения, как считалось несколько лет назад [12], а имеется сложная система α- и γ-эфферентной иннервации мышечных веретен [13]. Возбуждение γ-мотонейронов передних рогов спинного мозга приводит к сокращению интрафузальных волокон и усилению тонического напряжения мышцы. При этом γ-мотонейроны находятся под контролем нисходящих экстрапирамидно-спинальных путей. Предполагается, что при инсульте происходит ослабление тормозных влияний на α-мотонейроны в большей степени в антигравитационных мышцах, что вызывает появление постуральных антигравитационных феноменов: приведение плеча, сгибание в локтевом и лучезапястном суставах, приведение бедра, разгибание колена, подошвенное сгибание в голеностопном суставе и формирование гемиплегической позы. В современных исследованиях также показано, что в мышце возникают изменения в экспрессии генов и транскрипции уже через несколько часов после обездвиживания, изменяющее синтез матричных и сократительных белков [14], что сохраняется и на более поздних сроках после инсульта. При анализе генов латеральной головки четырехглавой мышцы бедра у пациентов, перенесших инсульт давностью более 6 месяцев, были выявлены значительные трансформации в 116 генах.

Детский церебральный паралич

ДЦП – полиэтиологичное заболевание и основная причина детской неврологической инвалидности в мире. В Российской Федерации распространенность ДЦП составляет 2,2–3,3 случая на 1000 новорожденных [15]. Ведущей причиной развития ДЦП является повреждение или аномалии развития головного мозга плода и новорожденного, т.е. незрелой ЦНС, что рассматривается как ключевой фактор разнообразия клинических форм заболевания [16]. Патофизиологическая основа формирования ДЦП – поражение головного мозга в определенный период его развития с последующим формированием патологического мышечного тонуса (преимущественно спастичности) при сохранении позотонических рефлексов и сопутствующем нарушении становления цепных установочных выпрямительных рефлексов. Важным фактором в возникновении патологии при ДЦП считается время воздействия [17]. В силу разнообразного характера и объема повреждения структур головного мозга (перивентрикулярное белое вещество, таламус, базальные ганглии, ствол мозга, мозжечок) клинические проявления заболевания весьма полиморфны. Патогенез заболевания до конца не изучен. Активно изучаются механизмы, формирующие клинические проявления спастических форм заболевания: снижение пресинаптического Iα-торможения и отсутствие снижения реципрокного торможения у пациентов с ДЦП в покое [18].

В настоящее время существует классификация форм ДЦП в зависимости от областей поражения головного мозга: спастическая – диплегия, двойная гемиплегия, гемипаретическая, гиперкинетическая форма, атонически-астатическая и смешанная. R. Palisano et al. в 1997 г. была предложена и введена функциональная классификация ДЦП – GMFCS (Gross Motor Function Classification System – Система классификации больших моторных функций) [19]. Кроме нее у пациентов с ДЦП широкое применение находят специализированные шкалы оценки спастичности и отдельных функций [20].

Черепно-мозговая травма

Спастичность у пациентов после ЧМТ возникает в 30–80% случаев [21]. Вследствие ЧМТ происходят первичные и вторичные повреждения головного мозга. Первичные возникают в результате непосредственного воздействия механической энергии, вторичные – вследствие сложных и многообразных механизмов, которые индуцируются в этот момент. Действие первичного травмирующего агента активирует биохимические и иммунологические деструктивные механизмы [22]. Нарушаются процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях, увеличивается концентрация внутриклеточного кальция, высвобождаются вазоактивные метаболиты арахидоновой кислоты, активируются механизмы комплементарного каскада и перекисного окисления липидов.

В результате накопления «возбуждающих» аминокислот, таких как аспартат и глутамат, происходит повреждение мембран нейронов и эндотелия мозговых капилляров. Возникают нарушения церебральной микроциркуляции, оксигенации и метаболизма нейронов, развивается отек мозга и ишемия. Опосредованные ишемические повреждения мозга возникают у 36–42% пострадавших с ЧМТ средней степени тяжести и у 81–86,4% пациентов с тяжелой ЧМТ [23]. Эти изменения усугубляют тяжесть состояния, затрудняют восстановление психической и моторной деятельности, повышают риск развития спастичности. Кроме того, в основе возникновения спастичности при ЧМТ лежит дефицит тормозящих влияний на двигательные и вставочные нейроны сегментарного аппарата спинного мозга со стороны надсегментарных отделов нервной системы. Повреждение кортико-стволово-спинальных путей влияет на формирование спастичности и ее клинических проявлений [24]. Нейроны пирамидного пути изолированно расположены лишь в мозговом стволе, далее они сопровождаются большим количеством вне пирамидных волокон, поражение которых в значительной степени определяет эффект растормаживания сегментарной рефлекторной деятельности, повышение мышечного тонуса и рефлексов.

