Гипогонадизм может быть первичным и вторичным. Первичный гипогонадизм – синдром, обусловленный непосредственным воздействием патологического процесса на половые железы, он может быть врожденным и приобретенным. Вторичный гипогонадизм – синдром, возникающий главным образом вследствие гипоталамо-гипофизарной недостаточности, приводящей к уменьшению продукции гонадотропных гормонов с последующим понижением функции яичек. Вторичный гипогонадизм также может быть врожденным и приобретенным.
Врожденная анорхия встречается у 1 из 20 тыс. лиц мужского пола, односторонняя врожденная анорхия имеет место в 4 раз чаще. Анорхии, одно- или двусторонние, вызывают сосудистые и генетические нарушения, внутриматочные инфекции, травмы и тератогенные факторы. Наиболее вероятной причиной анорхии считают внутриматочный перекрут яичек. На 8-й неделе беременности яички, развивающиеся из недифференцированных гонад, начинают секретировать антимюллеров гормон (АМГ) и лишь позднее – тестостерон. Если ткань яичек исчезает до начала продукции тестостерона, мюллеровы протоки регрессируют, но андрогензависимой дифференцировки вольфовых, как и маскулинизации урогенитального синуса и наружных гениталий, не происходит. Если же яички исчезают уже после того, как продуцировали тестостерон, андрогензависимые органы-мишени мочеполового тракта приобретают мужской фенотип [1].
При двусторонней врожденной анорхии у лиц, яички которых продуцировали АМГ, но не тестостерон, формируется псевдогермафродитизм с женским фенотипом наружных гениталий. В таких случаях не удается обнаружить ни гонад, ни производных мюллеровых протоков. Содержание лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в крови повышено уже в детстве и в постпубертатном периоде достигает уровня, характерного для кастрированных мужчин. Уровень тестостерона крайне низок. При врожденной двусторонней анорхии ткань яичек не удается обнаружить ни морфологически, ни путем гормональных исследований.[2]. При подозрении на одностороннюю анорхию проводят ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерную (КТ) или магнитно-резонансную (МРТ) томографию.
Диагностика. При указанном синдроме необходимо произвести дифференциальный диагноз с крипторхизмом. Определяется уровень тестостерона, который при крипторхизме повышен, необходимо исследовать уровень АМГ [3], который при анорхии отсутствует. При подозрении на одностороннюю анорхию необходимо провести УЗИ, КТ или МРТ.
Лечение. Односторонняя анорхия не требует лечения [4]. Фенотипическим мальчикам во время ожидаемого полового развития следует начать заместительную гормональную терапию (ЗГТ) тестостероном, а больным с женским фенотипом – эстрогенами [5]. Если имеется смешанное строение наружных гениталий, проводится пластическая операция. По косметическим соображениям в мошонку в некоторых случаях помещают протезы яичек. При двусторонней анорхии лечение бесплодия безуспешно.
Аплазия клеток Лейдига. При указанном синдроме снижается чувствительность к биологическому действию ЛГ, которая проявляется внутриутробно на ранних сроках беременности (до 16 недель) и приводит к недостаточной секреции тестостерона, что проявляется в виде мужского псевдогермафродитизма с интерсексуальным строением гениталий. У новорожденных отмечаются различного рода нарушения строения наружных половых органов: расщепление мошонки, урогенитальный синус, клиторальный фаллос, слепое влагалище. В некоторых случаях наружные гениталии имеют нормальный женский фенотип. В этих случаях болезнь диагностируется в пубертатном периоде (отсутствие менструации, молочных желез, недостаточный рост волос в подмышечной области и на лобке).
Гонады у таких больных обычно локализуются в паховом канале, а сперматогонии – без признаков созревания. В неструктурированной интерстициальной ткани клетки Лейдига отсутствуют. При определении содержания гормонов в сыворотке крови выявляются повышенные уровни гонадотропинов при сниженных значениях тестостерона по сравнению с данными здоровых мужчин, а если сравнивать эти значения с уровнем у женщин, то они оказываются нормальными. Проба с хорионическим гонадотропином (ХГ) не дает повышения уровня тестостерона. Лечение гипогонадизма в пубертатном периоде проводится андрогенами, что сопровождается полной вирилизацией, а в некоторых случаях сперматогенез восстанавливается, но не полностью. При наличии у больного женского фенотипа и если диагноз установлен в позднем детском или в подростковом возрасте, смену гражданского пола с женского на мужской не производят, при этом удаляют тестикулы, находящиеся в паховой области, и назначают ЗГТ эстрогенами [6].
