Гливек (иматиниба мезилат) – таргетный препарат, ингибитор тирозинкиназ рецепторов факторов роста C-KIT, PDGFRa, BCR–ABL. Гливек показал высокую эффективность у больных с диссеминированными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) и со всеми стадиями хронического миелолейкоза. Первоначально Гливек был создан как препарат для лечения хронического миелолейкоза, а позже была доказана его высокая эффективность при лечении ГИСО.
В настоящее время Гливек разрешен FDA и Минздравсоцразвития РФ к клиническому применению при:
- ГИСО;
- всех стадиях хронического миелолейкоза.
Гливек при гастроинтестинальных стромальных опухолях
В настоящее время Гливек является единственным зарегистрированным препаратом в лечении больных диссеминированными ГИСО в России. Альтернативы в лечении таких больных не существует, т. к. химиотерапия и лучевая терапия практически не эффективны. До появления Гливека медиана выживаемости больных ГИСО составляла год [1]. Лечение Гливеком позволило увеличить медиану общей выживаемости до 4 лет.
В исследованиях I фазы установлено, что оптимальным режимом лечения больных с диссеминированными ГИСО является применение Гливека в дозе 400 мг/сут ежедневно. В таком режиме препарат следует принимать до появления признаков прогрессирования заболевания. В исследованиях I–II фазы показана высокая эффективность Гливека у больных с диссеминированными ГИСО: частичный регресс достигнут у 54–74 % больных, стабилизация болезни – у 17–37 %, полный регресс – у 1 % [2].
В настоящее время проводятся исследования III фазы US (S0033) и EORTC (n = 1640), целью которых было сравнение двух дозовых режимов приема Гливека: 400 и 800 мг/сут. Первоочередной целью этих исследований было оценить общую выживаемость пациентов в сравниваемых группах. В обоих исследованиях все пациенты рандомизированы на две группы: одна получала Гливек в дозе 400, другая – 800 мг/сут. При появлении признаков прогрессирования заболевания дозу Гливека увеличивали с 400 до 800 мг/сут.
На ASCO-2007 представлены объединенные данные этих исследований [3]. К моменту публикации время наблюдения за больными составило 45 месяцев. Полученные данные суммированы в табл. 1.
Эти исследования показали, что Гливек в дозе 800 мг/сут позволяет незначительно увеличить безрецидивную выживаемость, однако не улучшает общую выживаемость. Отмечено преимущество применения Гливека в дозе 800 мг/сут у больных с мутацией гена С-KIT в 9-й экзоне (группа больных, мало чувствительных к Гливеку). Таким образом, первоначально пациентам с диссеминированными ГИСО следует назначать Гливек в дозе 400 мг/сут, а при выявлении прогрессирования заболевания увеличивать дозу до 800 мг/сут, что может позволить добиться повторного эффекта у 1/3 больных.
В настоящее время до конца не ясно, как долго следует продолжать лечение Гливеком в случае достижения контроля над болезнью, а также возможно ли прекращение лечения по достижении частичной ремиссии и стабилизации болезни.
Blay J. и соавт. изучали в исследовании III фазы French Sarcoma Group (BFR 14) [4] возможность прекращения лечения Гливеком больных с диссеминированными ГИСО в случае достижения длительного контроля над болезнью. В исследование были включены 159 больных с диссеминированными ГИСО. В течение года 58 пациентов постоянно принимали Гливек в дозе 400 мг/сут без признаков прогрессирования болезни. Затем пациенты были рандомизированы на две группы: одна группа продолжила прием Гливека, другая прекратила принимать препарат. При выявлении признаков прогрессирования в группе, прекратившей прием препарата, лечение Гливеком возобновлялось. Через 37 месяцев после рандомизации прогрессирование болезни отмечено у 29 из 32 (91 %) пациентов, прекративших лечение, и у 16 из 26 (62 %), продолживших терапию. Прекращение терапии ассоциировалось со снижением медианы времени до прогрессирования до 6 месяцев. Вторичный ответ на лечение после возобновления приема препарата удалось достичь у 24 из 26 (92 %) оцененных пациентов. Двухлетняя выживаемость в группе, прекратившей прием препарата, составила 87 %; в группе, продолжившей прием, – 92 %. Результаты исследования показали, что прекращение приема Гливека после достижения эффекта у больных с диссеминированными ГИСО резко уменьшает время до прогрессирования, но в то же время не влияет на общую выживаемость. Таким образом, прекращение лечения Гливеком после достижения эффекта – возможный вариант лечения больных, особенно тех, у которых постоянный прием препарата невозможен в связи с индивидуальной непереносимостью.
Известно, что эффективность лечения зависит от локализации мутации. Наиболее чувствительными к Гливеку являются ГИСО с мутациями в 11-й экзоне (встречаются у 66,1 % больных), наименее чувствительным – т. н. дикий тип, который характеризуется первичной резистентностью к препарату и отсутствием мутаций генов
C-KIT и PDGFR (встречаются у 12 % больных). Cioffi A. и соавт. провели исследование, целью которого было выявление типа мутаций генов C-KIT и PDGFRα у больных, ответивших на лечение Гливеком. В исследовании участвовали 276 пациентов. В мутационный анализ был включен 31 больной, длительность лечения которого составила от 3 до 5 лет (медиана – 4 года). Мутация гена C-KIT в 11-й экзоне выявлена у 14 из 15 пациентов, у которых оказалось возможным выполнение анализа мутаций. Исследование показало, что наиболее прогностически благоприятной группой больных, которые могут получить эффект от длительного лечения Гливеком, являются больные с мутацией гена в 11-й экзоне [5]. Это соответствует полученным ранее данным [6].