Локальная ЧМТ может проявляться развитием спастического моно/гемипареза и фокальной спастичностью, а диффузное аксональное или гипоксическое повреждение головного мозга могут вызывать развитие спастического тетрапареза. Выраженность спастичности может меняться в зависимости от наличия сопутствующих состояний: гидроцефалии, инфекции мочеполовых путей, приема лекарственных препаратов (психостимуляторов, бензодиазепинов и др.) и т.д. [25].

Спинномозговая травма

Спинномозговая травма (СМТ) – состояние, при котором происходит повреждение спинного мозга в результате травмы. Распространенность спастичности среди пациентов с СМТ достигает 80% [26]. Основной механизм ее развития – повреждение нисходящих тормозных двигательных трактов спинного мозга, чрезмерная активация сухожильных рефлексов, зависимое от скорости движения повышение мышечного тонуса, а также гипервозбудимость рефлексов растяжения [27]. Спинальные рефлексы ниже уровня повреждения остаются интактными.

В то же время на уровне повреждения поражение двигательных нейронов и спинальных корешков может приводить к денервации соответствующих мышц и появлению вялого паралича. Таким образом, на уровне поврежденных сегментов спинальные рефлексы могут быть ослаблены, а спастичность менее выражена [28]. При неполном повреждении спинного мозга возможно сохранение произвольных движений с развитием в них незначительного повышения мышечного тонуса. Несмотря на это, возможно влияние на них со стороны мышц-антагонистов, демонстрирующих некоординированную гиперактивность [29]. Например, сгибание локтевого сустава за счет плечевой и двуглавой мышц может быть затруднено из-за гиперактивности, возникающей в трехглавой мышце, разгибающей локтевой сустав.

Рассеянный склероз

Спастичность у пациентов с РС возникает в 60–84%. В отличие от большинства острых неврологических заболеваний, при которых происходит однократное повреждение ЦНС, РС – хроническое заболевание, при котором возникают повторные повреждения ЦНС в головном и спинном мозге различной локализации воспалительного генеза, разной интенсивности и в течение длительных промежутков времени. Обострения (рецидивы) возникают у большинства пациентов, особенно в первые 10–15 лет после постановки диагноза, но многие воспалительные эпизоды являются субклиническими, без клинических проявлений. Они служат пусковым механизмом образования склеротических (рубцовых) изменений аксонов, что приводит к дегенерации нервных волокон, демиелинизации и повреждению нисходящих спинномозговых трактов (кортикоспинального, ретикулоспинального, вестибулоспинального), к потере контроля α-мотонейронов за счет моно- и полисинаптических путей [30].

J.M. Gracies подчеркивает роль снижения реципрокного lα-ингибирования α-мотонейронов через двусинаптические интернейроны и снижения нереципрокного lβ-ингибирования, ограничивающих разгибание конечности (сухожильные органы Гольджи) [31], в качестве важных факторов в патогенезе спастичности [32]. Кроме того, гипервозбудимые новообразованные связи и спраутинг играют важную роль в формировании повышенных рефлексов растяжения. В отличие от других заболеваний для РС характерно наличие нейровоспалительных компонентов, влияющих на миелиновую оболочку и приводящих к прогрессирующей потере нервных аксонов в головном и спинном мозге. Потеря супраспинального тормозного контроля рефлекторной активности – основной патофизиологический механизм развития прогрессирующей спастичности у пациентов с РС [33]. На степень выраженности спастичности влияют также температура окружающей среды, время суток, утомление, поза и положение конечности [34]. Таким образом, прогрессирующая потеря аксонов нервных клеток в головном и спинном мозге не может обеспечивать адекватную регуляцию мышечного тонуса, а потеря супраспинального тормозного контроля рефлекторной активности является доминирующим механизмом, приводящим к неуклонно прогрессирующей спастичности. Подводя итог, можно заключить, что аксональная дегенерация и атрофия спинного мозга остаются основными признаками у пациентов с РС со спастичностью [35].

Нейродегенеративные заболевания и миелопатии

Спастичность часто развивается у пациентов с различными нейродегенеративными заболеваниями и наследственными миелопатиями и считается лишь одним из множества нарушений, влияющих на функциональные способности пациентов. Наследственные миелопатии обусловлены генетическими причинами. В разной степени выраженности присутствуют симптомы спастического парапареза вследствие повреждения верхнего мотонейрона. В большинстве случаев поражаются структуры вне спинного мозга, что приводит к появлению разнообразных симптомов.