При женском фенотипе удаляют тестикулы и назначают терапию эстрогенами. Так как сперматогенез при этом полностью не восстанавливается, больные остаются бесплодными. В то же время лицам с мужским фенотипом удается достигнуть вирилизации с помощью андрогенов.
Синдром Клайнфельтера. Хромо-сомная врожденная патология полового развития, диагноз устанавливают в пубертатном периоде. В мужской популяции встречается с частотой 0,2 %.
К основным симптомам при этой патологии относятся бесплодие, умеренный гипогонадизм, прогрессирующий с возрастом гиалиноз семенных канальцев с герминативными элементами тестикул. Половой хроматин у таких больных положительный, кариотип – 46 ХУ/ 47 ХХУ; 47 ХХУ; 48 ХХХУ. Гонады маленькие, яички плотные, расположены в мошонке, объем – менее 2 мл. Внутренние половые органы, как правило, мужского типа, предстательная железа нормального размера или слегка уменьшена. Наружные половые органы развиты по мужскому типу. Половой член нормального размера или слегка уменьшен. Мошонка сформирована правильно, яички расположены в мошонке и редко – в паховых каналах. Половое оволосение скудное, часто по женскому типу. У большинства больных имеется гинекомастия. Рост больных выше среднего. Интеллект больных снижен, причем чем больше Х хромосом в кариотипе, тем в большей степени [3]. .Дифференцировка скелета соответствует возрасту или слегка отстает от возрастной нормы.
При лабораторном исследовании уровень тестостерона в конце пубертатного периода обычно нормален, а эстрадиола повышен при повышенном содержании гонадотропинов. С возрастом падает секреция тестостерона и эстрадиола.
Диагностика. Почти у 80 % пациентов с кариотипом 47 ХХУ находят сниженный уровень тестостерона в сыворотке при повышенном содержании эстрадиола по сравнению с данными здоровых мужчин. Концентрация гонадотропинов обычно превышает норму, особенно повышенным бывает уровень ФСГ. Проба с ХГ выявляет снижение резервных возможностей клеток Лейдига. Проба с гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ) сопровождается повышением увеличенного уровня гонадотропинов. Во всех эякулятах выявляется азооспермия. Гонады резко уменьшены в размерах, иногда они составляют 10 % от объема яичек здоровых мужчин, на ощупь плотные. Гистологические изменения специфичны и сводятся к атрофическим перерождениям канальцевого аппарата. Семенные канальцы мелкие с незрелыми клетками Сертоли, без половых клеток. Отмечается утолщение и склерозирование базальной мембраны с постепенной облитерацией полости, а также гиперплазия клеток Лейдига, которая носит относительный характер из-за небольших размеров гонад. В конечной фазе заболевания яички дегенерируют и гиалинизируются.
Лечение проводится в тех случаях, когда имеется выраженная андрогенная недостаточность, которая сопровождается импотенцией. В таких случаях проводится ЗГТ препаратами тестостерона [7]. Ее следует начинать как можно раньше, чтобы предотвратить развитие остеопороза, анемии, мышечной слабости, снижение половой функции. Для улучшения качества жизни больных синдромом Клайнфельтера ЗГТ тестостероном следует проводить пожизненно. Для этой цели целесообразно использовать препараты тестостерона. Проводимая ЗГТ не приводит к излечению гинекомастии и поэтому в таких случаях применяют оперативное лечение – мастэктомию. При проведении ЗГТ тестостероном необходимо поддержать уровень тестостерона на верхней границе нормы. Больные остаются бесплодными.
Синдром Тернера – агенезия, или дисгенезия, гонад с характерными пороками соматического развития и низкорослостью. Характеризуется отсутствием зародышевых клеток, равно как и клеток Сертоли/и гранулезы. При гистологическом исследовании находят только ткань стромы.
Еще в 1938 г. H. Turner описал нескольких больных с женским фенотипом, низкорослостью и задержкой полового развития. При типичной форме синдрома наиболее распространенным признаком является низкорослость, имеющаяся практически у всех больных. Рост больных не достигает 150 см, у них наблюдаются и другие нарушения физического развития. У большинства больных этим синдромом определяется кариотип 45,ХО, реже встречается мозаицизм – кариотип 45,Х/46,ХХ; 45,Х/46,ХУ. С 2–3-летнего возраста начинается отставание в росте. Со временем оно становится более явным. Характерны лимфатические отеки кистей и стоп, крыловидные складки на шее, деформация ногтей, многочисленные пигментные невусы, пороки сердца и крупных сосудов, подковообразная почка. При кариотипе 45ХО часто наблюдаются сахарный диабет, патология щитовидной железы, артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания. Интеллект у большинства больных нормальный, отмечается цветовая слепота. Молочные железы обычно неразвиты, имеется подмышечное и лобковое оволосение. При мозаицизме отставание в росте менее выражено. При обнаружении У хромосомы половые железы удаляют, поскольку в 20–30 % случаев в них развиваются герминогенные опухоли. Поскольку у таких лиц гонады не развиваются, во время полового созревания половые гормоны не вырабатываются, что приводит к половому инфантилизму и первичной аменорее.