Принимая во внимание высокую эффективность Гливека при диссеминированных ГИСО, высокий риск рецидива после радикально выполненных операций, интересным было изучение применения Гливека в качестве адъювантной терапии.
В настоящее время активно изучается целесообразность адъювантного применения Гливека у больных с ГИСО. Исследования по адъювантному применению Гливека представлены в табл. 2.
Первые результаты по адъювантному применению Гливека получены по исследованию Z9001 (ACOSOG). Они были представлены Dematteo R. и соавт. на ASCO-2007 [7]. В исследование участвовали 708 пациентов, которым была выполнена радикальная операция по поводу операбельных ГИСО. Все пациенты были рандомизированы на две группы: группа, получавшая Гливек 400 мг/сут в течение года после операции в адъювантном режиме, и группа плацебо. Медиана наблюдений составила 1,2 года, у 21 % пациентов отмечено прогрессирование заболевания. Безрецидивная выживаемость в течение года в группе Гливека составила 97 %, а в группе плацебо – 83 % (p = 0,0000014). Медиана общей выживаемости достигнута не была. Планируемое время наблюдения составляет 10 лет. Таким образом, первый промежуточный анализ показал, что адъювантная терапия Гливеком снижает относительный риск прогрессирования на 67,5 %.
В настоящее время существует алгоритм по определению риска рецидива при ГИСО после выполнения радикального оперативного лечения и, следовательно, определения группы больных, которым в большей степени показано проведение адъювантной терапии Гливеком. Разделение на группы риска проводится по размеру и митотическому индексу опухоли (табл. 3).
Znan W.H. и соавт. изучали эффективность адъювантной терапии Гливеком у больных ГИСО с высоким риском рецидива (размер опухоли – более 5 см и наличие – более 5 митозов в 50 полях зрения при увеличении 400) [8]. В исследование были включены 57 пациентов с ГИСО высокого риска. С 2004 по 2005 г. всем больным выполнено радикальное хирургическое лечение по поводу первичной опухоли. При медиане наблюдения 12 месяцев метастазы появились только у двух больных. Медиана безрецидивной выживаемости составила 12,8 месяца. Таким образом, проведение адъювантной терапии Гливеком у больных с операбельными ГИСО высокого риска является многообещающей стратегией.
Экспрессия генов C-KIT и PDGFRα выявлена во многих других злокачественных опухолях, в связи с чем интересна возможность применения Гливека у больных с такими новообразованиями [9]. В настоящее время ведется множество исследований по применению Гливека при немелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, раке предстательной железы, в которых выявлена экспрессия генов C-KIT и PDGFRα.
У больных немелкоклеточным раком легкого экспрессия PDGFRα выявляется в 100 % случаев при аденокарциноме и в 89 % случаев при плоскоклеточном раке. В доклинических исследованиях показано, что Гливек способен ингибировать PDGFRα и как следствие – тормозить ангиогенез. Huang C.H. и соавт. в исследовании II фазы изучали комбинацию доцетаксела и Гливека у больных метастатическим раком легкого, получавших не более одного платиносодержащего режима. В исследовании участвовали 15 пациентов. Доцетаксел вводили в дозе 30 мг/м2 в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели, Гливек – в дозе 600 мг/сут ежедневно на протяжении 4 курсов. В отсутствие прогрессирования в течение 4 курсов прием Гливека (без доцетаксела) продолжали еще 12 месяцев или до прогрессирования заболевания [10].
Переносимость комбинации была удовлетворительной. Нейтропения III степени отмечена у одного больного (6,7 %), тромбоцитопения IV степени – также у одного больного (6,7 %). Данные по эффективности комбинации ожидаются в ближайшее время.
Известно, что ген PDGFRα влияет на давление интерстициальной жидкости в опухоли. Ингибиторы PDGFRα, снижая давление интерстициальной жидкости, улучшают доставку цитостатиков в опухолевую ткань и усиливают их противоопухолевый эффект.
Haley B.B. и соавт. изучали в исследовании I–II фазы Гливек в комбинации с доцетакселом у больных с местно-распространенным раком молочной железы (МРРМЖ) [11]. В исследование были включены 12 больных с МРРМЖ. Гливек применяли в дозах 400, 600, 800 мг/сут в течение 2 недель, затем вводили доцетаксел в дозе 30 мг/м2 еженедельно в течение 3 недель с перерывом в неделю. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами были тошнота, рвота, диарея, слабость, миалгии, сыпь. В составе комбинации оптимальной оказалась доза Гливека 400 мг/сут. Объективный клинический ответ составил 25 %. Наблюдались одна полная и две частичные ремиссии. К сожалению, в данной работе не представлены данные о частоте полной морфологической ремиссии.
Appleman L.J. и соавт. изучали возможность усиления противоопухолевого эффекта доцетаксела у больных с гормонорезистентным раком предстательной железы (ГРРПЖ) при его применении в комбинации с Гливеком за счет ингибирования последним тирозинкиназы PDGFRα [12]. В исследование были включены 19 пациентов. У 5 больных отмечено снижение ПСА более чем на 50 %. Оптимальным режимом оказался доцетаксел в дозе 60 мг/м2 каждые 3 недели + Гливек 400 мг/сут ежедневно.
Таким образом, эффективность Гливека при ГИСО доказана. Целью проводимых исследований по изучению Гливека при ГИСО являются отработка режимов лечения, а также определение возможности отмены препарата при достижении эффекта и целесообразности его адъювантного применения после радикально выполненных операций. Гливек активно изучается и при других злокачественных опухолях (рак молочной железы, рак предстательной железы, немелкоклеточный рак легкого), в которых выявлена экспрессия генов C-KIT и PDGFRα.