Различают четыре клинические группы заболеваний, для которых характерны общие клинические признаки: дистальные аксонопатии спинного мозга (угасающая дегенерация аксонов с преимущественным поражением кортикоспинальных путей), спиноцеребеллярные дегенерации (аутосомно-доминантные (АД), при которых дегенерация мозжечка часто сопровождается поражением ствола мозга и спинного мозга; аутосомно-рецессивные (АР), часто имеющие признаки сенсомоторной невропатии), болезнь мотонейрона (БАС – боковой амиотрофический склероз), при котором наблюдается дегенерация кортикоспинального тракта, α- и γ-мотонейронов и межнейрональных связей в спинном мозге и клетках Бетца в первичной моторной коре с развитием спастичности, которая в первую очередь связана с дегенерацией тормозных интернейронов в моторной коре) и врожденные нарушения обмена веществ (спастичность, ассоциированая с нарушениями, влияющими на развитие и поддержание миелина в ЦНС) [36].

Дистальные аксонопатии спинного мозга

Наследственная спастическая параплегия (НСП), или синдром Штрюмпеля–Лорена, – гетерогенное генетическое заболевание, распространенность которого 4–6 (до ~20) на 100 тыс. человек. Идентифицировано более 50 генных локусов, вызывающих НСП. Типы наследования: АД – в 70% случаев, АР, X-сцепленный и материнский митохондриальный. Возраст дебюта заболевания – от раннего детства до пожилого возраста. Тип SPAST (SPG4) – наиболее распространенный АД-вариант НСП (40–45% случаев), когда симптомы ограничены только нижними конечностями. Классификация НСП выделяет 2 типа: тип 1 (АД) – характеризуется симптомами спастичности в нижних конечностях, гиперрефлексией, парезами, положительным рефлексом Бабинского и дополнительными симптомами в виде снижения вибрационной чувствительности и др.; тип 2 (АР) – спастическим парапарезом, сходным с I типом, но с другими дополнительными симптомами.

Современная теория развития спастичности у пациентов с НСП и другими видами параплегий говорит о том, что в состоянии покоя отмечается снижение активности тормозных спинальных путей (рецидивирующее и реципрокное торможение), способствующее усилению рефлекса растяжения, а после предварительной активации мышц тормозная активность значимо не снижается. Однако не было оценено изменений в других тормозных спинальных сетях (пресинаптического торможения, особенностей функционального плато в мотонейронах, изменений в высвобождении нейротрансмиттеров в 1α-афферентах при повторяющейся стимуляции и уменьшения постактивационной депрессии), что встречается при других синдромах верхнего мотонейрона (ВМН). Зарегистрировано нарушение корковой модуляции стретч-рефлексов, а также отсутствие ответа на раннюю стимуляцию и появление новой формы ответа на стимулы, что десинхронизирует и удлиняет время центрального проведения. Показано, что степень спастичности отрицательно коррелирует с активностью моторных зон мозга по данным функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ). А период коркового молчания – прерывание произвольного мышечного сокращения после стимуляции контралатеральной моторной зоны коры при проведении ТМС при НСП (SPG4) укорочен, что указывает на снижение активности моторных корковых тормозных интернейронов. Сокращение этого периода связано со степенью выраженности спастичности, измеренной по шкале MAS (Modified Ashworth Scale). Возникающее на ранних стадиях торможение коры частично спинально опосредованно, в то время как подавление активности коры на более поздних стадиях заболевания отражает активацию GABA (ГАМК – γ-аминомасляная кислота) – опосредованных корковых тормозных рецепторов. Сходные изменения возникают при инсульте и БАС, где укороченный период коркового молчания ассоциирован с развитием спастичности. ТМС с парными импульсами выявило усиление внутрикортикального взаимодействия при AД-форме HСП, что может отражать снижение ГАМК-межнейрональной активности (в соответствии с укорочением периода кортикальной невозбудимости), а также усиление глутаматерической передачи или развитие компенсаторных механизмов для увеличения кортикоспинальной передачи. Таким образом, связь между изменениями периода коркового молчания и развитием спастичности может либо быть причинной, либо отражать одновременное возникновение пареза и спастичности, усиление компенсаторных механизмов, поддерживающих или усиливающих кортикоспинальные выходящие сигналы. На сегодняшний день изменения в ЦНС при НСП, приводящие к спастичности, остаются не совсем ясными.