Диагностика. При мозаичных вариантах синдрома встречаются недоразвитые дисгенетичные ткани гонады (яичника или тестикул). Внутренние гениталии – рудиментарные матка, трубы и влагалище. Наружные гениталии женские, инфантильные, иногда с гипертрофией клитора. Наиболее характерные пороки соматического развития – низкорослость, бочкообразная грудная клетка, отсутствие молочных желез, широкое расстояние между сосками, укорочение шеи, низкий рост волос на шее, крыловидные складки в области шеи, деформация ушных раковин, лимфостаз, пороки сердца и крупных сосудов, витилиго и т.д.
При исследовании уровня гормонов выявляется повышенное содержание гонадотропинов при низких значениях уровня половых стероидов. Гонады имеют вид тяжей, прилегающих к маточным трубам или включенных в их состав («тяжевидные гонады»). На гистологических срезах обнаруживается примитивная соединительнотканная строма, лишенная первичных фолликулов.
Лечение. Больным назначают ЗГТ. Для стимуляции роста назначают препараты соматотропина, а также препараты гормона роста. Больные этим синдромом бесплодны. С помощью препаратов, стимулирующих рост, удается добиваться увеличения роста. ЗГТ эстрогенами дает возможность достигать феминизации фенотипа.
Синдром Нунан характеризуется сочетанием ряда клинических симптомов типичного синдрома Тернера у лиц с мужским фено- и генотипом. Встречается с частотой 1 : 1000–1 : 5000.
Частота и причина возникновения синдрома Нунана не установлены; в одних случаях он развивается спонтанно, в других – наследуется по аутосомно-доминантному типу с вариабильной пенетрантностью. Ген, ответственный за синдром Нунан, картирован на длинном плече хромосомы 12 между D12S84 и D12 S366 [13].
Диагностика. При мозаичных вариантах синдрома встречаются недоразвитые (дисгенетичные) ткани гонады (яичника или тестикул). Внутренние гениталии – рудиментарные матка, трубы и влагалище. Наружные гениталии женские, инфантильные, иногда с гипертрофией клитора. Наиболее характерными пороками соматического развития являются низкорослость, бочкообразная грудная клетка, отсутствие молочных желез, широкое расстояние между сосками, укорочение шеи, низкий рост волос на шее, крыловидные складки в области шеи, деформация ушных раковин, лимфостаз, пороки сердца и крупных сосудов, витилиго и т.д.
При исследовании уровня гормонов выявляются повышенное содержание гонадотропинов при низких значениях половых стероидов. Гонады имеют вид тяжей, прилегающих к маточным трубам или включенных в их состав («тяжевидные гонады»). На гистологических срезах обнаруживается примитивная соединительнотканная строма, лишенная первичных фолликулов.
Клиническая картина. Характерным для синдрома Нунан являются низкий рост, крыловидные складки в области шеи и вальгусная деформация локтевых суставов. Могут наблюдаться и другие соматические дефекты, пороки развития сердца, его расположение в правой половине грудной клетки, часто имеется крипторхизм.
У части больных гонады нормальных размеров с сохраненной андрогенной и репродуктивной функциями, но у большинства из них тестикулы уменьшены в размерах и отмечаются легкие или средней тяжести симптомы гипогонадизма [14].
При лабораторном исследовании уровень тестостерона обычно снижен или находится на нижней границе нормы, а уровень гонадотропинов повышен. Кариотип – 46,ХУ. У больных с синдромом Нунан в тестикулах уменьшены размеры семявыносящих канальцев, иногда с признаками склероза. Уменьшено число или отсутствуют половые клетки, а клетки Лейдига гиперплазированы.
Лечение. При низком росте, если зоны роста не закрыты, применяются препараты гормона роста. Дефекты опущения яичек необходимо корригировать в раннем возрасте. Применение препаратов, стимулирующих рост, приводит к увеличению его на 10–12 см.
Больные этим синдромом бесплодны.
При наличии гипогонадизма проводится лечение мужскими половыми гормонами. Лечение направлено на компенсацию гипосекреции андрогенов [8], поскольку отсутствуют методы восстановления выраженного поражения сперматогенеза.
