Рак яичника (РЯ) является одной из ведущих причин смерти женщин в индустриальных странах мира, где наиболее высок показатель летальности среди больных с опухолями гениталий. Отсутствие общепризнанного метода скрининга для ранней диагностики и профилактики данного заболевания приводит к частому выявлению РЯ уже на стадии диссеминированного опухолевого процесса. Несмотря на высокий общий ответ (более 75%) на стандартную химиотерапию 1 линии препаратами платины (с таксанами и без них) после циторедуктивных операций, у большинства больных развивается рецидив, приводящий в дальнейшем к прогрессированию болезни.
Ответ на химиотерапию 2 линии зависит от временного интервала до развития рецидива, что во многом предопределяет степень чувствительности опухоли к последующей химиотерапии. Пациентки с рецидивами, развившимися после клинической ремиссии, длившейся более 6 месяцев, относятся к группе «платиночувствительных». У пациенток с «платиночувствительными» рецидивами чаще регистрируется ответ на возобновляющуюся платиновую химиотерапию, но в дальнейшем все же развивается резистентность к платиновым режимам.
Больные с рецидивами, развившимися в течение 6 месяцев после первичного лечения, рассматриваются как «платинорезистентные». Определение «платинорефрактерный» РЯ охватывает клинические случаи стабилизации или прогрессирования в ходе платиновой химиотерапии 1 линии.
Первоначально предложенные определения рецидивов РЯ по отношению к стандартным платиновым режимам могут быть отнесены и к режимам с включением таксанов [8]. При «платиночувствительных» рецидивах отмечается наиболее высокий ответ на последующую химиотерапию (от 28% до 90%), тогда как при «платинорезистентных» - его частота составляет 7-40%, а при «платинорефрактерном» РЯ регистрируются наиболее низкие показатели эффективности паллиативной терапии. Кроме того, при выборе химиотерапии 2 линии значение имеет общее состояние пациентки, токсичность терапии и другие вопросы, касающиеся качества жизни.
Топотекан – специфический ингибитор фермента топоизомеразы I – с конца 90-х гг. прошлого века широко используется в химиотерапии 2 линии РЯ. В России препарат зарегистрирован под торговой маркой Гикамтин. Рекомендуемая доза составляет 1,5мг/м2 в 30-минутной внутривенной инфузии ежедневно в течение 5 дней. Медиана времени наступления эффекта 9-12 недель. При отсутствии опухолевой прогрессии минимальное число рекомендуемых циклов – 4 с интервалами в 21 день.
По результатам клинических исследований II фазы, эффективность топотекана колеблется от 4% до 40% и зависит от дозы, режима и чувствительности к платиновой терапии (табл. 1).
Сравнение топотекана (1,5 мг/м2 ежедневно 5 дней с интервалом 21 день) с липосомальным доксорубицином (50 мг/м2 1-часовая инфузия через 28 дней), проводившееся в рандомизированном исследовании, включавшем 474 пациентки с рецидивом РЯ, продемонстрировало их сходную эффективность (17,0% и 19,7% соответственно) и медиану общей выживаемости (56,7 и 60 недель соответственно). Общий ответ при «платиночувствительных» рецидивах был выше как для топотекана (28,8% против 6,5%), так и для липосомального доксорубицина (28,4% против12,3%) [4].
В рандомизированном многоцентровом сравнительном исследовании топотекан (1,5 мг/м2 ежедневно 5 дней с интервалом 21 день) превосходил паклитаксел (175 мг/м2 3-часовая инфузия через 21 день) по частоте достижения лечебного эффекта у пациенток с прогрессированием РЯ во время или после платиновой терапии (23/112 – 20,5% против 15/114 – 13,2%), хотя различие не было статистически достоверным (р = 0,138). Общий ответ у «платиночувствительных» пациенток, по сравнению с «резистентными», был выше как на топотекан (28,8% против13,3%), так и на паклитаксел (20,0% против 6,7%) [12]. В последующем исследовании Gore М. и соавт. не отметили перекрестной резистентности этих препаратов.
Топотекан хорошо переносится. Лимитирующей токсичностью является миелосупрессия, однако она некумулятивна и при проведении последующих курсов может быть контролируема путем редукции дозы или непродолжительной отсрочки с использованием колониестимулирующих факторов или без них.
Отсутствие резистентности к платинотаксановой химиотерапии и иной токсический профиль (нет нефро- и нейротоксичности, некумулятивная гематологическая токсичность) позволяют рассматривать возможность применения топотекана в 1 линии комбинированной химиотерапии РЯ, что требует подтверждения результатами проводимых в настоящее время рандомизированных исследований.
Первый отечественный опыт использования топотекана в качестве химиотерапии 2 линии у 9 больных РЯ был опубликован в 2001 г. [1]. Общая эффективность составила 30%: в 1 случае была достигнута полная ремиссия, в 2 – частичная.
В рамках российского многоцентрового исследования (при координации РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН) в Санкт-Петербургском онкологическом диспансере 35 больных РЯ с рецидивами заболевания после платиновой и платинотаксановой химиотерапии за период с 2001 г. по март 2003 г. получали по 4 и более циклов химиотерапии 2 линии топотеканом (Гикамтин) в дозе 1,5мг/м2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии, ежедневно, в течение 5 дней с интервалом в 21 день. Характеристики больных и проводившегося лечения представлены в таблице 2. Средний возраст пациенток составлял 54,8 (43-70) года. Общее число циклов достигло 167, их среднее число на 1 больную – 4,8.
В таблице 3 представлены побочные эффекты химиотерапии топотеканом (Гикамтин). Следует отметить, что увеличение интервала между циклами химиотерапии потребовалось только для 7 из 19 больных с гематологическими побочными явлениями.
Результаты химиотерапии 2 линии топотеканом (Гикамтин) у 35 больных РЯ отражены в таблице 4. Общая эффективность препарата при рецидивах РЯ, развившихся в различные сроки после платиновой химиотерапии 1 линии составила 34,8%, включая полную ремиссию у 17,4% больных.
Таким образом, на основании результатов зарубежных и отечественных исследований топотекан (Гикамтин) может рассматриваться как эффективный лекарственный препарат для применения во 2 линии химиотерапии РЯ при развитии рецидивов после платиновой и платинотаксановой химиотерапии. Токсический профиль топотекана представляется достаточно благоприятным: только в некоторых случаях при его применении потребовалась отсрочка очередного цикла терапии.