Спиноцеребеллярные атаксии

Наследственные атаксии относятся к клинически гетерогенной группе заболеваний, в большинстве случаев прогрессирующих, основной клинической характеристикой которых является расстройство координации движений. Атаксия Фридрейха (АФ) – наиболее распространенная АР-наследственная атаксия, обусловленная мутациями гена фрактасина (FRDA; X25), кодирующего белок фрактасин и отвечающего за транспорт железа. Распространенность в мире – 1 на 50 тыс. новорожденных. По мере прогрессирования заболевания развиваются парезы в конечностях. Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс гораздо раньше и в большей степени, чем верхние. На МРТ головного мозга визуализируются явления атрофии, преимущественно верхних отделов червя, ствола головного и спинного мозга. При электронейромиографии (ЭНМГ) регистрируется грубое поражение сенсорных волокон периферических нервов аксонально-демиелинизирующего характера. Патогенез спастичности при АФ остается до конца не изученным, однако признаки поражения ВМН и нисходящих регулирующих влияний присутствуют в клинической картине заболевания.

Болезнь мотонейрона

БАС является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, в клинической картине которого представлены признаки поражения верхнего и нижнего мотонейронов. Существуют «нисходящая» и «восходящая» гипотезы патогенеза БАС в зависимости от того, какие структуры в цепочке «верхний мотонейрон–нижний мотонейрон–скелетная мышца» поражаются в первую очередь. Согласно «нисходящей» гипотезе, патологический процесс начинается с верхнего и/или нижнего мотонейронов [37], по «восходящей» гипотезе изменения возникают в скелетной мышце и/или нервно-мышечном синапсе [38], что приводит к запуску дегенерации нижнего, а затем верхнего мотонейрона. Меньшая часть пациентов с доминантной формой БАС в связи с поражением ВМН имеют пирамидные симптомы и выраженную спастичность. У 2–5% пациентов отмечается вовлечение исключительно ВМН, называемое первичным БАС. Повышение мышечного тонуса – одно из проявлений СВМН при БАС, которое манифестирует при возникновении дегенеративных изменений в кортикоспинальном тракте и α- и γ-мотонейронах, интернейронах спинного мозга, в клетках Беца в первичной моторной коре. При повреждении спинного мозга отмечается также дегенерация серотонинергических проекций из ядер дорсальных отделов ствола мозга, что приводит к вторичной активации 5НТ-рецепторов в нижнем мотонейроне и к повышению возбудимости с образованием функционального плато и развитием спастичности. Позже в процесс вовлекаются и другие проводящие пути. Повышенная возбудимость моторной коры наблюдается на ранних стадиях заболевания; имеют место снижение ГАМКA-опосредованного коротко-интервального внутрикоркового торможения, моторного ответа и уменьшение периода коркового молчания, которое частично опосредуется интернейронами ГАМКB. Считается, что повышенная возбудимость коры отражает дегенерацию тормозных интернейронов в моторной коре и может способствовать появлению положительных симптомов СВМН, таких как фасцикуляции, фибрилляции и спастичность. По мере прогрессирования заболевания заметно снижение корковой возбудимости, отражающее дегенерацию кортико-спинальных путей. Появление признаков повышенной возбудимости в двигательной системе служит плохим прогностическим признаком.

Врожденные нарушения обмена веществ

Лейкодистрофии – это группа наследственных заболеваний, возникающих вследствие повреждения миелиновой оболочки в ЦНС в разные периоды жизни: с момента внутриутробного развития и далее в течение жизни. Тип лейкодистрофии зависит от возраста начала.

Классификация заболеваний:

• • демиелинизирующие и дисмиелинизирующие расстройства;
• • гипомиелинизирующие расстройства;
• • губчатые расстройства;
• • кистозные расстройства;
• • адренолейкодистрофии.

Вовлечение проводящих путей белого вещества, невоспалительное дистальное поражение аксонов и вторичная демиелинизация, затрагивающая дорсальные столбы спинного мозга и кортикоспинальные тракты, обычно ведут к формированию спастичности, причем чаще в нижних конечностях, и появлению других признаков СВМН, хотя можно наблюдать и гипотонию, экстрапирамидные признаки, атаксию и другие симптомы.

Гетерогенность патофизиологических механизмов формирования спастичности при разных заболеваниях

Формирование спастичности зависит от многих факторов и совокупности различных патофизиологических изменений, происходящих на разных стадиях заболеваний [8, 39–41]:

1. 1) уровня и объема повреждения путей, идущих от ВМН;
2. 2) поражения базальных ядер и нисходящих трактов от ствола головного мозга (в частности, ретикулоспинальных и вестибулоспинальных);
3. 3) снижения эффективности и/или изменения активности ингибирующих путей;
4. 4) развития адаптивных изменений в спинальных мотонейронах (изменение возбудимости спинальных интернейронов, гипервозбудимость рецепторов, формирование новых синапсов вследствие спрутинга);
5. 5) изменений свойств мышц в покое;
6. 6) нейробиохимических изменений в мышцах.