Андрогены являются препаратами выбора при лечении гипогонадизма. Для лечения гипогонадизма можно применять тестостерона энантат, который применяют по 1 мл с 6–14-недельными интервалами между инъекциями. Если через 3 недели после инъекции уровень тестостерона окажется ниже нормы, интервал нужно сократить. Если же этот уровень будет выше нормы, интервал можно увеличить. Тестостерона проционат вводят 1 раз в неделю или в 2 недели внутримышечно в дозе 200 мг/сут для достижения адекватной вирилизации примерно в течение 1–2 лет. Средняя продолжительность действия этого препарата составляет три недели, у некоторых больных эффект сохраняется до четырех недель. Затем достаточная степень андрогенизации может поддерживаться дозой 100–200 мг, которая вводится через 2–3 недели.
Синдром ХХ у мужчин (извращенный пол). Характеризуется мужским фенотипом и женским генотипом. Эта патология встречается (с частотой 1 случай на 9000 фенотипических мужчин). Мужской фенотип при женском кариотипе связан с тем, что одна или обе Х-хромосомы содержат генетическую информацию, присущую У-хромосоме. Во время отцовского мейоза происходит транслокация сегмента ДНК с У- на Х-хромосому. На нее транслоцируется и ген, определяющий развитие яичек, а другие гены, необходимые для индукции сперматогенеза, при транслокации теряются.
Клиническая картина. Обычно больные низкорослые с нормальными пропорциями тела. Интеллект у больных обычно сохранен, уровень тестостерона снижен или нормальный при повышенном содержании эстрогенов и гонадотропинов. В эякуляте отмечается азооспермия. Часто имеется гинекомастия и гипоспадии, размеры тела меньше, чем у здоровых мужчин. Бесплодие при этом заболевании не поддается терапии.
Лечение. При эндокринной недостаточности проводится ЗГТ препаратами тестостерона. ХХ-мужчины бесплодны.
ХУУ-синдром – заболевание, проявляющееся симптомами нерезко выраженного гипогонадизма. Яички гипоплазированы. Половой член нормальной величины. Оволосение скудное. Такие больные отличаются более высоким ростом и более крупными зубами, чем мужчины с нормальным набором хромосом. Интеллект у них нормальный, и у них сохраняется фертильность. Считают, что 47,ХУУ-индивиды чаще других проявляют преступные наклонности (преимущественно к воровству). Однако, как показывает практика, большинство таких мужчин обнаруживают совершенно нормальное поведение. Дети с таким кариотипом отличаются вспыльчивостью, импульсивностью, некритическим отношением к себе и плохо уживаются с окружающими.
Лабораторные данные: в крови уровень тестостерона в норме или повышен. При исследовании хромосомного комплекса выявляется кариотип 46,ХУУ.
При наличии патологических изменений в эякуляте проводится лечение такое же, как и при идиопатическом бесплодии.
Опухоли тестикул составляют 1–2 % всех опухолей у мужчин. Чаще встречаются в возрасте 15–35 лет, в 95 % случаев возникают из половых клеток и лишь в 5 % – из стромальных клеток (клеток Лейдига, Сертоли и незрелых структур гонад). Выделяют также гонадобластому, которая состоит из половых и стромальных клеток. Опухоли из половых клеток характеризуются безболезненным увеличением тестикул и проявляются ощущением инородного тела в мошонке. У части больных отмечается умеренная болезненность в тестикуле и чувство распирания. У 2–4 % больных выявляется гинекомастия. При первом обращении к врачу опухоли обнаруживают у 5–10 % больных. Опухоль часто осложняется развитием гидроцеле. При обнаружении опухоли проводится исследование крови на маркеры, такие как человеческий ХГ (чХГ) и α-фетопротеин. Последний обнаруживается в крови у 70 % больных с несеминоматозными формами опухолей половых клеток, чХГ обнаруживается в сыворотке у 5–10 % больных семиномой, более чем у половины больных – тератокарциномой или эмбрионально-клеточной карциномой и у всех больных – хориокарциномой. Дифференцировать опухоль от хронического эпидидимита, спермотоцеле или гидроцеле позволяет УЗИ мошонки. Карциномы из половых клеток достаточно радиочувствительны, и при метастазах кроме орхэктомии проводится радио- и/или химиотерапия.
Стромальные опухоли встречаются редко, как правило, они доброкачественные и состоят из клеток Лейдига и Сертоли. На долю лейдигом приходится около 1–2 % всех опухолей яичек. Их размеры обычно не превышают 5 см [15].
Лейдигомы – гормонально-активные опухоли яичек, относятся к хорошо дифференцированным вариантам опухолей стромы полового тяжа, причины возникновения до сих пор точно не установлены. За последние годы в таких опухолях как у мальчиков, так и у взрослых мужчин были обнаружены активирующие мутации рецептора ЛГ: замена аргинина на цистеин или аспарагина на гистидин, которые могли бы быть причиной развития таких опухолей.
Клиническая картина. Может проявляться преждевременным половым развитием у детей (при повышенной секреции андрогенов) или феминизацией (при гиперсекреции эстрогенов) у взрослых, клиническая симптоматика такая же, как и при опухолях из половых клеток, за исключением снижения либидо. При лабораторном анализе выявляется повышение дегидроэпиандростерона в сыворотке крови и 17-кетостероидов. Возможно повышение уровня эстрогенов в крови и моче. Концентрация тестостерона в крови находится в пределах нормы. Опухоль растет медленно, поражает чаще одно яичко, в котором формируется солитарный узел. Около 10 % лейдигом – злокачественные. Опухоль образована клетками Лейдига различной степени зрелости. По соседству с опухолью, а также в противоположном яичке отмечается активный сперматогенез с развитием сперматид. Спермиогенеза нет. Размеры второго яичка уменьшены, но все эти изменения обратимы. Удаление опухоли сопровождается нормализацией структуры и размеров яичка.
Опухоль из клеток Сертоли чаще развивается у детей до года или у взрослых в возрасте 20–45 лет, часто двусторонняя. У части больных развивается гинекомастия. Когда опухоль секретирует эстрогены, непораженный опухолью тестикул атрофируется.
Сертилиома, андробластома являются хорошо дифференцированными вариантами опухолей стромы полового тяжа, но они чаще обусловливают феминизацию больного. Это инкапсулированная опухоль размером 1–10 см, солитарная, дольчатого строения, серовато-белого или желтого цвета на разрезе. Часть опухолей содержит разнообразное количество клеток Лейдига, чаще зрелых. Злокачественные опухоли из клеток Сертоли встречаются редко. Противоположное яичко уменьшено в размерах, сперматогенез заторможен, что обусловливает развитие гипогонадизма у таких больных.
Лечение опухолей хирургическое. При злокачественных вариантах опухоли оперативное лечение сочетают с химиотерапией или облучением.
Синдром Каллмана характеризуется низким уровнем гонадотропных гормонов. Впервые синдром был описан врачом Ф. Каллман в 1944 г. В основе синдрома лежит нарушение секреции гонадолиберина, вследствие чего нарушается секреция гонадотропных гормонов в гипофизе. Дефицит ЛГ и ФСГ приводит к снижению секреции половых стероидов, к отсутствию сперматогенеза и синтеза тестостерона.
У эмбриона с синдромом Каллмана миграция предшественников ГнРГ-нейронов из обонятельного эпителия носа к месту своей конечной локализации в базальном гипоталамусе нарушается, и эти нейроны не покидают обонятельного эпителия, поэтому не стимулируют гонадотропные клетки гипофиза. Основные признаки этого синдрома – аносмия или гипосмия и вторичный гипогонадизм. Из-за азооспермии больные идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом (ИГГ) и синдромом Каллмана без лечения остаются бесплодными. Длительно существующий гипогонадизм приводит к развитию остеопороза. Второй важный признак синдрома Каллмана – аносмия, обусловленная аплазией или гипоплазией обонятельных луковиц. Больные не чувствуют запахов только ароматических веществ, в то же время реакция на раздражители слизистой оболочки сохраняются. При указанном синдроме возможны различные пороки развития. У 7–10 % больных отмечается нарушение слуха, заячья губа или готическое небо, синкинезия конечностей или односторонняя аплазия почек. У больных отмечается маленький объем яичек – примерно 3 мл (в норме – 12 мл), часто отмечается одно- или двусторонний крипторхизм.
Диагностика. Ввиду того что синдром Каллмана является генетически обусловленным заболеванием, в первую очередь необходимо выяснить семейный анамнез. Больных специально расспрашивают о родственниках, страдающих гипогонадизмом, бесплодием или аносмией.