Поражение нисходящих путей, идущих от ВМН, имеет большое значение в патогенезе возникновения спастичности, хотя роль конкретных участков мозга или путей, связанных с ее развитием, до конца не изучена. Известно, что локальные поражения кортикоспинального тракта приводят к слабости и потере ловкости, но не вызывают развития спастичности и других симптомов СВМН. А обширные повреждения могут приводить к дисбалансу возбуждающих и тормозных влияний в ЦНС в сторону последних, что повышает возбудимость мотонейронов спинного мозга, формируя в мышцах избыточную гиперактивность [42].

В недавних исследованиях показана роль моноаминергических нисходящих путей в формировании спастичности. Эти пути берут начало от ядра и клеток голубого пятна в стволе мозга, их нейромедиаторами являются серотонин (5-гидрокситриптамин) и норадреналин, они модулируют функцию мотонейронов и, действуя на рецепторы, приводят к возникновению различных эффектов. Серотонин, действуя на рецепторы 5-гидрокситриптамина-1, ингибирует сенсорную афферентную передачу, в то время как активация 5-гидрокситриптамина-2-рецепторов вызывает прохождение кальция через мембрану, что способствует устойчивой деполяризации мембраны и усилению синаптических влияний. Моноаминергические нисходящие пути, воздействуя на мотонейроны, вызывают патологическое плато, что клинически проявляется спастичностью и мышечными спазмами. Это связано с увеличением экспрессии серотонинергических рецепторов мотонейронов вследствие повреждения. Медиаторный дисбаланс служит важным фактором развития спастичности при БАС [43].

Повреждение пирамидного пути в области пирамид ствола мозга ведет к развитию пареза и снижению тонуса в мышцах. Далее на всем протяжении он сопровождается множеством экстрапирамидных путей, повреждение которых растормаживает сегментарную рефлекторную активность, ведет к повышению мышечного тонуса и гиперрефлексии. Двигательные центры в стволе мозга соединяются с корой больших полушарий посредством корково-стволовых путей, связанных с нисходящими экстрапирамидными трактами – кортико-руброспинальным и кортико-ретикулоспинальным. Растормаживание при этом стриопаллидо-ретикулярной системы объясняет формирование сложной и достаточно стереотипной пирамидной позы (синдром Вернике–Манна), которую практически невозможно трактовать с позиций классического представления о центральном параличе мышц конечностей. Стволовые проекционные пути осуществляют дифференцированную реципрокную или нереципрокную регуляцию α- и γ-мотонейронов, клеток Реншоу, тормозных мотонейронов и нервно-мышечных веретен мышц – антагонистов конечностей.

Особенности развития спастичности при различных вариантах церебральных инсультов, НСП и РС, по-видимому, прежде всего обусловлены неодинаковым уровнем активности α- и γ-систем, состоянием α-γ-сопряжения, преобладанием α- или γ-спастичности. В норме изменения активности α- или γ-нейронов под влиянием различных факторов и при выполнении функциональных задач обычно однонаправленны (α-, γ-сопряжение). При нарушении нисходящих регулирующих влияний α-, γ-сопряжение нарушается и избирательное повышение активности α- или γ-систем при дефекте нисходящего контроля тонуса может приводить к возникновению α- или γ-спастичности. Альфа-спастичность обусловлена избирательным выпадением нисходящих влияний, адресованных непосредственно γ-мотонейронам, а также выпадением облегчающих импульсов к тормозным сегментарным системам. Селективное повышение активности γ-мотонейронов может наблюдаться только при одновременном угнетении α-мотонейронов, поскольку в остальных случаях γ-гиперактивность неизбежно приводит к вторичному повышению активности α-систем.

При спинальнальном повреждении и возникновении спастичности возникают следующие изменения: α-мотонейроны приходят в состояние гипервозбуждения; пресинаптическое торможение на Iα-терминалии снижается; реципрокное торможение угнетается; пул интернейронов, ответственных за возникновение сгибательных рефлексов, переходит в состояние гипервозбуждения. Также к появлению спастичности ведет и снижение активности нескольких спинальных тормозных механизмов: ГАМКергических механизмов пресинаптического торможения и глицинергических механизмов постсинаптического торможения.

У пациентов со спастичностью после инсульта происходит снижение реципрокной ингибиции, у взрослых пациентов с церебральным параличом вследствие повреждения головного мозга в период развития нарушения реципрокной ингибиции нет. Это подчеркивает, что спастичность не является унитарным явлением и может иметь различные формы в зависимости от времени поражения (до или после периода развития) и локализации [44].

Снижение тормозных влияний со стороны ЦНС на сегменты спинного мозга, ведущее к усилению стретч-рефлексов, не может быть единственной причиной спастичности, поскольку возникает при многих заболеваниях: инсульт, мышечная дистония, болезнь Паркинсона и др. Интересен тот факт, что нарушение пресинаптической ингибиции возникает не только на паретичной стороне у пациентов после инсульта. Ее постепенное развитие есть адаптивный феномен. Но очевидно, что необходимо учитывать и многие другие факторы [45].