У больных в крови определяют базальные уровни ЛГ, ФСГ, половых стероидов (эстрадиола, прогестерона, тестостерона). Кроме того, определяют содержание пролактина, тиреотропного гормона, адренокортикотропного гормона, инсулиноподобного фактора роста-1, соматотропина, тиреоидных гормонов, кортизола, что позволяет установить состояние других гипоталамо-гипофизарных осей. В типичных случаях синдрома уровни ЛГ, ФСГ и половых стероидов резко снижены. Гонадотропины не реагируют на введение ГнРГ. Для исключения первичной патологии гипофиза проводится импульсное введение (в течение 7 суток, каждые 90–120 минут с помощью портативного насоса) ГнРГ, после чего гонадотропины дают отчетливую физиологическую реакцию на одноразовое введение ГнРГ. Последний факт указывает на локализацию патологического процесса в гипоталамусе. Если же после предварительного введения ГнРГ гонадотропины сохраняют резистентность к одномоментному введению ГнРГ, следует считать, что имеется первичная патология гипофиза. У некоторых больных синдромом Каллмана базальный уровень ФСГ определяется на нижней границе нормы, а содержание ЛГ отчетливо снижено. При постановке диагноза синдрома Каллмана большое значение имеет определение состояния обоняния. Для этого проводят тестирование с использованием стандартных наборов пахучих веществ или больному предлагают закрыть глаза и узнать пахучее вещество. Как было указано выше, такие больные хорошо различают раздражители слизистой оболочки и вкусовые стимулы. Обязательным при обследовании таких больных является установление размеров яичка и МРТ гипоталамо-гипофизарной области. При УЗИ органов малого таза выявляются уменьшенные в размерах внутренние половые органы.
Лечение. Сразу после установления диагноза ИГГ или синдрома Каллмана больному в течение нескольких месяцев проводится ЗГТ препаратами тестостерона, что приводит к улучшению общего самочувствия и активности больного, повышению полового влечения и вирилизации. После вирилизации больному необходимо назначить стимуляцию сперматогенеза, пока не начнут выделяться зрелые сперматозоиды. Для этой цели используют ГнРГ или гонадотропины. В качестве альтернативы можно применять ХГ. Лечение продолжается до тех пор, пока в эякуляте не появятся зрелые сперматозоиды или не наступит беременность. Далее можно перейти на ЗГТ тестостероном, которая должна проводиться пожизненно для сохранения вторичных половых признаков и андрогензависимых функций, а также для профилактики остеопороза и других осложнений недостаточности тестостерона.
К вторичному гипогонадизму приводят некоторые опухоли гипоталамуса или гипофиза. У детей часто встречаются краниофарингиомы. Эти опухоли обычно локализуются супраселлярно. Они могут длительное время оставаться бессимптомным и/или проявляются головной болью, нарушением зрения, задержкой роста или полового развития, несахарным диабетом. При офтальмологическом исследовании выявляется нарушение полей зрения, отек дисков и атрофия зрительных нервов. Гипоталамус при этом может быть полностью или частично разрушен краниофарингиомой, туберкулезом или саркоидозом. Кроме того, данные заболевания могут вызывать местные неврологические симптомы.
Опухоли гипоталамуса и гипофиза разрушают их ткань и нарушают секрецию гонадотропных гормонов, так же как и других гормонов этой области. В результате у больных с объемными образованиями гипоталамуса и гипофиза развивается вторичный гипогонадизм. Лечение опухолей (операция или лучевая терапия) может само по себе нарушать секрецию гормонов гипоталамуса или гипофиза.
Гипергонадотропный гипогонадизм развивается при недостаточности секреции или биологического действия тестостерона и связан с поражением яичек.
Клиническая картина при этом синдроме зависит от возраста, в котором развился гипогонадизм. Недостаточная продукция андрогенов на втором и третьем месяцах внутриутробного развития проявляется интерсексуальным строением наружных половых органов или мужским псевдогермафродитизмом. Препубертатный дефицит андрогенов приводит к недостаточному развитию вторичных половых признаков и евнухоидному телосложению. Половой член не увеличивается, яички остаются маленькими плотной консистенции, кожа мошонки слабо пигментирована. Голос больных остается высоким. Недостаточная стимуляция роста волос андрогенами сопровождается ростом редких волос в подмышечных впадинах и на лобке.
Отмечается рост редких волос на лице, груди, животе и спине. У больных слабо развита мышечная масса, что приводит к снижению физической силы и выносливости. Эпифизарные зоны роста закрываются поздно, и конечности продолжают расти под влиянием соматомединов, других ростовых факторов и опережают рост туловища. Относительно более быстрый рост конечностей приводит к превалированию общей длины разведенных в сторону рук над ростом более чем на 5 см. При развитии дефицита тестостерона после пубертатного периода у больных отмечаются снижение либидо, эректильная дисфункция и общая слабость. При умеренном или недавно развившемся дефиците тестостерона рост волос не уменьшается, т.к. оволосение поддерживается при относительно низкой концентрации андрогенов.