Нейробиохимическая регуляция мышечного тонуса реализуется через изменение активности рецепторов к различным нейромедиаторам, среди которых наибольшее значение имеют глутамат, норадреналин, ацетилхолин, глицин и ГАМК. L-глутамат секретируется пресинаптическими терминалями первичных афферентных волокон, кортикоспинальных волокон и интернейронами, является нейротрансмиттером для большого количества возбуждающих спинальных синапсов. Важную роль в регуляции NMDA-рецепторов играет глицин, который связывается со стрихнин-чувствительным локусом рецептора и действует как эндогенный ко-агонист. Норадреналин и отчасти серотонин, выделяемый спинальными терминалиями структур ствола головного мозга (голубое пятно, ядра шва), активизируют рецепторы, располагающиеся в интернейронах, первичных афферентных терминалиях и мотонейронах, подавляя мышечный тонус. Важную роль в регуляции сегментарных тормозных систем, в частности клеток Реншоу, играет ретикулярная формация продолговатого мозга, влияющая с помощью медиатора ацетилхолина. Эффекты ГАМК (основного тормозного медиатора мозга) реализуются на уровне пресинаптической мембраны афферентов (ГАМКА-рецептор, чувствительный к бензодиазепинам) и постсинаптической мембраны мото- и интернейронов преимущественно спинного мозга (ГАМКВ-рецептор, чувствительный к баклофену). Активация рецепторов приводит к уменьшению афферентной импульсации, торможению активности мотонейронов, а также регулирующих интернейронов, что снижает мышечный тонус [46].

Недавние исследования показали, что мото- и интернейроны спинного мозга подвергаются внутренним изменениям, которые развиваются постепенно. На животных моделях показано сокращение числа ингибирующих ГАМКергических синапсов, прилегающих к Iα-афферентам, и уменьшение ГАМКергических клеток уже на ранних стадиях после повреждений спинного мозга. Кроме того, сокращается количество мембранных транспортеров, которые поддерживают низкий уровень содержания внутриклеточного хлорида, необходимого для гиперполяризации, ингибирующих действие ГАМКА- и глицинергических рецепторов. У пациентов после повреждений спинного мозга реципрокная ингибиция (например, от тыльных и подошвенных сгибателей голеностопного сустава) не может уменьшаться, но приводит к облегчению движения, формируя патологические синкинезии: сгибание голеностопного сустава фактически приводит к сгибанию подошвы. Таким образом, снижение эффективности и/или изменения в физиологическом действии ингибирующих путей соответствует изменениям нисходящей модуляции, а также соответствует снижению количества/эффективности ГАМКергических интернейронов в спинном мозге, что отражается на состоянии мышечного тонуса [47].

Дальнейшее изучение механизмов развития спастичности при различных заболеваниях необходимо для разработки дифференцированных фармакологических и нефармакологических методов лечения, а также их эффективного сочетания, что позволит уменьшить ее влияние на функционирование и качество жизни пациентов с рядом неврологических заболеваний. Знания физиологических и патофизиологических механизмов формирования мышечного тонуса позволяют проводить топическую диагностику клинических проблем, что во многом определяет терапевтические стратегии (см. таблицу).

Ботулинотерапия спастичности

Доказательная база эффективности и безопасности ботулинотерапии в лечении спастичности в опубликованной литературе обширна. Ведущие научные сообщества присваивают ботулинотерапии наивысший уровень (класс доказательности А) рекомендаций в комплексном лечении спастичности. Многочисленные отечественные и зарубежные современные исследования демонстрируют эффективность препаратов БТА без значимых побочных эффектов в сочетании с различными методами реабилитации. Рекомендации Американской академии неврологии 2018 г., Российские клинические рекомендации оценивают ботулинотерапию как высокоэффективный метод лечения [48]. Инъекции препаратов БТА остаются эффективным средством купирования спастичности не только при очаговом поражении мозга, но и при РС и ДЦП.

Инсульт

Национальные рекомендации всех стран говорят об эффективности и безопасности ботулинотерапии в лечении постинсультной спастичности, опираясь на данные многочисленных исследований, имеющих высокий уровень доказательности I A. Так, исследования 1990-х гг. выявили снижение мышечного тонуса по шкале MAS в мышцах – сгибателях локтевого и лучезапястного суставов, мышцах голени и мышцах, подворачивающих стопу, а также увеличение скорости ходьбы с наибольшим эффектом при более раннем начале лечения [49] и использованием комбинации БТА и адьювантных методов, тейпирования голеностопного сустава [50] и гипсования [51] у пациентов с эквиноварусной деформацией стопы. Также было показано, что длительное растяжение мышц может улучшать терапевтический эффект БТА, снижать спастичность и улучшать ходьбу. Исследования D. Burke et al. (2013) показали преимущества БТА перед другими миорелаксантами в отношении снижения мышечного тонуса в мышцах – подошвенных сгибателях и инверторах стопы [12].