Диагностика. Для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипогонадизма в крови исследуют уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона. При повышенных уровнях ЛГ и ФСГ вследствие первичного поражения тестикул проводится исследование хромосом, что позволяет дифференцировать генетически обусловленные болезни гонад от приобретенных. У больных с изолированным поражением семявыносящих канальцев на фоне тяжелой олигоспермии уровень ФСГ в крови нормален или повышен, а тестостерон и ЛГ – в норме. При азооспермии необходимо исключить закупорку семенного канатика, которая устраняется оперативным путем. Когда в семенной жидкости отсутствует фруктоза, можно предположить закупорку пузырьков или их отсутствие.
Для лечения гипогонадизма применяется ЗГТ препаратами тестостерона [8]. Наилучшим критерием эффективности ЗГТ является динамика симптомов гипогонадизма. Исследование тестостерона на фоне лечения целесообразно проводить лишь тем больным, у которых на фоне лечения сохраняется клиника гипогонадизма.
Лечение андрогенами противопоказано больным раком простаты. Андрогены вызывают задержку жидкости, способствуют повышению артериального давления и развитию сердечной недостаточности у предрасположенных к этим заболеваниям лиц. Андрогены подавляют сперматогенез и ингибируют секрецию гонадотропинов. В начале лечения может развиться гинекомастия, которая исчезает при продолжении лечения. При передозировке препарата могут возникать приапизм, агрессивное поведение, акне, которые при уменьшении дозы препарата исчезают.
После наступления достаточной вирилизации необходимо перейти к стимуляции сперматогенеза у мужчин, желающих иметь детей. Для этой цели при умеренно выраженной недостаточности гонадотропинов достаточно лечения одним чХГ, который вводится парентерально 2–3 раза в неделю в средней дозе 500 ЕД, после нормализации уровня тестостерона в течение 6 месяцев увеличивается объем тестикул. Полный цикл сперматогенеза составляет 75 дней, транспорт спермы занимает еще 15 дней, таким образом, признаки стимуляции сперматогенеза в семени появляются не ранее 90 дней от начала терапии. Больной должен сдавать сперму на анализ каждый месяц после устойчивых нормальных уровней тестостерона и эстрадиола в крови. При более тяжелой гонадотропной недостаточности, вызвавшей бесплодие, ХГ комбинируется с менопаузальным гонадотропином (менотропин). Показанием к назначению менопаузального гонадотропина являются сохраняющиеся в течение 6 месяцев, несмотря на лечение ХГ, азооспермия и дальнейший рост тестикул. Доза менопаузального гонадотропина составляет 37,5–75,0 ЕД, он вводится внутримышечно 3 раза в неделю одновременно с ХГ.
Без лечения больные остаются бесплодными. Лечение эффективно для большинства больных в плане восстановления фертильности.
Синдром Прадера–Лабхарта–Вилли (СПЛВ). Фенотипические проявления при этом синдроме связаны с потерей или функциональными нарушениями не одного гена, а целого кластера на участке 15q11-q 13, который локализуется в проксимальной области длинного плеча хромосомы 15. Встречаются и другие хромосомные аномалии. Частота синдрома составляет 1 : 10 тыс. человек.
Клиническая картина и диагностика. Жалобы больных сводятся к генерализованной и выраженной гипотонии мышц у новорожденных и маленьких детей с СПЛВ. В младенчестве эти дети худые, к моменту ходьбы масса тела увеличивается. В некоторых случаях ожирение достигает значительной степени. Почти у 10 % больных ожирением развивается сахарный диабет. Рост мужчин с СПЛВ в среднем составляет 155 см, конечности кажутся маленькими даже по отношению к малому росту, кисти рук обычно узкие. У каждого третьего больного отмечается гипопигментация. Большинство больных страдают умственной отсталостью. У подавляющего большинства больных мужского пола с СПЛВ гениталии гипоплазированы. Несмотря на малые размеры полового члена, яичек и недостаточную вирилизацию, оволосение на лобке может быть нормальным.
Уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона в крови снижены. Гипогонадизм при этом синдроме в основном имеет гипоталамическое происхождение.[10]. Это доказывают, вводя в течение нескольких дней ГнРГ, который вызывает достаточную реакцию гонадотропинов, секреция тестостерона на введение ХГ снижена и, возможно, имеется нарушение функции клеток Лейдига. При биопсии яичек обнаруживают атрофию семенных канальцев. Бесплодие предполагается у всех больных СПЛВ. Клинический диагноз во всех случаях необходимо подтверждать анализом ДНК.
Лечение. Патогенетической терапии СПЛВ нет. Для компенсации гипогонадизма можно назначать препарат Андрогель (схема лечения указана выше). В ряде случаев рост больных удавалось увеличивать с помощью гормона роста [11, 12].