Результаты более 50 исследований показали, что БТА статистически значимо снижает мышечный тонус при спастичности верхней конечности [13]. Комплексный подход уже в ранние сроки после инсульта с применением БТА, кинезиотерапии и ФЗТ направлен на трансформацию патологического спастического паттерна, профилактику грубых двигательных нарушений и контрактур, а также на уменьшение болевого синдрома [52]. Многолетние исследования доказали эффективность БТА в лечении спастичности верхних и нижних конечностей у пациентов, перенесших инсульт [42]. Хотя улучшение активной функции конечностей было обнаружено не сразу, современные исследования позволили подтвердить эту связь. Gracie J.M. et al. (2018) было показано, что повторные инъекции Або-БТА-препарата Диспорт сопровождаются восстановлением сложных двигательных навыков руки в быту [53]. Использование ряда шкал: шкалы Тардье для диагностики спастичности, шкалы постановки целей лечения GAS (Goal Attainment Scaling), функциональных шкал для верхней и нижней конечностей, а также применение новых знаний о патофизиологии спастичности [17, 18], эффективности адъювантных методов позволили получить дополнительную информацию о месте, времени, дозах БТА в комплексной реабилитации пациентов после инсульта.

Черепно-мозговая травма

При проведении исследований по спастичности пациентов с ЧМТ и инсультом часто объединяют в единую группу в связи с общностью патофизиологических механизмов развития спастичности. Исследования последних лет продемонстрировали статистически значимое снижение мышечного тонуса в мышцах верхних и нижних конечностей у пациентов с хронической спастичностью (не ранее 6 месяцев после события), улучшение функциональных показателей, в частности скорости ходьбы, а также хороший профиль безопасности и улучшение клинического состояния по шкале общей врачебной оценки PGA на фоне инъекций препарата Диспорт в дозах 500, 1000 и 1500 ЕД [53, 54]. Доза препарата Диспорт определялась исходя из целей лечения и выраженности спастичности [55]. В настоящее время единственным зарегистрированным в РФ препаратом для симптоматического лечения фокальной спастичности независимо от этиологического фактора развития синдрома у взросллых является препарат Диспорт. Обзор 9 исследований, посвященный ботулинотерапии при постравматической спастичности, показал наступление эффекта уже через 4 недели после иньекции и нарастание его при комбинировании с дополнительными методами, например с шинированием [56]. Требуется продолжение поиска наиболее эффективной комбинации методов.

Детский церебральный паралич

Эффективность иньекций БТА при спастичности нижней конечности пациентов с ДЦП хорошо описана в научной литературе [57]; исследований по применению БТА при спастичности верхней конечности и функциональным исходам очень мало. L.A. Koman et al. (2013) показали улучшением функции верхней конечности [58]. Эффективность БТА в сочетании с реабилитационными методами, проявляющуюся снижением уровня спастичности и улучшении функции верхней конечности по мнению родителей, отмечена C.A. Olesch et al. (2010) [59].

В 2019 г. были представлены результаты исследования по оценке эффективности и безопасности применения препарата Диспорт для лечения спастичности верхней конечности у детей с двух лет, которые послужили основой для регистрации данного показания в США и России. В исследовании PUL приняло участие более 200 детей в возрасте от 2-х до 17 лет. Отличительной особенностью данного исследования являлось большое количество параметров оценки уровня эффективности: от мышечного тонуса и спастичности до функциональных показателей. Диспорт в дозе 8 ЕД/кг и 16 ЕД/кг показал статистически значимое снижение мышечного тонуса по шкале MAS в мышцах-сгибателях локтевого сустава и сгибателях кисти на 6-й неделе с сохранением эффекта до 16-й недели [70]. Большинству пациентов в клинических исследованиях повторные инъекции проводились через 16–28 недель, впрочем, некоторые пациенты имели более длительный эффект – до 34 недель [71]. По данным ГРЛС на 17.02.2020 г. препарат Диспорт стал первым и единственным на данный момент ботулотоксином, одобренным Министерством здравоохранения РФ для лечения спастичности верхних и нижних конечностей у детей.

Результаты анализа 31 исследования (1508 пациентов) F.C. Blumetti et al. (2019) показали улучшение функции нижней конечности, скорости ходьбы, амплитуды движений (активных и пассивных) в голеностопном суставе, снижение спастичности в мышцах тыльных сгибателех стопы, увеличение тыльного угла сгибания стопы в фазе опоры и переноса, повышение удовлетворенности лечением после инъекций БТА [60].