Прогноз. Гипогонадизм компенсируется с помощью андрогенных препаратов. Для стимуляции роста применяют препараты гормона роста.
Синдром Дель Кастильо (сертоли-клеточный синдром) характеризуется первичной зародышевой аплазией яичек. Синдром описан аргентинским эндокринологом Е.Б. Дель Кастильо в 1947 г. Причина заболевания неизвестна. Некоторые авторы связывают развитие синдрома с врожденным отсутствием зародышевого эпителия в яичках. Считается, что повреждающий фактор избирательно действует только на зародышевые элементы яичек, вследствие чего происходит атрофия семенного эпителия. Больные жалуются на бесплодие. Физическое и половое развитие нормальное.
Вторичные половые признаки без отклонения от нормы. В некоторых случаях отмечают уменьшение размеров яичек.
В крови уровни гонадотропных гормонов и тестостерона в пределах нормы. Кариотип – 46,ХУ. При исследовании эякулята выявляют азооспермию. Для постановки диагноза проводится пункционная биопсия яичек. В пунктате отсутствует зародышевый эпителий, полное отсутствие сперматогенеза.
Необходимости в гормональной терапии нет. В отношении фертильности прогноз неблагоприятный.
Синдром Мэддока – заболевание, которое развивается в результате недостаточной продукции гонадотропных гормонов и адренокортикотропного гормона и проявляется гипогонадизмом в сочетании с хроническим первичным гипокортицизмом.
Причина заболевания неизвестна. Пропорции тела у больных евнухоидные. Вторичные половые признаки отсутствуют или выражены слабо. Пациенты астенизированы, масса тела снижена, отмечается гипотензия, цвет кожи и слизистых оболочек не изменен, проба с гонадотропином положительная.
Лечение. Назначают длительную терапию ХГ по 1500 ЕД внутримышечно 2 раза в неделю курсами по месяцу с последующими месячными перерывами. При гипокортицизме проводят ЗГТ глюкокортикоидами (гидрокортизон, кортизон ацетат, преднизолон, дексаметазон) [16].
Синдром Паскуалини – заболевание, которое характеризуется врожденной изолированной недостаточностью секреции ЛГ с последующим снижением уровня тестостерона, что проявляется евнухоидными пропорциями тела и слабовыраженными вторичными половыми признаками. Синдром описан в 1950 г. Паскуалини.
Больные жалуются на бесплодие. Пропорции тела евнухоидные, мускулатура развита недостаточно, оволосение на лице и теле скудное. Иногда имеет место гинекомастия. Размеры полового члена, предстательной железы, мошонки уменьшены. В крови снижены уровни ЛГ и тестостерона. Уровень ФСГ в крови нормальный или субнормальный. Эякулят малого объема (олигоспермия – менее 1 мл).
Подвижность сперматозоидов и концентрация фруктозы в семенной жидкости снижены [17].
Лечение проводят ХГ по 1500 ЕД 2 раза в неделю курсами по месяцу длительно с последующими месячными перерывами. При своевременной диагностике и лечении прогноз благоприятный – фертильность восстанавливается.
Синдром Рейфенштейна – заболевание, которое характеризуется генетически детерминированной частичной резистентностью к андрогенам. Считают, что заболевание обусловлено мутацией гена Х gen-q22, заключающейся в замещении одной аминокислоты в стероидсвязывающем домене рецепторов андрогенов GLY-743 на VAL, что приводит к нарушению взаимодействия андрогенов с рецепторами, в результате чего развивается резистентность к андрогенам. Заболевание наследуется Х сцепленно, рецессивно [18].
Обычно больные нормостеничны, отмечается выраженная гинекомастия [19]. Половой член уменьшен в размере и искривлен книзу, что обусловлено короткой уздечкой. Мошонка нормальных размеров, часто имеется крипторхизм. На лице и в подмышечных областях оволосение скудное, а на лобке – удовлетворительное, по женскому типу. Часто к 30 годам кожа лица становится старческой (геродермия). Костный возраст соответствует паспортному.
В крови содержание ФСГ в пределах нормы или повышено, уровень ЛГ повышен, а тестостерона – на верхней границе нормы или выше нормы. Содержание дигидротестостерона в пределах нормы, а эстрадиола повышено. При исследовании хромосомного комплекса выявляют кариотип 46,ХУ, половой хроматин отрицательный.
Лечение оперативное: выпрямление полового члена с ликвидацией гипоспадии, мастэктомия. Терапию андрогенами не назначают. Больные остаются бесплодными.