Спинно-мозговая травма

Систематический обзор исследований, законченных до 2015 г., с использованием БТА при СМТ показал ее эффективность в снижении спастичности и улучшении функции нижней конечности [61].

Исследования последних лет пациентов с полным и неполным повреждением спинного мозга показали разную эффективность БТА. Так, X. Yan et al. (2018) продемонстрировали меньший эффект от инъекций БТА по сравнению с баклофеном, хотя и с минимумом побочных эффектов [62]. R. Palazón-García et al. (2019) зарегистрировали среднее снижение мышечного тонуса по шкале MAS, увеличение объема движений, уменьшение болевого синдрома и отсутствие неблагоприятных побочных эффектов (р<0,0001). Чем раньше проводили ботулинотерапию, тем более выраженный и длительный эффект достигался (до 6 месяцев.) Это позволило сделать заключение об эффективности БТА как самостоятельного метода лечения при фокальной спастичности при спинальной травме [63].

Рассеянный склероз

Эффективность применения БТА у пациентов с РС в качестве монотерапии и при комбинированном лечении продемонстрирована в немногих исследованиях. B.J. Snow et al. (1990) показали уменьшение выраженности спастичности и облегчение выполнения гигиенических процедур. M.A. Grazko et al. (1995) отметили, что меньшие дозы БТА приводят к большему снижению спастичности (улучшение не менее чем на 2 балла по шкале Эшворта), к повышению удовлетворенности лечением [64]. N.С. Hyman et al. (2000) доказали уменьшение спастичности и облегчение выполнения гигиенических навыков в связи со значительным улучшением в пассивном разведении бедер после введения разных доз (500, 1000 или 1500 ЕД) препарата Диспорт в приводящие мышцы бедер (наибольшее – с дозой 1500 ЕД) [65]. M. Giovannelli et al. (2007) отметили больший эффект от комбинированного лечения спастичности нижних конечностей с помощью инъекций БТА и занятий ЛФК в течение 15 дней у пациентов с прогрессирующими формами течения РС и фокальной спастичностью [66]. Эффективность вибрационной терапии (на прямую мышцу бедра и икроножную мышцу с частотой 120 Гц по 30 минут 3 раза в неделю в течение 4 недель) совместно с инъекциями БТА (в прямую мышцу бедра, икроножную и камбаловидную мышцы) пациентам с вторично прогрессирующим РС выразилось в более стойком и длительном уменьшении спастичности в нижних конечностях по шкале MAS и снижении утомляемости по шкале оценки утомляемости, что было показано M. Paoloni et al. (2013) [67]. Недавнее масштабное исследование P. Latino et al. (2017) на большой когорте пациентов (121) продемонстрировало эффективность индивидуально подобранных оптимальных доз аbo-БТА в соответствующие мышцы-мишени, выбранные в зависимости от паттерна спастичности, совместно с проведением реабилитационных мероприятий в долгосрочной перспективе [68].

Наследственные спастические параплегии (НСП) и другие наследственные миелопатии

Сведений об эффективности препаратов БТА в коррекции спастичности при данной патологии очень мало. Возможность применения иньекций БТА, например, пациентами с БАС рассматривается в отсутствие ответа на лечение пероральными препаратами. Одно из последних исследований R. Marvulli et al. (2019) показало эффективность инъекций БТА в отношении снижения мышечного тонуса в приводящих мышцах бедер в течение 90 дней после инъекции (p<0,05) и отсутствие побочных эффектов [69]. При других нозологиях в лечении спастичности обычно используются пероральные миорелаксанты и интратекальный баклофен.

Заключение

Синдром спастичности развивается у многих больных инсультом, ДЦП, СМТ, ЧМТ, РС и нейродегенеративными заболеваниями. Понимание врачами патофизиологических механизмов ее формирования, а также ее правильная оценка – необходимое условие успешности лечения и реабилитации таких больных. Результаты современных исследований показывают эффективность БТА в лечении спастичности при различных нозологиях как в качестве самостоятельного метода лечения фокальной спастичности разной этиологии, так и в совокупности с другими подходами при генерализованной спастичности. Для дальнейшей оценки эффективности БТА в лечении спастичности при многих заболеваниях необходимо проведение дальнейших исследований.

Вклад авторов

Концепция и дизайн исследования – Хатькова С.Е., Костенко Е.В., Акулов М.А.
Сбор и обработка материала – Дягилева В.П., Николаев Е.А., Бальберт А.А., Орлова А.С.
Написание текста – Дягилева В.П., Николаев Е.А., Бальберт А.А., Орлова А.С.
Редактирование – Хатькова С.Е., Костенко Е.В., Акулов М.А.